Чем отличается ципрофлоксацин от левофлоксацина. Антибиотик Ципрофлоксацин: описание, показания к применению и лечебные свойства препарата

Левофлоксацин – синонимы

У глазных капель Левофлоксацин имеются следующие препараты-синонимы:

• Офтаквикс – капли для глаз;
• Сигницеф – капли для глаз;
• Л-Оптик Ромфарм – капли для глаз.

Таблетки и раствор для инфузий Левофлоксацин имеют следующие препараты-синонимы на отечественном фармацевтическом рынке:

• Виталецин – таблетки;
• Глево – таблетки;
• Ивацин – раствор для инфузий;
• Лебел – таблетки;
• Леволет Р – таблетки и раствор для инфузий;
• Левостар – таблетки;
• Левотек – таблетки и раствор для инфузий;
• Левофлокс – таблетки;
• Левофлоксабол – раствор для инфузий;
• Левофлорипин – таблетки;
• Леобэг – раствор для инфузий;
• Лефлобакт – таблетки и раствор для инфузий;
• Лефокцин – таблетки;
• Лефлокс – раствор для инфузий;
• Локсоф – таблетки;
• Маклево – таблетки и раствор для инфузий;
• Ремедиа – таблетки и раствор для инфузий;
• Таваник – таблетки и раствор для инфузий;
• Танфломед – таблетки;
• Флексид – таблетки;
• Флорацид – таблетки;
• Хайлефлокс – таблетки;
• Эколевид – таблетки;
• Элефлокс – таблетки и раствор для инфузий.

Аналоги

Для цитирования: Белоусов Ю.Б., Мухина М.А. Клиническая фармакология левофлоксацина // РМЖ. 2002. №23. С. 1057

РГМУ

В настоящее время фторхинолоны (ФХ) рассматриваются, как важная группа химиотерапевтических препаратов в пределах класса хинолонов - ингибиторов ДНК-гиразы, характеризующихся высокой клинической эффективностью (в том числе при оральном применении), широкими показаниями к применению и составляют серьезную альтернативу другим антибиотикам широкого спектра. Создано более 15 препаратов группы ФХ, несколько новых активных соединений проходят клиническое исследование с целью получения более эффективных препаратов в отношении грамположительных микроорганизмов, микобактерий, анаэробов, атипичных возбудителей. Важной задачей является также разработка препаратов с минимальным риском побочных эффектов и высокой клинической эффективностью.

Среди ФХ в настоящее время выделяются две группы препаратов: ранние или старые (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин и др.) и новые или поздние (левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и др.).

Офлоксацин применяется уже более 15 лет, обладает высокой эффективностью, хорошей переносимостью, низким уровнем побочных эффектов и отсутствием значимого межлекарственного взаимодействия. С точки зрения стереохимии офлоксацин представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных изомеров: левовращающего (L-изомер, L-офлоксацин) и правовращающего (D-изомер, D-офлоксацин).

Левовращающий изомер офлоксацина - L-офлоксацин в настоящее время известен, как левофлоксацин (ЛФ) . Препарат был разработан в конце 1980-х годов в Японии и был предложен для применения после многоцентровых клинических испытаний, проведенных в Европе, Америке, странах Азии . В России левофлоксацин зарегистрирован и разрешен для применения в 2000 г. под торговым названием Таваник (оральная и парентеральная формы).

Левофлоксацин в 8-128 раз активнее, чем D-офлоксацин. В химической структуре ЛФ существенную роль играют две основные группы: 4-метил-пиперазинильная, обусловливающая усиление всасывания при приеме препарата внутрь, повышение его активности в отношении грамотрицательных бактерий, удлинение периода полувыведения, и оксазиновое кольцо, обусловливающее расширение спектра активности в отношении грамположительных бактерий, а также удлинение периода полувыведения. Левофлоксацин характеризуется в 2 раза большей активностью, чем офлоксацин, и, следовательно, не уступает в активности ципрофлоксацину.

Левофлоксацин обладает уникальной, почти 100% биоэквивалентностью при оральном применении. Фармакокинетический профиль ЛФ аналогичен таковому у офлоксацина. Период полувыведения составляет 4-8 часов, то есть больше, чем у ципрофлоксацина, Т max - 1,5 часа (как у ципрофлоксацина и офлоксацина), С max - 5,1 мг/л (то есть в 4 раза больше, чем у ципрофлоксацина), что практически соответствует С max при парентеральном введении в эквивалентной дозе. Левофлоксацин почти в 10 раз лучше растворяется, чем офлоксацин .

Спектр активности

Левофлоксацин, как и другие ФХ, обладает бактерицидным типом действия и широким антимикробным спектром. ФХ активны в отношении большинства энтеробактерий, грамотрицательных бацилл (гемофильной палочки, включая b -лактамазoпродуцирующие штаммы) и грамотрицательных кокков (гоннококка, менинигококка, моракселлы, включая b -лактамазопродуцирующие штаммы), а также синегнойной палочки. Ранние ФХ (ципрофлоксацин, офлоксацин) имеют некоторую активность в отношении стафилококков и еще меньшую - против стрептококков и энтерококков, в отличие от новых ФХ, включая левофлоксацин, высокоактивных в отношении золотистого стафилококка (за исключением метициллиноустойчивых штаммов), коагулазонегативных стафилококков, стрептококков, включая пневмококк (табл. 1, 2). Диапазон МПК ЛФ в отношении стафилококков составляет 0,06-64 мг/л (при МПК 90 0,25-16 мг/л), в отношении пневмококков диапазон МПК составляет 0,25-0,2 мг/л. Антипневмококковая активность не зависит от степени чувствительности к пенициллину. Левофлоксацин несколько менее активен в отношении энтерококков, хотя в отношении некоторых штаммов величины МПК составляют 0,5-1 мг/л. Препарат высокоактивен в отношении Listeria monocitogenes, Сorinеbacterium diphtheriae . Внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, легионеллы) восприимчивы ко всем ФХ. Некоторые новые ФХ активны в отношении анаэробов, ЛФ - частично . Особый интерес представляет активность ЛФ в отношении микобактерий. Изучается активность ЛФ в отношении риккетсий, бартонелл и некоторых других микроорганизмов .

В прошлом десятилетии в США была отмечена резистентность к фторхинолонам следующих патогенов: MRSA, энтерококки, Pseudomonas sp. В последующие годы докладывалось о росте резистентности сальмонелл, шигелл, Acinetobacter sp., Campilоbacter sp. и гонококка. Селекция штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к ЛФ, наблюдается значительно реже, чем к ципрофлоксацину . Известны данные резистентности пневмококков к ФХ. Один из наиболее низких уровней устойчивости пневмококка отмечен к ЛФ (в целом 0,5% в 1997-2000 гг. в США и Канаде). Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако в настоящее время устойчивость к препарату развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками .

В прошлом десятилетии в США была отмечена резистентность к фторхинолонам следующих патогенов: MRSA, энтерококки, В последующие годы докладывалось о росте резистентности сальмонелл, шигелл, и гонококка. Селекция штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к ЛФ, наблюдается значительно реже, чем к ципрофлоксацину . Известны данные резистентности пневмококков к ФХ. Один из наиболее низких уровней устойчивости пневмококка отмечен к ЛФ (в целом 0,5% в 1997-2000 гг. в США и Канаде). Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако в настоящее время .

Фармакокинетика

Левофлоксацин имеет некоторые фармакокинетические преимущества перед другими ФХ. Это определяется устойчивостью молекулы к трансформации и метаболизму в организме больного. Левофлоксацин, как и ципрофлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин и офлоксацин, существует в оральной и в парентеральной формах и может использоваться при ступенчатой терапии , в отличие от других ФХ, доступных лишь в оральной форме.

Длительный Т 1/2 позволяет назначать ЛФ один раз в день , что повышает комплаентность пациентов . Оральная биодоступность ЛФ достигает 100% и не зависит от приема пищи, что также делает его удобным для применения. Выведение большинства ФХ происходит двойным путем (через почки и печень) . В противоположность им ЛФ выводится преимущественно через почки (90%), что требует коррекции его дозы при тяжелой почечной недостаточности. Однако отсутствие метаболизма ферментами системы цитохрома р450 обусловливают отсутствие взаимодействия с варфарином и теофиллином и других значимых лекарственных взаимодействий . В клинико-фармакологическом исследовании взаимного влияния при одновременном назначении ЛФ с нестероидными противовоспалительными, антидиабетическими, антиаритмическими средствами I и III класса, теофиллином, варфарином, циклоспорином и циметидином не отмечено (Simpson I., 1999).

Левофлоксацин подвергается метаболизму всего на 5%. Около 35% ЛФ связывается с белками сыворотки крови, и поэтому препарат хорошо распределяется в тканях . Следует подчеркнуть, что ФХ, включая ЛФ, отлично проникают в различные ткани, создавая высокие концентрации в почках, простате, женских половых органах, желчи, органах ЖКТ, бронхиальном секрете , альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, костях, а также в цереброспинальной жидкости, поэтому эти препараты могут широко применяться при инфекциях практически любой локализации. Кроме того, хорошее внутриклеточное проникновение обеспечивает их активность в отношении атипичных патогенов.

Клиническая эффективность ЛФ при однократном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, ЛФ назначается дважды .

Побочные эффекты и переносимость

Побочные эффекты левофлоксацина и других ФХ известны по данным европейских и других международных исследований. В Европе исследованию подверглись более чем 5000 пациентов, в мире во время испытаний было проведено приблизительно 130 млн. назначений ЛФ.

Левофлоксацин проявил себя, как наиболее безопасный ФХ с низким уровнем гепатотоксичности (1/650000). Левофлоксацин, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, более безопасен в отношении патологического влияния на ЦНС. Кардиоваскулярное негативное воздействие ЛФ наблюдалось значительно реже, чем при использовании других ФХ (1/15 млн. назначений, у спарфлоксацина - в 1-3% случаев). Диарея, тошнота и рвота - наиболее частые побочные эффекты, связанные с ЛФ, однако они встречаются гораздо реже, чем у других ФХ. Частота побочных эффектов ЛФ и других ФХ представлена в табл. 3 .

Показано, что увеличение дозы ЛФ до 1000 мг/сут не приводит к росту числа побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста пациента .

В целом уровень побочных реакций, связанных с ЛФ, наиболее низкий среди ФХ, а переносимость ЛФ может быть расценена, как очень хорошая .

Левофлоксацин при инфекциях нижних дыхательных путей

Внебольничная пневмония

Внебольничная пневмония - одно из наиболее распространенных заболеваний с серьезным прогнозом. Заболеваемость пневмонией в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год. По данным А.Г. Чучалина, распространенность пневмоний среди взрослого населения России составляет 5-8 на 1000 человек . В США ежегодно регистрируется 2-3 млн. случаев внебольничной пневмонии, по поводу которых совершается около 10 млн. врачебных визитов в год . По данным ЦНИИОИЗ МЗ РФ, ежегодно в России переносят пневмонию более 1,5 млн. взрослых.

Общая летальность при пневмонии составляет около 20-30 случаев на 100 тыс. человек в год. Смертность среди амбулаторных больных с низкой степенью риска не более 1%, а у больных, госпитализированных с пневмонией - до 14% (у критических больных до 30-40%) (Fine et al. 1999).

Пневмококк остается наиболее частым возбудителем внебольничных пневмоний - 30,5% (20-60%). В молодых и средних возрастных группах часто встречаются Mycoplasma pneumoniae (5-50%) и Chlamydia pneumoniae (5-15%). В старших возрастных группах эти возбудители встречаются реже (1-3%). Легионелла - редкий возбудитель пневмонии (4,8%), однако она вызывает до 10% случаев тяжелых пневмоний. Легионеллезная пневмония занимает второе место по летальности после пневмококковой. H. influenzae чаще вызывает пневмонию у курильщиков или на фоне хронического бронхита (3-10%) и, по некоторым данным, в России занимает второе место в этиологии тяжелых пневмоний. Представители семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae ) встречаются у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, недостаточность кровообращения и др.) в 3-10% случаев. Moraxella сatarrhalis выделяется в 0,5% случаев Сравнительно редко выделяют Str. pyogenes, Chl. psittaci, Coxiella burnetii и др. При тяжелой пневмонии относительно большую долю среди бактериальных агентов занимает золотистый стафилококк, вероятность его обнаружения возрастает с возрастом или после перенесенного гриппа (3-10%), при этом уровень летальности может достигать 50%. В 50% случаев выделить возбудитель не удается, а в 2-5% случаев выявляется микст-инфекция.

На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам . Значительно увеличилась доля пневмоний, вызываемых штаммами пневмококка, устойчивыми к пенициллину (до 51,4%) и цефалоспоринам, а также к макролидам (к эритромицину до 45,9%), тетрациклинам и ко-тримоксазолу. При этом в некоторых регионах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью - около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией b -лактамаз, а с модификацией мишени антибиотика в микробной клетке - пенициллин-связывающих белков, поэтому ингибитор-защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно cопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу.

Проблема устойчивости пневмококка к антибиотикам в России пока не столь актуальна, как на Западе, однако следует помнить, что резистентность штаммов варьирует в каждом регионе. Факторами риска для развития резистентности являются пожилой и детский возраст, сопутствующие заболевания, предшествующая антибиотикотерапия, пребывание в домах ухода.

Резистентность гемофильной палочки к пенициллинам достигает 10%, растет ее резистентность к новым макролидам.

Антибактериальная терапия пневмоний, в подавляющем большинстве случаев эмпирическая, требует применения препаратов с широким спектром действия. При выборе способа лечения учитывают степень тяжести заболевания и факторы риска. Эмпирическая терапия всегда должна охватывать пневмококк, необходимо рассматривать применение антибиотиков, активных в отношении микоплазмы и легионеллы, во время эпидемии гриппа - S. aureus , а у пожилых больных - Enterobacteriaceae. Общепринято при тяжелой внебольничной пневмонии начинать лечение комбинацией антибиотиков, состоящей из макролида и средства, активного в отношении грамотрицательных энтеробактерий, например цефалоспорина. Кроме того, современные руководства рекомендуют применять новейшие ФХ для лечения внебольничных пневмоний, требующих госпитализации.

Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Эти препараты проявляют природную активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии. Однако применение ранних ФХ (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) при внебольничной пневмонии было ограничено из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя пневмонии - S. pneumoniae . Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних ФХ в отношении пневмококка составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрация в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Описаны случаи, когда терапия ФХ при пневмококковой пневмонии не приносила успеха. По другим данным, возможно создание высокой тканевой концентрации этих препаратов, достаточной для адекватной противопневмококковой активности. Это подтверждается клинико-бактериологической эффективностью ципрофлоксацина при лечении пневмоний и других инфекций нижних дыхательных путей, не уступающей стандартной терапии b -лактамными антибиотиками. Доказанная эффективность ФХ при инфекции нижних дыхательных путей позволяет определить их место при лечении внебольничной пневмонии. У больных моложе 65 лет, не курящих, без серьезных хронических заболеваний возбудителем внебольничной пневмонии в 80% случаев является пневмококк и другие стрептококки, реже атипичные микроорганизмы. Фторхинолоны у этой категории больных являются альтернативой для лечения среднетяжелой и тяжелой пневмонии, например, при аллергии на пенициллины. У больных старше 65 лет, злостных курильщиков, страдающих серьезными хроническими соматическими заболеваниями, алкоголизмом возбудителями пневмонии являются преимущественно грамотрицательные патогены, а именно H. influenzae, M. сatarrhalis, Klebsiella spp. , в трети случаев пневмококк, часто атипичные патогены. Фторхинолоны являются препаратами выбора у данной категории больных, особенно при амбулаторном лечении, поскольку могут назначаться в оральной форме при среднетяжелом течении заболевании с однократным приемом в сутки, что повышает комплаентность пожилых пациентов . При лечении пневмоний, требующих госпитализации, преимуществом ФХ является возможность использования ступенчатой терапии, что существенно улучшает фармакоэкономические аспекты лечения .

На фоне роста устойчивости ключевых возбудителей респираторных инфекций к антибиотикам (в частности, распространение штаммов S.pneumoniae , резистентных к пенициллину и макролидам) особое положение приобретают новые или так называемые респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин). Новые ФХ обладают повышенной, в сравнении с классическими фторхинолонами (офлоксацином, ципрофлоксацином), активностью в отношении S.pneumoniae . Необходимо также подчеркнуть, что высокая антипневмококковая активность новых ФХ наблюдается независимо от чувствительности пневмококка к пенициллину и/или к макролидам . Так же очевидно превосходство новых ФХ и в отношении атипичных возбудителей (M.pneumoniae, C. pneumoniae, L.pneumophila ). И, наконец, эти антибиотики «унаследовали» высокую активность классических ФХ против H.influenzae и M.catarrhalis . Не вызывает сомнений, что новые ФХ являются приемлемой альтернативой макролидам, амоксициллину/клавуланату и пероральным цефалоспоринам в лечении внебольничной пневмонии. К очевидным достоинствам новых ФХ следует добавить возможность приема один раз в сутки и использование их в рамках ступенчатой терапии .

В проведенных к настоящему времени исследованиях, включавших в т.ч. и больных с тяжелым и (или) прогностически неблагоприятным течением заболевания, были получены убедительные свидетельства превосходящей или, по меньшей мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии ЛФ по сравнению с традиционным комбинированным лечением (цефалоспорины + макролиды). Это обстоятельство, а также прекрасный профиль безопасности, подтвержденный многолетней практикой широкого клинического применения, и очевидные экономические преимущества монотерапии объясняют присутствие ЛФ в современных схемах лечения внебольничной пневмонии. Левофлоксацин занимает видное место в современных схемах лечения взрослых пациентов с внебольничной пневмонией , не подлежащих госпитализации (Frias J., 1998; Bartlett J.G., 2000), а также в условиях стационара (Frias J., 2000; Mandell L.A., 1997)

При внебольничной пневмонии клиническая эффективность ЛФ превосходила эффективность терапии цефтриаксоном, цефуроксимом (в т.ч. в сочетании с эритромицином или доксициклином) и составила 96 и 90%, бактериологическая эффективность - 98 и 85% соответственно; различия были статистически достоверны (File T.M.,1997).

По данным I. Нarding (2001), левофлоксацин был более эффективным при лечении внегоспитальной пневмонии, чем кларитромицин, бензилпенициллин, цефтриаксон, амоксициллин/клавулановая кислота.

В ходе рандомизированного, двойного слепого, мультицентрового исследования у 518 больных внебольничной пневмонией проводился сравнительный анализ клинической эффективности применения ЛФ и амоксициллина/клавуланата. Клиническая эффективность при приеме 500 мг ЛФ 1 раз в сутки составила 95,2%, при приеме ЛФ по 500 мг 2 раза в сутки - 93,8%, а при приеме амоксициллина/клавуланата по 625 мг 3 раза в сутки - 95,3% .

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность ЛФ и цефтриаксона в комбинации с эритромицином у больных внебольничной пневмонией с высоким риском неблагоприятного исхода. 132 больным, получавшим ЛФ, препарат изначально вводился внутривенно (500 мг 1 раз в сутки), затем перорально в той же дозе в течение 7-14 дней. В группе сравнения 137 пациентов получали внутривенно или внутримышечно цефтриаксон (1-2 г 1 раз в сутки) и внутривенно эритромицин (500 мг 4 раза в сутки) с последующим переходом на пероральный прием амоксицилина/клавуланата (875 мг 2 раза в сутки) совместно с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки). Клиническая эффективность в 1 группе была 89,5%, во 2 группе - 83,1%. Таким образом, монотерапия ЛФ не уступает по эффективности традиционному комбинированному лечению у больных с высокой вероятностью летального исхода.

В ходе другого мультицентрового рандомизированного исследования у 456 больных внебольничной пневмонией (1 группа - 226 пациентов получали левофлоксацин, 2 группа 230 пациентов получали цефтриаксон и/или цефуроксим аксетил) была изучена клиническая и микробиологическая эффективность ЛФ, вводимого внутривенно (500 мг 1 раз в сутки) и/или перорально (500 мг 1 раз в сутки), в сравнении с цефтриаксоном, вводимым внутривенно (1,0-2,0 г 1-2 раза в сутки) и/или цефуроксимом аксетилом, вводимым перорально (500 мг 2 раза в сутки). Помимо этого, исходя из конкретной клинической ситуации, 22% больных второй группы назначался эритромицин перорально (1 г 4 раза в сутки). Клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии ЛФ оказалась достоверно выше традиционной схемы лечения. Так клинический успех у пациентов 1 группы составил 96%, у пациентов 2 группы - 90%, а частота эрадикации возбудителя у микробиологически обследованных пациентов - 98% и 85%, соответственно.

Роль и место ЛФ в рамках ступенчатой терапии внебольничной пневмонии в сравнении с традиционной терапией были изучены в рамках масштабного канадского исследования (CAPITAL Study ), включавшего 1743 больных . Для решения вопроса о месте лечения и способе введения лекарственного средства использовалась шкала M.J. Fine et al., 1997. Если итоговая оценка пациента не превышала 90 баллов, то лечение проводилось в домашних условиях с назначением ЛФ (500 мг 1 раз/сутки, внутрь) в течение 10 дней. Если же итоговая оценка составляла 91 и более баллов, то больного госпитализировали и первоначально ЛФ (500 мг 1 раз/сут) вводили внутривенно. По достижении стабильного состояния (способность проглатывать пищу, отрицательные результаты посевов крови, температура тела 38,0°C, частота дыхания <24/мин, частота сердечных сокращений <100/мин), лечение продолжалось с назначением оральной формы ЛФ (500 мг 1 раз/сутки). Использовали унифицированные критерии для выписки больного из стационара: возможность приема антибиотика внутрь; число лейкоцитов периферической крови < 12x109/л; стабильное течение сопутствующих заболеваний; нормальная оксигенация крови.

В результате не было отмечено достоверных различий по частоте повторных госпитализаций, летальности и качеству жизни среди больных, получавших ЛФ в рамках ступенчатой терапии, или при стандартном лечении. Одновременно внедрение ступенчатой терапии ЛФ привело к уменьшению на 18% койко-дней по данной нозологической форме и сокращению расходов на 1700 $ США (из расчета на одного больного).

Клиническую эффективность и безопасность ЛФ и некоторых новых макролидов (азитромицин, кларитромицин) при лечении внебольничной пневмонии сравнивали с помощью мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований. Частота полного клинического выздоровления была явно выше при применении ЛФ (78,9%), чем макролидов (азитромицин - 57%, кларитромицин 63,3%). Была отмечена более высокая частота развития нежелательных лекарственных явлений при применении ЛФ - 36,6% (азитромицин - 12,6%, кларитромицин - 27,1%), но, по мнению авторов, профиль безопасности ЛФ практически не отличается от макролидов, и левофлоксацин может быть рекомендован в качестве эффективного средства при лечении внебольничной пневмонии.

Представленные данные позволяют сделать вывод, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии левофлоксацином не меньше, чем у традиционных схем лечения внебольничной пневмонии .

Большое количество исследований подтвердило не только клиническое преимущество ЛФ, но и его экономическое превосходство над другими антибактериальными препаратами.

В исследовании, проведенном в Tалахасском медицинском центре, было показано экономическое преимущество использования ЛФ при лечении внебольничной пневмонии в сравнении с традиционной парентеральной терапией. Предполагаемая экономия составила в среднем 111$ на пациента.

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в 19 канадских больницах, был оценен экономический результат лечения взрослых пациентов с внебольничной пневмонией. Больницы были разделены на две группы: использующие исследуемый подход и использующие обычную стандартную терапию. Исследуемый способ ведения включал применение ЛФ, как антибиотика выбора, и использование индекса тяжести пневмонии PSSI (Pneumonia Severity Scoring Index), в соответствии с которым пациенты распределялись на 5 классов и решался вопрос о способе лечения (амбулаторно или в стационаре). В больницах, использующих обычный подход, решение о госпитализации, о выборе антибиотика (за исключением ЛФ) и другие решения принимали лечащие врачи. В анализ было включено 716 пациентов по исследуемому способу и 1027 пациентов по общепринятой терапии. В больницах с исследуемым способом было меньше госпитализаций, чем в больницах с обычной терапией (46,5% и 62,2% соответственно, р =0,01), также отмечалось сокращение сроков нахождения больных в стационаре в среднем на 1,6 дня и экономия 457-994 долл. на пациента, без снижения клинической эффективности и качества жизни.

Исследование, проведенное системой здравоохранения INOVA, показало, что левофлоксацин - это экономически выгодная альтернатива ципрофлоксацину при инфекционных заболеваниях различной локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящего тракта, кожи и мягких тканей и др.) и что использование критериев риска заболевания (PSI) может уменьшить частоту оправданных госпитализаций при внебольничной пневмонии, что также ведет к экономии средств. К тому же опыт продемонстрировал экономическое и клиническое преимущество применения ступенчатой терапии.

В другое крупное мультицентровое проспективное открытое рандомизированное, активно контролируемое исследование III фазы было включено 310 амбулаторных и 280 стационарных больных с внебольничной пневмонией, которым назначали левофлоксацин или цефуроксим аксетил (внутривенно или перорально). Экономическая оценка проводилась только для амбулаторных больных. Было установлено, что экономическое преимущество ЛФ достигает 233 $ на пациента (р=0,008).

В исследовании, проведенном в Онкологическом центре Техасского университета доказано, что использование левофлоксацина безопасно, эффективно и экономически выгодно при лечении внебольничной пневмонии у взрослых в сравнении с b -лактамными антибиотиками, а также кларитромицином. В данном исследовании проводилось определение чувствительности к исследуемым антибиотикам с использованием МПК и был выявлен высокий уровень резистентности основных возбудителей пневмонии (пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы) к b -лактамам, рост резистентности атипичных патогенов к макролидам и, в противоположность этому, низкий уровень резистентности к ЛФ. Частые случаи возникновения аллергических реакций на b -лактамы в сравнении с ЛФ и хорошая переносимость последнего также показали его преимущество. Во втором исследовании рассматривался вопрос об оптимальной антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии у пациентов с различными сопутствующими состояниями (ХНЗЛ, диабет, хроническая сердечная недостаточность, алкоголизм, нахождение в домах престарелых, работа на животноводческих фермах и т.д.). В результате среди всех ФХ для ведения внебольничной пневмонии был рекомендован только левофлоксацин.

В следующем исследовании изучалась замена левофлоксацином других ФХ при пневмонии и инфекциях другой локализации. Производилось микробиологическое исследование, клиническая и фармакоэкономическая оценки. В результате замена более дорогим препаратом (левофлоксацином) более дешевых (офлоксацина, ципрофлоксацина) оказалась более выгодной.

Хронический бронхит в фазе обострения

Согласно результатам исследования C.A. DeAbate (1997), клиническая и бактериологическая эффективность ЛФ при приеме в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 5-7 дней сопоставима с 7-10-дневным приемом цефуроксима в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Клиническая эффективность составила 94,5 и 92,6%, бактериологическая - 97,4 и 92,6%, соответственно.

Согласно данным M.P. Habib (1998), клиническая и бактериологическая эффективность однократного приема 500 мг ЛФ в течение 5-7 дней сопоставима с 7-10-дневным приемом цефаклора в дозе 250 мг 3 раза в сутки. Клиническая эффективность составила 91,6 и 85%, бактериологическая - 94,2 и 86,5%, соответственно .

Нозокомиальная пневмония

В этиологии нозокомиальной пневмонии преобладает грамотрицательная флора (Klebsiella sp., P. mirabilis, E. coli, H. influensae, P. aeruginosa ). Из грамположительной флоры встречаются S. aureus , реже пневмококки, часто полирезистентные штаммы. Фторхинолоны давно успешно используются при лечении данной патологии. Учитывая антимикробный спектр ЛФ, назначение его при нозокомиальной пневмонии может быть вполне оправдано. Однако при предполагаемой или при подтвержденной инфекции P. аeruginosa требуется комбинированная антибактериальная терапия обычно с антисинегнойными b -лактамными антибиотиками для предупреждения развития резистентности.

Заключение

Опыт применения левофлоксацина убедительно доказывает, что это высокоэффективный препарат, сопоставимый по степени эффективности с другими новыми фторхинолонами. Практически в равной степени левофлоксацин эффективен в отношении как грамположительной, так и грамотрицательной аэробной флоры, а также обладает высокой активностью в отношении атипичных возбудителей. Левофлоксацин имеет практически идеальные фармакокинетические параметры и две лекарственные формы, оральную и парентеральную, что позволяет максимально оптимизировать дозы и схемы терапии и применять его в рамках супенчатой терапии. Высокая бактерицидная активность левофлоксацина в сочетании с высокими значениями максимальных концентраций, хорошим проникновением в ткани, показателями AUC обеспечивает максимальный терапевтический эффект.

Среди других препаратов группы ФХ левофлоксацин обладает наилучшей переносимостью с низким уровнем побочных эффектов.

В настоящее время левофлоксацин с успехом применяется в основном при инфекциях нижних дыхательных путей. Однако, учитывая широкий антимикробный спектр, оптимальные фармакокинетические параметры, хорошую переносимость, левофлоксацин может применяться при инфекциях практически любой локализации (синуситы, инфекции мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, малого таза, интраабдоминальные инфекции, тяжелые генерализованные инфекции, кишечные инфекции, инфекции, передающиеся половым путем, и др.).

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако в настоящее время устойчивость к препарату развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками.

Наряду с высокой клинической эффективностью левофлоксацин несомненно обладает фармакоэкономическими преимуществами, что актуально в условиях современной системы здравоохранения.

Огромное количество инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных различными возбудителями, заставляет врачей использовать для борьбы с ними антибактериальные препараты, отличающиеся широким спектром действия. Особой популярностью пользуются фторхинолоны. Доверие врачей и пациентов заслужили Ципрофлоксацин и Левофлоксацин сравнение которых помогает понять, в каких случаях тот или иной препарат позволит добиться положительного результата в самые короткие сроки и без вреда для общего состояния больного.

Ципрофлоксацин входит в число антибактериальных препаратов, обладающих широким спектром активности и применяемый в качестве средства для борьбы с возбудителями воспалительных процессов, поражающих органы:

1. Дыхания.
2. Мочевой и половой систем.
3. Брюшной полости.

Высокой эффективностью Ципрофлоксацин отличается при проведении терапевтических мероприятий, направленных на устранение патологического процесса, возникающего в организме человека и провоцирующего развитие:

1. Воспаления бронхов и лёгких.
2. Муковисцидоза.
3. Бронхоэктатической болезни.
4. Фарингита и воспаления гайморовых пазух (гайморита).
5. Отита, тонзиллита и синусита.
6. Инфекции в почках, мочевыводящих путях, мочевом пузыре и уретре.
7. Аднексита и простатита.
8. Гонореи и хламидиоза.
9. Заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (вызванных проникновением болезнетворных бактерий).
10. Инфекций дермы и мягких тканей.
11. Недугов, поражающих костный каркас и суставной аппарат (остеомиелит, септический артрит).

Несмотря на то что фторхинолоны давно пользуются повышенной популярностью у ЛОР врачей, их применение оправдано при терапии заболеваний, поражающих мочеполовую систему мужчин. Так, при лечении простатита Ципрофлоксацин назначается чаще других антибиотиков и позволяет в самые короткие сроки добиться полного выздоровления пациента.

Препарат используется в качества средства, уничтожающего болезнетворные микроорганизмы, отличающиеся высокой степенью чувствительности к ципрофлоксацину и бактерии, вырабатывающие бета-лактамазу. Лекарственный препарат «Ципрофлоксацин» обладает бактерицидным действием, угнетает выработку ДНК бактерий и отличается способностью подавлять ДНК-гиразу.

Активность антибиотика проявляется в отношении:

1. Стафило- и стрептококков.
2. Шигеллы.
3. Сальмонеллы.
4. Нейссерий.
5. Хламидий.
6. Микоплазмы.
7. Клостридий.

Ципрофлоксацин быстро всасывается в слизистую ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) независимо от приёма пищи. Хорошо распределяется в тканях и клетках человеческого организма.

Несмотря на высокую результативность препарата, существуют противопоказания к его применению и риск возникновения побочных эффектов.

Среди состояний, при которых лечение с помощью Ципрофлоксацина противопоказано:

1. Беременность (особенность первый триместр).
2. Период грудного вскармливания (лактации).
3. Младший детский возраст.
4. Индивидуальная непереносимость активного действующего компонента и высокий уровень чувствительности к фторхинолонам.

Запрещено использовать Ципрофлоксацин в качестве лекарственного средства и в тех случаях, когда пациент не достиг возраста 18 лет.

От использования антибиотика следует отказаться при появлении побочных эффектов:

1. Тошноты и частых позывов к рвоте.
2. Нарушении пищеварения (диспепсии).
3. Изменении стула (диареи).
4. Сбоя сердечного ритма и учащении сердцебиения (тахикардии).
5. Нарушении функциональности мочевыделительной системы.
6. Появлении в урине крови.
7. Болей в животе.
8. Увеличении содержания билирубина.

Следует немедленно сообщить лечащему врачу о возникшей аллергической реакции, которая проявляется в виде кожного зуда и высыпаний. Возможна отмена препарата, если у больного появились жалобы на отсутствие сна и аппетита, возникновение галлюцинаций и повышенной раздражительности. Помимо прочего, возможны и другие формы негативной реакции. Речь идёт о головокружении, обмороках или ухудшении зрения.

Чтобы избежать возможных неприятностей, следует внимательно изучить инструкцию и строго следовать указаниям, полученным от лечащего врача в отношении режима дозирования и графика приёма лекарства.

В первую очередь нужно учесть, что продолжительность терапии с использованием Ципрофлоксацина не должна превышать 10-14 дней. В течение этого времени приём препарата в виде капсул или таблеток осуществляется дважды в день по 250, 500 или 750 мг. Суточная доза для взрослых пациентов составляет 1,5 г.

Внутривенное введение проводится 2 р/д с интервалом 12 часов. Разовая доза антибиотика не превышает 400 мг. Несмотря на то что разрешено струйное внутривенное введение раствора, врачи в большинстве случаев рекомендуют использовать капельницу, стараясь обеспечить постепенное медленное проникновение в организм активного действующего компонента.

Используя Ципрофлоксацин в офтальмологии, инстилляции проводят с интервалом 4 часа и закапывают по 2 капли специального раствора в каждый глаз (нижний конъюнктивальный мешок).

Добиваясь быстрого излечения пациентов, врачи всё чаще назначают антибактериальные препараты широкого спектра воздействия на многочисленные болезнетворные микроорганизмы. В числе лекарственных средств, отличающихся повышенной эффективностью, Левофлоксацин, что пользуется заслуженным доверием офтальмологов, терапевтов, урологов.

Его назначают для лечения таких сложных и опасных заболеваний, как:

1. Внебольничное воспаление лёгких.
2. Хронический бронхит в стадии обострения.
3. Острый синусит, вызванный проникновением в организм болезнетворных бактерий.
4. Острый пиелонефрит.
5. Инфекционные воспалительные заболевания мочевыводящих путей.
6. Хронический бактериальный простатит.
7. Гнойные поражения мягких тканей и дермы (абсцессы и фурункулёз).

В качестве одного из составляющих комплексной терапии Левофлоксацин используется при проведении лечебных мероприятий, направленных на борьбу с туберкулёзом.

Противомикробное бактерицидное действие препарата обеспечивает его активный действующий компонент – гемигидрат левофлоксацина. Созданное на его основе лекарственное средство обладает способностью блокировать ДНК гиразу и вызывать значительные морфологические изменения в мембранах и клетках болезнетворных бактерий. Это губительно действует на патогенные микроорганизмы и препятствует их росту и размножению.

Чувствительность к Левофлоксацину обнаружена у многих бактерий, в том числе у:

1. Стрептококков и энтерококков.
2. Стафилококков и клебсиелл.
3. Морганелл и нейссерий.
4. Хламидий и микоплазмы.
5. Риккетсий и уреаплазмы.

После приёма внутрь антибиотик быстро всасывается и легко проникает в лёгкие и слизистую бронхов, органы мочеполовой системы. Большая часть состава выводится в течение суток через почки.

Принимают антибактериальный препарат «Левофлоксацин», выпускаемый в таблетированной форме, запивая большим количеством чистой воды, не разжёвывая и не измельчая предварительно. Суточная доза лекарства, которую разрешается разделить на 2 приёма, не должна превышать 500 мг.

Продолжительность терапии зависит от степени тяжести заболевания, локализации очага воспаления и стадии развития недуга. Конечно, возраст пациента также имеет большое значение. Минимальный курс терапии составляет 3 дня, а максимальный – неделю (в некоторых случаях допускается приём Левофлоксацина на протяжении двух недель).

Несмотря на положительную характеристику и высокую степень эффективности препарата, он способен спровоцировать появление побочных явлений в виде:

1. Тошноты и рвоты.
2. Болей в голове и животе.
3. Нарушений сна и отсутствия аппетита.
4. Диспепсии (расстройства пищеварения) и диареи (поноса).
5. Острой почечной недостаточности и артралгии.
6. Мышечной слабости и разрыва сухожилий.
7. Тремора (дрожания) конечностей и беспричинного чувства страха.
8. Бессонницы и тревоги.
9. Усиленного потоотделения и повышения уровня сахара в крови.

Обратиться к врачу с просьбой об отмене лекарственного средства следует при появлении аллергической реакции (высыпаний на коже и сильного зуда). Принимать самостоятельное решение о необходимости использования Левофлоксацина в качестве препарата для терапии сложных и опасных заболеваний категорически запрещено. В противном случае пациент рискует спровоцировать развитие негативной реакции со стороны различных органов и систем, ухудшив своё состояние и осложнив дальнейшее лечение.

Сравнительные характеристики

Сравнение Ципрофлоксацина и Левофлоксацина позволяет сделать правильный выбор, прежде чем принять решение о необходимости использования того или иного препарата для проведения качественной адекватной терапии. Оба лекарственных средства принадлежат к антибиотикам из ряда фторхинолонов, однако Ципрофлоксацин является препаратом первого поколения и большое количество болезнетворных бактерий смогли выработать к нему устойчивость, тогда как Левофлоксацин относится к средствам новым, обладающим повышенной эффективностью.

Главное отличие, существующее между описываемыми антибиотиками широкого спектра действия, – активное вещество:

1. Препарат «Левофлоксацин» создан на основе одноимённого компонента.
2. Действующий компонент Ципрофлоксацина – офлоксацин.

Под воздействие офлоксацина немногие болезнетворные бактерии погибают. Это связано с тем, что у каждой группы бактерий свой уровень чувствительности. Именно этот факт стал причиной выбора лекарства только квалифицированным врачом.

Если новейший препарат обладает прекрасной совместимостью с другими лекарственными средствами и составами, то антибиотик первого поколения под воздействием других лекарств значительно снижает уровень своей активности и концентрации. Это приводит к необходимости продлять курс терапии.

Суточную и разовую дозировку каждого антибиотика определяет лечащий врач, учитывая степень тяжести заболевания, возраст пациента, необходимость применения дополнительных лекарственных средств и локализацию очага воспаления. Не менее важно и возникновение побочных явлений, с жалобами на которые к врачам обращают в большинстве случаев пациенты, проходившие лечение с использованием Ципрофлоксацина. С этой точки зрения, Левофлоксацин обладает большей степенью безопасности, и потому чаще именно в его пользу делают свой выбор высококвалифицированные специалисты.

Офлоксацин относится к фторхинолонам І поколения - высокоактивным антибактериальным препаратам, прочно вошедшим в медицинскую практику. Препараты этой группы можно рассматривать как альтернативу антибиотикам широкого спектра действия. Следует отметить, что лекарственные средства этой группы отличаются по фармакокинетическим свойствам и специфической антибактериальной активности. К группе фторхинолонов относятся офлоксацин и ципрофлоксацин (выпускаются в форме таблеток и раствора для инъекций).

Благодаря своей структуре и механизму действия офлоксацин обладает высокой бактерицидной активностью, сопоставимой с таковой цефалоспоринов ІІІ поколения. Препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, резистентные к другим антибактериальным препаратам, а также штаммы атипичных внутриклеточных возбудителей.

Офлоксацин обладает оптимальным фармакокинетическим профилем, хорошо всасывается в пищеварительном тракте (около 100%), за счет быстрого проникновения в ткани в месте инфекции создается высокая концентрация препарата, период полувыведения составляет 5–7 ч.

Офлоксацин можно назначать одновременно со многими антибактериальными препаратами (макролидами, b -лактамными антибиотиками, цефалоспоринами). Благодаря этому свойству препарат широко используют в составе комбинированной терапии при инфекционных заболеваниях. Офлоксацин, в отличие от ципрофлоксацина, сохраняет активность при одновременном применении ингибиторов синтеза РНК-полимеразы (хлорамфеникола и рифампицина).

По химическому строению многие фторхинолоны, в том числе содержащие больше одного атома фтора, относятся к бициклическим производным. Как показали результаты многочисленных исследований (Падейская Е.Н., 1994, 1996), дополнительное фторирование не изменяет спектр и выраженность антибактериальной активности. Физико-химические свойства, обусловливающие особенности фармакокинетики и противомикробной активности препаратов этой группы, в большей степени зависят от их строения - бицикличности или трицикличности.

Офлоксацин относится к группе трициклических монофторхинолонов. В отличие от ципрофлоксацина он практически не метаболизируется в печени. Биодоступность офлоксацина при пероральном приеме и парентеральном введении идентична. Благодаря этому при замене инъекционного способа введения препарата пероральным коррекции дозы не требуется (одно из существенных отличий офлоксацина от ципрофлоксацина).

Согласно рекомендациям ВОЗ, 200 мг офлоксацина соответствуют 500 мг ципрофлоксацина.

Он хорошо проникает в органы-мишени (например, при хроническом простатите - в ткань предстательной железы). Следует отметить, что при простатите капсула предстательной железы практически не проницаема для многих антибактериальных препаратов.

Между используемой дозой офлоксацина и его концентрацией в тканях существует линейная зависимость.

Офлоксацин назначают 1–2 раза в сутки. Прием пищи не влияет на его всасываемость, однако при употреблении жирной пищи всасывание офлоксацина замедляется.

Офлоксацин в меньшей степени, чем ципрофлоксацин, взаимодействует с другими препаратами, практически не влияет на кинетику теофиллина и кофеин-бензоата натрия.

Офлоксацин выделяется преимущественно почками (более 80%) в неизмененном виде, то есть этот препарат не обладает эффектом первичного прохождения через печень. Концентрация офлоксацина в кале значительно ниже, чем ципрофлоксацина. Однако этот препарат более эффективен при диарее бактериального генеза, а также при диарее путешественников. Это обусловлено его более выраженной активностью в отношении стафилококков и сальмонелл. Противомикробная активность офлоксацина в наибольшей степени выражена в отношении грамотрицательных бактерий и внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм), в отношении стрептококков и синегнойной палочки офлоксацин менее активен.

Бактерицидная эффективность офлоксацина проявляется достаточно быстро, резистентность микроорганизмов к этому препарату развивается редко. Это обусловлено его бактерицидным механизмом действия, влияющим только на один ген ДНК-гиразы и на топоизомеразу.

В клинической практике офлоксацин является препаратом выбора или альтернативным препаратом первого ряда, его рекомендуют для эмпирической терапии при многих урогенитальных инфекциях. Благодаря хорошей переносимости (частота развития побочных эффектов - 1,3%), высокой биодоступности препарата в форме таблеток и оптимальному спектру действия (активен в отношении 94% патогенов, вызывающих инфекции урогенитального тракта, кроме простейших и анаэробов) его можно использовать в амбулаторных условиях. Существенным преимуществом офлоксацина при лечении инфекций мочевых путей является его высокая концентрация как в паренхиме почек, так и в чашечно-лоханочном аппарате. Результаты клинических исследований (Падейская Е.Н., Яковлев В.П., 1995; Lynne C., 1996) свидетельствуют о том, что офлоксацин при сравнении его с другими антибиотиками оказывает более выраженное антибактериальное действие в отношении хламидий, и его эффективность сопоставима с другими фторхинолонами и доксициклином в отношении микоплазм и уреаплазм.

При остром цистите офлоксацин является препаратом выбора. Это заболевание чаще диагностируют у женщин (0,5–0,7 эпизодов в год на 1 женщину).

При хроническом цистите у лиц молодого возраста, особенно при наличии сопутствующих инфекций, передающихся половым путем (20–40% случаев, вызванных хламидиями, микоплазмами и уреаплазмами), офлоксацин является приоритетным среди других фторхинолонов.

Частота выявления хламидий у больных гинекологического профиля составляет 40%. В основном это женщины молодого возраста с бесплодием, воспалительными заболеваниями органов малого таза, пациентки с указанием в анамнезе на внематочную беременность. У 70% больных хламидиоз сочетается с инфицированием другими микроорганизмами, что усугубляет течение воспалительного процесса и требует назначения адекватной терапии (сочетание с уреаплазмой выявляют в 33% случаев, с микоплазмой - в 21%, гарднереллой - приблизительно в 14%, грибами рода Candida - в 12,9%. Офлоксацин эффективен в отношении всех перечисленных возбудителей, кроме грибов рода Candida .

Офлоксацин - единственный фторхинолон, рекомендуемый Ассоциацией урогенитальной медицины и Медицинским обществом изучения венерических заболеваний (США) в качестве альтернативного препарата первого выбора для лечения больных с негонококковым уретритом и хламидийной инфекцией урогенитального тракта (1999). Центр по контролю и профилактике заболеваний (США, 1993) рекомендует применять офлоксацин в комбинации с метронидазолом или клиндамицином для лечения пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза в амбулаторных условиях.

На украинском фармацевтическом рынке представлен новый препарат группы фторхинолонов производства компании «Лечива» (Чехия). ОФЛОКСИН 200, который зарегистрирован в нашей стране в форме таблеток по 200 мг (10 таблеток в упаковке). Оценивая качество ОФЛОКСИНА 200, хотелось бы отметить, что по биоэквивалентности он полностью соответствует оригинальному стандарту и требованиям GMP. Это значит, что больные реже будут повторно обращаться к врачу по поводу рецидивов заболевания и развития побочных эффектов. Предлагая пациенту ОФЛОКСИН 200, вы можете быть уверены, что выбор сделан правильно.

Н.А. Горчакова, проф., д-р мед. наук
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

Читайте также

Скачать презентацию про страну италия Презентация на тему «ДНК и РНК Презентация на тему индустриализация в ссср