Forma uvoľňovania everolimu. Everolimus - návod na použitie, dávky, vedľajšie účinky, kontraindikácie, cena, kde kúpiť - geotar liečivý adresár

Účinná látka

Everolimus (everolimus)

Forma uvoľňovania, zloženie a balenie

Pilulky od bielej po bielu so žltkastým odtieňom, ploché, podlhovasté, skosené, s vyrazeným „NVR“ na jednej strane a „LCL“ na druhej strane.

Pomocné látky: bezvodá laktóza - 71,875 mg, krospovidón - 25 mg, hypromelóza - 22,5 mg, monohydrát laktózy - 2,45 mg, stearát horečnatý - 0,625 mg, butylhydroxytoluén - 0,055 mg.

Pilulky od bielej po bielu so žltkastým odtieňom, ploché, podlhovasté, skosené, s vyrazeným „NVR“ na jednej strane a „5“ na druhej strane.

Pomocné látky: bezvodá laktóza - 143,75 mg, krospovidón - 50 mg, hypromelóza - 45 mg, monohydrát laktózy - 4,9 mg, stearát horečnatý - 1,25 mg, butylhydroxytoluén - 0,11 mg.

10 kusov. - blistre (3) - kartónové balenia.

Pilulky od bielej po bielu so žltkastým odtieňom, ploché, podlhovasté, skosené, s vyrazeným „NVR“ na jednej strane a „UHE“ na druhej strane.

Pomocné látky: bezvodá laktóza - 287,5 mg, krospovidón - 100 mg, hypromelóza - 90 mg, monohydrát laktózy - 9,8 mg, magnéziumstearát - 2,5 mg, butylhydroxytoluén - 0,22 mg.

10 kusov. - blistre (3) - kartónové balenia.
10 kusov. - blistre (6) - kartónové balenia.
10 kusov. - blistre (9) - kartónové balenia.

farmakologický účinok

Protirakovinové liečivo, inhibítor prenosu proliferačného signálu.

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR serín-treonínkinázy (cicavčí cieľ rapamycínu), špecificky ovplyvňujúci komplex mTOR kinázy konvertujúci signál mTORC1 a regulačný proteín raptor (regulačný asociovaný proteín mTOR). Komplex mTORC1 je najdôležitejším regulátorom syntézy proteínov v distálnej časti kaskády závislej od PI3K/AKT, ktorá je u väčšiny ľudských rakovín deregulovaná. Everolimus prejavuje svoju aktivitu prostredníctvom vysokoafinitnej interakcie s intracelulárnym receptorovým proteínom FKBP12. Komplex FKBP12-everolimus sa viaže na mTORC1, čím inhibuje jeho signalizačnú schopnosť.

Signalizačná funkcia mTORC1 sa realizuje prostredníctvom modulácie fosforylácie distálnych efektorov, z ktorých najkompletnejšie charakterizované regulátory translácie sú ribozomálna proteínkináza S6 (S6K1) a proteín viažuci eukaryotický bunkový elongačný faktor 4E (4E-BP1). Dysfunkcia S6K1 a 4E-BP1 v dôsledku inhibície mTORC1 zhoršuje transláciu hlavných proteínov kódovaných mRNA zapojených do regulácie bunkový cyklus glykolýza a adaptácia buniek na nízke hladiny kyslíka (hypoxia). To potláča rast nádoru a expresiu faktorov vyvolaných hypoxiou (napr. transkripčný faktor HIF-1). Ten vedie k zníženiu expresie faktorov, ktoré posilňujú procesy angiogenézy v nádore (napríklad vaskulárny endoteliálny rastový faktor - VEGF). Signalizácia prostredníctvom mTORC1 je regulovaná nádorovými supresorovými génmi: gény tuberóznej sklerózy 1 a 2 (TSC1, TSC2). Pri tuberóznej skleróze, geneticky podmienenom ochorení, vedú inaktivačné mutácie v jednom alebo oboch génoch TSC1 a TSC2 k tvorbe mnohopočetných hamartómov rôznych umiestnení.

Everolimus je aktívny inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva krvných ciev.

U pacientov s pokročilým a/alebo metastatickým karcinómom z obličkových buniek progredujúcim po predchádzajúcej liečbe inhibítormi tyrozínkinázy a/alebo cytokínmi everolimus významne znížil riziko progresie ochorenia a úmrtia u pacientov o 67 %. Pri použití lieku bolo prežívanie pacientov bez progresie ochorenia 4,9 mesiaca.

V priebehu 6 mesiacov nemalo 36 % pacientov liečených everolimom žiadnu progresiu ochorenia.

Užívanie everolimu môže výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov (hodnotil sa vplyv symptómov ochorenia na rôzne oblasti života pacienta).

Keď sa everolimus alebo placebo podávali pacientom s pokročilými a/alebo metastatickými neuroendokrinnými nádormi, prežívanie bez progresie po 18 mesiacoch bolo 34,2 % v porovnaní s 8,9 %. U pacientov s pokročilými a/alebo metastatickými neuroendokrinnými nádormi pľúc alebo gastrointestinálneho traktu, ktorí dostávali predĺžený účinok spolu s everolimom alebo placebom, dosiahlo prežívanie bez progresie počas 18 mesiacov 47,2 % a 37,4 %, v uvedenom poradí.

Aktivácia signálnej dráhy mTOR je kľúčovým adaptačným mechanizmom pre rozvoj rezistencie na endokrinnú liečbu u pacientok s rakovinou prsníka. Keď sa vyvinie rezistencia na endokrinnú liečbu, aktivujú sa rôzne dráhy prenosu signálu. Hlavnou je dráha PI3K/AKT/mTOR, ktorá sa aktivuje v bunkách rakoviny prsníka, ktoré sú primárne rezistentné alebo stratili citlivosť na endokrinnú terapiu inhibítormi aromatázy alebo antiestrogénmi. Štúdie ukázali, že inhibítor mTOR everolimus (RAD001) pri rakovine prsníka s aktiváciou dráhy PI3K/AKT/mTOR môže obnoviť citlivosť nádoru na endokrinnú liečbu. Kombinovaná liečba everolimom a inhibítorom aromatázy môže zvýšiť prežívanie bez progresie 2,6-krát, a teda znížiť pravdepodobnosť progresie ochorenia a úmrtia o 64 %.

Podávanie everolimu pacientom s angiomyolipómami obličiek/obličiek spojenými s tuberóznou sklerózou vedie k štatisticky významnému zníženiu objemu novotvaru a k spomaleniu progresie angiomyolipómov.

U pacientov so subependymálnymi obrovskými bunkovými astrocytómami (SEGA) spojenými s tuberóznou sklerózou sa po 6 mesiacoch liečby everolimom zaznamenal štatisticky významný pokles objemu nádoru, pričom u 75 % pacientov sa objem nádoru zmenšil najmenej o 30 %, a v 32 % – minimálne o 50 %. Súčasne nové ložiská, zvýšený hydrocefalus, známky zvýšeného intrakraniálneho tlaku a potreba chirurgická liečba SEGA nenastala.

Farmakokinetika

Odsávanie

Po perorálnom užití lieku v dávkach 5 až 70 mg (nalačno alebo s malým množstvom chudého jedla) sa C max everolimus v krvi dosiahne po 1-2 hodinách.Pri užívaní lieku od 5 do 10 mg denne alebo týždenne sa C max v krvi mení úmerne k dávke. Pri užívaní everolimu v dávkach 20 mg týždenne a vyšších dochádza k zvýšeniu C max v menšom rozsahu, avšak hodnoty AUC sa zvyšujú úmerne s dávkou, keď sa liek užíva od 5 mg do 70 mg.

Pri užívaní lieku Afinitor v dávke 10 mg s jedlom s vysokým obsahom tukov sa pozoroval pokles C max a AUC lieku o 54 % a 22 %. Nízkotučná diéta znížila Cmax o 42 % a AUC o 32 %. Príjem potravy však nemal významný vplyv na rýchlosť eliminácie everolimu.

Distribúcia

Percento koncentrácií everolimu v krvi a krvi, ktoré závisí od jeho koncentrácie v rozsahu od 5 do 5 000 ng/ml, sa pohybuje od 17 % do 73 %. Koncentrácia everolimu v krvnej plazme je približne 20 % jeho koncentrácie v krvi pri koncentráciách zaznamenaných v krvi pacientov s rakovinou užívajúcich Afinitor v dávke 10 mg/deň.

Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 74 % u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

V experimentálnych štúdiách sa ukázalo, že po intravenóznom podaní závisí priepustnosť everolimu cez BBB od dávky nelineárne, čo naznačuje saturáciu BBB pumpy, ktorá zaisťuje, že liek vstupuje do mozgového tkaniva z krvi. Prenikanie everolimu cez BBB je tiež preukázané u zvierat, keď sa liek podáva perorálne.

Po dennom alebo týždennom podávaní everolimu boli hodnoty AUCo-t úmerné dávke liečiva pri dávkach 5 až 10 mg denne a 5 až 70 mg týždenne. Rovnovážny stav sa dosiahol do 2 týždňov pri dennom užívaní everolimu. C max everolimusu bola úmerná dávke pri užívaní lieku v dávkach 5 až 10 mg denne alebo týždenne. Pri dávkach 20 mg týždenne a vyšších bolo zvýšenie C max menej výrazné. Tmax v plazme bol 1-2 hodiny Pri každodennom užívaní everolimu po dosiahnutí rovnovážneho stavu existovala významná korelácia medzi hodnotou AUC 0-t a koncentráciou liečiva v krvi pred užitím ďalšej dávky. T 1/2 everolimu je asi 30 hodín.

Metabolizmus

Everolimus je substrátom pre CYP3A4 a P-glykoproteín. Po perorálnom užití lieku everolimus cirkuluje v krvi prevažne nezmenený. V ľudskej krvi bolo identifikovaných šesť hlavných metabolitov everolimu: 3 monohydroxylované metabolity, 2 hydrolytické produkty s otvoreným kruhom a konjugát everolimu fosfatidylcholínu. Tieto metabolity boli asi 100-krát menej aktívne ako everolimus, takže sa všeobecne uznáva, že väčšina celkovej farmakologickej aktivity everolimu je spôsobená pôsobením nezmenenej látky.

chov

Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu pacientom sa väčšina (80 %) rádioaktivity stanovila v stolici, malé množstvo (5 %) sa vylúčilo močom. Nezmenená látka nebola stanovená ani v moči, ani v stolici.

Farmakokinetika v špeciálnych klinických situáciách

U pacientov s poruchou funkcie pečene pri užívaní everolimu sa systémová expozícia lieku zvyšuje 1,6-krát, 3,3-krát a 3,6-krát, v uvedenom poradí, s miernym zlyhaním pečene (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) a závažné (trieda C podľa Childa-Pugha). U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná úprava dávky everolimu.

U pacientov s progresívnymi solídnymi nádormi sa nezistil žiadny významný vplyv hodnoty CC (od 25 do 178 ml/min) na klírens everolimu. Potransplantačná renálna dysfunkcia (CC od 11 do 107 ml/min) neovplyvnila farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii orgánov.

Použitie everolimu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov podľa indikácií: pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek a pokročilé a/alebo metastatické neuroendokrinné nádory gastrointestinálny trakt, pľúc a pankreasu, hormonálne závislého pokročilého karcinómu prsníka, angiomyolipómu obličiek spojeného s tuberóznou sklerózou je kontraindikovaný.

U pacientov so SEGA bola individuálna rovnovážna minimálna terapeutická koncentrácia (C min) everolimu priamo úmerná dennej dávke a bola v rozmedzí 1,35 – 14,4 mg/m 2 .

U pacientov so SEGA je geometrický priemer C min everolimu normalizovaný na dávku v mg/m 2 u pacientov mladších ako 10 rokov a vo veku od 10 do 18 rokov štatisticky významne nižší ako u dospelých pacientov, čo môže naznačovať zvýšené klírens everolimu u mladých pacientov.

Vek pacientov (od 27 do 85 rokov) nemal významný vplyv na klírens everolimu (od 4,8 do 54,7 l/h) po perorálnom podaní.

Po užití lieku vo vnútri sa klírens everolimu u osôb kaukazských a mongoloidných rás s podobnou funkciou pečene nelíši. Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy u černochov po transplantácii orgánov bol perorálny klírens everolimu v priemere o 20 % vyšší ako u belochov.

Existuje určitá korelácia medzi poklesom fosforylácie 4E-BP1 v nádorovom tkanive a C min everolimu v krvi v rovnovážnom stave po dennom podávaní lieku v dávke 5 mg alebo 10 mg.

Ďalšie dôkazy naznačujú, že zníženie fosforylácie kinázy S6 je vysoko citlivé na inhibíciu mTOR indukovanú everolimom. Potlačenie fosforylácie translačného iniciačného faktora eIF-4G bolo úplné pri všetkých hodnotách C min everolimu, stanovených v krvi pri dennej dávke 10 mg.

U pacientov so SEGA sa ukázalo, že 2-násobné zvýšenie C min vedie k zníženiu veľkosti nádoru o 13 %, zatiaľ čo zníženie veľkosti nádoru o 5 % sa považuje za štatisticky významné.

Indikácie

- pokročilý a / alebo metastatický karcinóm obličkových buniek s neúčinnosťou antiangiogénnej liečby;

- bežné a/alebo metastatické neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu, pľúc a pankreasu;

- hormonálne závislý pokročilý karcinóm prsníka u postmenopauzálnych pacientok v kombinácii s inhibítorom aromatázy po predchádzajúcej endokrinnej liečbe;

— subependymálne obrovskobunkové astrocytómy spojené s tuberóznou sklerózou u pacientov starších ako 3 roky, keď chirurgická resekcia nádoru nie je možná;

- angiomyolipómy obličiek spojené s tuberóznou sklerózou, ktoré si nevyžadujú okamžitú liečbu chirurgická intervencia.

Kontraindikácie

- poruchy funkcie pečene triedy A, B, C podľa Child-Pughovej klasifikácie u pacientov vo veku od 3 do 18 rokov so subependymálnymi obrovskými bunkovými astrocytómami;

- dysfunkcia pečene triedy C podľa Child-Pughovej klasifikácie u pacientov starších ako 18 rokov so subependymálnymi obrovskými bunkovými astrocytómami;

- tehotenstvo;

- obdobie laktácie dojčenie);

- vek do 3 rokov (subependymálne obrovské bunkové astrocytómy);

- vek do 18 rokov (s výnimkou subependymálnych obrovských bunkových astrocytómov);

- súčasné užívanie everolimu so silnými induktormi izoenzýmu CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu;

- precitlivenosť na zložky lieku;

- Precitlivenosť na iné deriváty rapamycínu.

S opatrnosť liek sa má používať súčasne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inhibítormi P-glykoproteínu; u pacientov pred chirurgickým zákrokom (keďže použitie derivátov rapamycínu vrátane Afinitoru môže spomaliť proces hojenia rán); u pacientov s intoleranciou laktózy, ťažkým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Afinitor sa neodporúča používať pri ťažkej poruche funkcie pečene (Child-Pugh C), pokiaľ prínos liečby týmto liekom nepreváži možné riziko(podľa všetkých indikácií, okrem subependymálnych obrovskobunkových astrocytómov).

Dávkovanie

Afinitor sa má užívať perorálne raz denne v rovnakom čase každý deň (najlepšie ráno) nalačno alebo po zjedení malého množstva beztukového jedla. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nemajú sa žuvať ani drviť. Ak pacienti zo zdravotných dôvodov nemôžu prehltnúť tabletu celú, Afinitor sa odporúča úplne rozpustiť v pohári vody (približne 30 ml) za mierneho premiešania tesne pred užitím. Po odobratí pohára sa odporúča pohár vypláchnuť rovnakým množstvom vody a výsledný roztok vypiť, aby sa zabezpečilo, že sa užije celá dávka lieku.

Liečba liekom sa vykonáva tak dlho, kým je zachovaný klinický účinok a nie sú žiadne známky netolerovateľnej toxicity.

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek so zlyhaním antiangiogénna liečba, časté a/alebo metastatické neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu, pľúc a pankreasu, hormonálne závislý pokročilý karcinóm prsníka, renálny angiomyolipóm nevyžadujúci okamžitú chirurgickú intervenciu u pacientov s tuberóznou sklerózou

Odporúčaná dávka Afinitoru je 10 mg jedenkrát denne. S rozvojom závažných a/alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií sa má dávka Afinitoru znížiť o 50 % a/alebo dočasne prerušiť liečbu liekom, kým klinické príznaky nežiaducich reakcií neustúpia, po čom nasleduje obnovenie pôvodného stavu lieku. dávka.

Pri súčasnom použití so stredne silnými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka Afinitoru znížiť o 50 %. U pacientov užívajúcich Afinitor v dávke 2,5 mg/deň je možné ďalšie zníženie dávky, ak je to potrebné, pri užívaní lieku každý druhý deň. V prípade výskytu závažných a/alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií môže byť potrebné ďalšie zníženie dávky.

Pri predpisovaní Afinitoru súčasne so silnými induktormi izoenzýmu CYP3A4 môže byť potrebné na základe farmakokinetických údajov zvýšiť dávku z 10 mg na 20 mg/deň v prírastkoch po 5 mg (1-krát za 7-14 dní). Očakáva sa, že pri tejto zmene dávky Afinitoru bude hodnota AUC zodpovedať AUC pozorovanej bez užívania induktorov izoenzýmov, neexistujú však žiadne klinické údaje s podobnou zmenou dávky u pacientov užívajúcich silné induktory izoenzýmu CYP3A4. Keď prestanete užívať silný induktor izoenzýmu CYP3A4, dávka Afinitoru sa má vrátiť na pôvodnú dávku.

Subependymálne astrocytómy obrovských buniek (SEGA) spojené s tuberóznou sklerózou v pacientov starších ako 3 roky keď nie je možné vykonať chirurgickú resekciu nádoru

U pacientov, ktorí dostávajú liečbu SEGA everolimom, sa majú sledovať hladiny everolimu v krvi. Na dosiahnutie optimálnej dávky môže byť potrebná titrácia dávky terapeutický účinok. Dávky, ktoré sú dobre tolerované a účinné, sa u jednotlivých pacientov líšia. Súbežná liečba môže ovplyvniť metabolizmus everolimu a individuálnu znášanlivosť lieku.

Počiatočná dávka lieku sa určuje na základe plochy povrchu tela vypočítanej podľa Duboisovho vzorca.

Odporúčaná počiatočná dávka Afinitoru na liečbu pacientov so SEGA je 4,5 mg/m 2 zaokrúhlená nahor na najbližšiu dávku Afinitoru. Tablety lieku Afinitor s rôznymi dávkami sa môžu kombinovať na získanie požadovanej dávky.

Koncentrácia everolimu v krvi sa má vyhodnotiť približne 2 týždne po začatí liečby. C min liečiva v krvi by malo byť v rozmedzí 3-15 ng / ml. Dávka sa môže zvýšiť, aby sa dosiahla vyššia koncentrácia v terapeutickom rozsahu, aby sa dosiahla optimálna účinnosť, pričom sa berie do úvahy znášanlivosť lieku. Ak je koncentrácia everolimu nižšia ako 3 ng / ml, dávka lieku sa môže zvýšiť o 2,5 mg / deň každé 2 týždne, berúc do úvahy znášanlivosť lieku.

Po začatí liečby Afinitorom sa má objem nádoru SEGA hodnotiť každé 3 mesiace. Pri individuálnom výbere dávky sa má brať do úvahy odpoveď nádoru na liečbu, koncentrácia everolimu v krvi a individuálna znášanlivosť lieku.

Korekcia závažných a/alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií môže vyžadovať dočasné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Ak je potrebné zníženie dávky lieku, odporúča sa použiť dávku približne o 50% nižšiu ako predchádzajúca (pozri tabuľku 1). U pacientov užívajúcich Afinitor v dávke 2,5 mg/deň je možné ďalšie zníženie dávky, ak je to potrebné, pri užívaní lieku každý druhý deň.

Pri súčasnom použití so stredne silnými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 alebo inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka Afinitoru znížiť o 50 %. V prípade výskytu závažných a/alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií môže byť potrebné ďalšie zníženie dávky. Koncentrácia everolimu sa má monitorovať 2 týždne po pridaní stredne silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4 alebo inhibítorov P-glykoproteínu k liečbe. Po ukončení liečby stredne silnými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 alebo inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka Afinitoru vrátiť na pôvodnú dávku a po 2 týždňoch sa má stanoviť koncentrácia everolimu v krvnej plazme.

Pri predpisovaní Afinitoru súčasne so silnými induktormi izoenzýmu CYP3A4 (napríklad antiepileptikami) môže byť potrebné zvýšiť dávku Afinitoru, aby sa dosiahla terapeutická koncentrácia 3 – 15 ng/ml. Ak je koncentrácia everolimu nižšia ako 3 ng/ml a pacient liek dobre znáša, denná dávka sa môže zvyšovať o 2,5 mg každé 2 týždne, pričom sa monitoruje koncentrácia everolimu v krvi. Keď prestanete užívať silný induktor izoenzýmu CYP3A4, dávka Afinitoru sa má vrátiť na pôvodnú dávku a po 2 týždňoch sa má stanoviť koncentrácia everolimu v krvnej plazme.

Terapeutické monitorovanie koncentrácií everolimu v krvi u pacientov so SEGA

U pacientov so SEGA sa majú plazmatické koncentrácie everolimu monitorovať pomocou validovaných bioanalytických metód kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie. Terapeutické monitorovanie koncentrácií everolimu sa má vykonať do 2 týždňov od začiatku liečby, po akejkoľvek zmene dávky lieku alebo po pridaní inhibítorov alebo induktorov izoenzýmu CYP3A4 k liečbe alebo po objavení sa známok poškodenia funkcie pečene . S min everolimus v krvi by mala byť v rozmedzí 3-15 ng / ml. Dávka sa musí titrovať tak, aby sa dosiahla hodnota minimálnej terapeutickej koncentrácie (3 – 15 ng/ml), pričom sa berie do úvahy znášanlivosť liečby pacientom. Dávku je možné zvýšiť, aby sa dosiahla vyššia koncentrácia liečiva v krvi (v terapeutickom rozmedzí) a optimálny liečebný účinok, pričom sa berie do úvahy znášanlivosť liečiva pacientom.

Pacienti mladší ako 18 rokov

O liečba SEGA pri deti a tínedžeri odporúčané dávky sú rovnaké ako pri liečbe dospelých pacientov so SEGA.

Pacienti vo veku ≥ 65 rokov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Úprava dávky lieku nie je potrebná.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

O pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek alebo metastatické neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu, pľúc a pankreasu, hormonálne závislý pokročilý karcinóm prsníka, angiomyolipómy obličiek spojené s tuberóznou sklerózou pri pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A) odporúčaná dávka je 7,5 mg/deň. O pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) odporúčaná dávka je 2,5 mg/deň. O pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) liek sa neodporúča. V prípadoch, keď potenciálny prínos preváži riziko, je možné užívať everolimus v maximálnej dávke 2,5 mg/deň.

Subependymálne obrovské bunkové astrocytómy spojené s tuberóznou sklerózou Afinitor pacienti starší ako 18 rokov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A):- 75 % dávky vypočítanej podľa plochy povrchu tela (zaokrúhlené nahor na najbližšiu dávku). O stredne závažná dysfunkcia pečene (trieda B podľa Childa-Pugha):- 25 % dávky vypočítanej podľa plochy povrchu tela (zaokrúhlené nahor na najbližšiu dávku). O závažná dysfunkcia pečene (trieda C podľa Childa-Pugha): liečba drogami je kontraindikovaná.

Koncentrácie everolimu v plnej krvi sa majú stanoviť približne 2 týždne po začatí liečby alebo po akejkoľvek zmene funkcie pečene (Child-Pugh klasifikácia). Dávka sa má titrovať, aby sa dosiahla koncentrácia liečiva v rozsahu 3 až 15 ng/ml. Dávka sa môže zvýšiť, aby sa dosiahla vyššia koncentrácia v terapeutickom rozsahu, aby sa dosiahla optimálna účinnosť, pričom sa berie do úvahy znášanlivosť lieku. Ak je koncentrácia everolimu nižšia ako 3 ng / ml, dávka lieku sa môže zvýšiť o 2,5 mg / deň, berúc do úvahy znášanlivosť lieku.

Vedľajšie účinky

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličkových buniek alebo metastatické neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu, pľúc a pankreasu, hormonálne závislý pokročilý karcinóm prsníka

Pri užívaní drogy najčastejšie Nežiaduce reakcie(frekvencia ≥10 %) boli (keďže frekvencia výskytu klesá): stomatitída, kožná vyrážka, hnačka, únava, infekcie, asténia, nauzea, periférny edém, strata chuti do jedla, bolesť hlavy zápal pľúc, zmena vnímania chuti, krvácanie z nosa, zápaly slizníc, vracanie, svrbenie, kašeľ, dýchavičnosť, suchá koža, poškodenie nechtov a horúčka. Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3-4 (incidencia ≥2 %) boli: stomatitída, únava, hnačka, infekcie, zápal pľúc a cukrovka.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Zo strany metabolizmu a výživy: veľmi často - strata chuti do jedla, strata hmotnosti; často - dehydratácia.

Z endokrinného systému:často - exacerbácia existujúceho diabetes mellitus; zriedkavo - novodiagnostikovaný diabetes mellitus.

Zo strany kardiovaskulárneho systému:často - krvácanie, zvýšený krvný tlak; zriedkavo - hlboká žilová trombóza, chronické srdcové zlyhanie.

Z nervového systému: veľmi často - zmena vnímania chuti, bolesti hlavy, závraty; zriedkavo - strata citlivosti na chuť.

Zo strany psychiky:často nespavosť.

Zo strany orgánu zraku:často - konjunktivitída, opuch očných viečok.

veľmi často - kašeľ, pneumonitída (vrátane alveolitídy, intersticiálnej choroby pľúc, alveolárneho pľúcneho krvácania, pľúcnej infiltrácie, pľúcnej toxicity), epistaxa, dýchavičnosť; často - pľúcna embólia, hemoptýza; zriedkavo - syndróm akútnej respiračnej tiesne.

veľmi často - stomatitída (vrátane aftóznej stomatitídy a ulcerácie jazyka a ústnej sliznice), hnačka, nevoľnosť, vracanie; často - sucho v ústach, bolesť v ústnej dutine, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia.

Z pohybového aparátu:často - artralgia.

často - proteinúria, zlyhanie obličiek, časté močenie počas dňa.

veľmi často - vyrážka, suchá koža, svrbenie, poškodenie nechtových platničiek; často - akné, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, erytém.

zriedkavo - skutočná aplázia erytrocytov kostnej drene.

Všeobecné porušenia: veľmi často - zvýšená únava, asténia, zápal slizníc, periférny edém, horúčka, strata hmotnosti; často - bolesť na hrudníku; zriedkavo - pomalé hojenie rán.

Alergické reakcie: pri používaní everolimu sa vyskytli prípady precitlivenosti, ktorá sa prejavila anafylaktickými reakciami, dýchavičnosťou, sčervenaním tváre, bolesťou na hrudníku alebo angioedémom (napríklad opuch dýchacích ciest a jazyka bez alebo s respiračným zlyhaním).

≥ 10 % (v zostupnom poradí) - pokles hemoglobínu, lymfopénia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia; zvýšenie koncentrácie cholesterolu, triglyceridov, glukózy, zvýšenie aktivity ACT, zvýšenie kreatinínu, zvýšenie aktivity ALT, zvýšenie sérového bilirubínu, hypofosfatémia a hypokaliémia. Väčšina laboratórnych abnormalít bola mierna až stredne závažná. Závažné abnormality (stupeň 4) zahŕňali lymfopéniu (2,2 %), znížený hemoglobín (2 %), hypokaliémiu (2 %), neutropéniu (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Subependymálne obrovské bunkové astrocytómy

Údaje z klinickej štúdie (priemerná dĺžka liečby - 9,6 mesiaca)

Najčastejšie (≥ 10 %): stomatitída.

Nežiaduce reakcie 3. stupňa (≥ 2 %) predstavovali stomatitída, neutropénia a vírusová gastroenteritída. Nežiaduce reakcie 4 závažnosti neboli zaregistrované.

Stanovenie frekvencie nežiaducich reakcií pri používaní lieku Afinitor: veľmi často (≥1/10), často (≥1/100 a< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Z dýchacieho systému:často - kašeľ, krvácanie z nosa, zápal pľúc.

Z hematopoetického systému:často - neutropénia, anémia.

Z tráviaceho systému: veľmi často - stomatitída (zahŕňa ulceráciu ústnej sliznice, pier); často - bolesť v ústnej dutine, zápal žalúdka, vracanie.

Z kože a podkožného tkaniva:často - vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky, makulárnej vyrážky, generalizovanej vyrážky).

Z nervového systému:často - kŕče.

Mentálne poruchy:často - agresivita, nespavosť.

Celkové poruchy:často - únava, podráždenosť, horúčka, poruchy chôdze.

Z reprodukčného systému:často - amenorea, nepravidelný menštruačný cyklus.

často - zvýšenie koncentrácie triglyceridov v krvi, zvýšenie koncentrácie celkového cholesterolu v krvnej plazme, zvýšenie hladiny LDL.

Odchýlky laboratórnych a inštrumentálnych parametrov pozorované s frekvenciou ≥10 % (v zostupnom poradí): hematologické - zvýšenie APTT, zníženie absolútneho počtu neutrofilov, anémia; biochemické - hypercholesterolémia, zvýšená aktivita ACT, hypertriglyceridémia, zvýšená aktivita ALT, hypofosfatémia, hypokaliémia.

Väčšina z vyššie uvedených nežiaducich reakcií bola mierna (1) alebo stredne závažná (2).

Vyskytli sa prípady poklesu absolútneho počtu neutrofilov 3. stupňa závažnosti.

Údaje z 2. fázy klinického skúšania (medián trvania liečby, 34 mesiacov).

Nežiaduce reakcie opísané nižšie boli pozorované len v klinických štúdiách fázy 2.

Z kože a podkožného tkaniva: veľmi často - akneformná dermatitída, akné, furunkulóza.

Z tráviaceho systému: veľmi často - hnačka, často - vracanie, gastritída.

Zo strany orgánu zraku: veľmi často - konjunktivitída.

Z močového systému:často - proteinúria.

Laboratórne a inštrumentálne údaje:často - zníženie koncentrácie imunoglobulínu G v krvi.

Odchýlky laboratórnych a inštrumentálnych parametrov pozorované s frekvenciou ≥ 10 %: hematologické - leukopénia, trombocytopénia, lymfopénia; biochemické - zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy, zvýšená koncentrácia glukózy, kreatinínu, znížená koncentrácia glukózy. Vyskytli sa prípady zvýšenej aktivity ACT, závažnosti ALP 3 a zníženia absolútneho počtu neutrofilov a lymfocytov 4 závažnosti.

Renálne angiomyolipómy nevyžadujúce okamžitú chirurgickú intervenciu u pacientov s tuberóznou sklerózou

Najčastejšie (frekvencia ≥ 1/10 %): stomatitída, hypercholesterolémia, akné, únava, anémia, zvýšená aktivita LDH v plazme, leukopénia a nauzea. Najčastejšie nežiaduce reakcie 3-4 závažnosti (frekvencia ≥ 2 %): stomatitída, amenorea. Bol hlásený jeden smrteľný prípad u pacienta liečeného Afinitorom; smrť bola spôsobená status epilepticus. Medzi príčinou smrti a použitím Afinitoru nebola žiadna súvislosť.

Stanovenie frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli pri užívaní lieku Afinitor v dávke 10 mg/deň: veľmi často (≥1/10), často (≥1/100 a<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Z hematopoetického systému: veľmi často - anémia, leukopénia; často - trombocytopénia.

Zo strany metabolizmu:často - strata chuti do jedla.

Z nervového systému:často - bolesť hlavy, zmena vnímania chuti, strata citlivosti na chuť.

Z dýchacieho systému:často - kašeľ, zápal pľúc, krvácanie z nosa.

Z tráviaceho systému: veľmi často - stomatitída (vrátane aftóznej stomatitídy a ulcerácie jazyka a ústnej sliznice), nevoľnosť; často - hnačka, vracanie, bolesť brucha, plynatosť.

Z kože a podkožného tkaniva: veľmi často - akné, často - akneiformná dermatitída, suchá koža, papuly.

Z reprodukčného systému:často - amenorea, nepravidelný menštruačný cyklus, krvácanie z maternice, vaginálne krvácanie, opsomenorrhea.

Všeobecné porušenia: veľmi často - zvýšená únava.

Z imunitného systému:často - reakcie z precitlivenosti.

Z močového systému:často - akútne zlyhanie obličiek.

Zo strany laboratórnych indikátorov: veľmi často - zvýšená aktivita LDH; často - hypofosfatémia, hyperlipidémia, nedostatok železa; ≥10 % (ako klesá) - pokles hemoglobínu v krvnom sére, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, zvýšená aktivita ACT, ALT, zvýšená koncentrácia glukózy, bilirubínu v krvi, znížený sérový fosfor. Väčšina z vyššie uvedených nežiaducich reakcií bola miernej (1.) alebo strednej (2.) závažnosti. Najčastejšie odchýlky laboratórnych parametrov 3-4 stupňov závažnosti sú hypofosfatémia (5,1 %), hypofibrinogenémia (2,5 %), lymfopénia (1,3 %) a neutropénia (1,3 %), zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy (1,3 %), ACT (1,3 %), ALT (1,3 %), hyperkaliémia (1,3 %).

Nežiaduce reakcie osobitného klinického záujmu

V klinických štúdiách sa pri používaní lieku vyskytli prípady exacerbácie vírusovej hepatitídy B vrátane prípadov so smrteľným následkom. V období imunosupresie sa očakáva exacerbácia infekcií.

Pri používaní everolimu sa podľa klinických štúdií a spontánnych hlásení počas postmarketingového pozorovania vyskytli prípady zlyhania obličiek (vrátane smrteľného) a proteinúrie.

Podľa klinických štúdií a spontánnych hlásení zaregistrovaných v období po registrácii boli pri užívaní everolimu hlásené prípady amenorey (vrátane sekundárnej amenorey).

Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania liekom. Pri jednorazovom perorálnom podaní lieku v dávkach do 70 mg bola jeho znášanlivosť uspokojivá.

Liečba: v prípade predávkovania je potrebné zabezpečiť pozorovanie pacienta, ako aj predpísať vhodnú symptomatickú liečbu.

lieková interakcia

Everolimus je substrátom izoenzýmu CYP3A4, ako aj substrátom a stredne aktívnym inhibítorom P-glykoproteínu, ktorý zabezpečuje uvoľňovanie mnohých liečivých zlúčenín z buniek. Preto absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť látky, ktoré interagujú s CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínom.

In vitro je everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a zmiešaným inhibítorom CYP2D6.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi

Koncentrácia everolimu v krvi sa môže zvýšiť pri súčasnom užívaní s liekmi, ktoré sú inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 (zníženie metabolizmu everolimu) alebo P-glykoproteínu (zníženie uvoľňovania everolimu z črevných buniek). Súbežné podávanie everolimu so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo P-glykoproteínu (vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromycínu, klaritromycínu, nefazodónu, ritonaviru, atazanaviru, saquinaviru, darunaviru, indinaviru a iných liekov s podobnou aktivitou, nelfinavir vyhnúť.

Systémová biologická dostupnosť everolimu sa významne zvýšila (zvýšila Cmax 4,1-krát a AUC 15,3-krát, v uvedenom poradí) u zdravých dobrovoľníkov, keď sa everolimus podával súčasne s ketokonazolom, ktorý je silným inhibítorom CYP3A4 a P-glykoproteínu.

Pri súbežnom podávaní everolimu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (vrátane erytromycínu, verapamilu, cyklosporínu, flukonazolu, diltiazemu, amprenaviru, fosamprenaviru alebo aprepitantu) alebo inhibítormi P-glykoproteínu je potrebná opatrnosť.

Ak sa používa spolu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inhibítormi P-glykoproteínu, dávka Afinitoru sa má znížiť.

Systémová biologická dostupnosť lieku u zdravých dobrovoľníkov sa zvýšila pri súčasnom použití s ​​erytromycínom (stredne aktívny inhibítor CYP3A4 a P-glykoproteínu; C max a AUC everolimu sa zvýšili 2 a 4,4-krát v uvedenom poradí); s verapamilom (stredne aktívny inhibítor CYP3A4 a P-glykoproteínu; C max a AUC everolimu sa zvýšili 2,3-krát, resp. 3,5-krát); s cyklosporínom (substrát CYP3A4 a inhibítor P-glykoproteínu; Cmax a AUC everolimu sa zvýšili 1,8-krát a 2,7-krát).

Iné mierne inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu, ktoré môžu zvýšiť hladiny everolimu v krvi, zahŕňajú niektoré antimykotiká (napr. flukonazol) a niektoré (napr. diltiazem).

Nezistili sa žiadne rozdiely v C min everolimu použitého v dennej dávke 5 mg alebo 10 mg, keď sa používal so substrátmi izoenzýmu CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu alebo bez nich.

Súbežné podávanie so slabými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4, s inhibítormi P-glykoproteínu alebo bez nich, neovplyvnilo C min everolimu použitého v dennej dávke 5 alebo 10 mg.

Lieky, ktoré môžu znížiť koncentráciu everolimu v krvi

Koncentrácia everolimu v krvi sa môže znížiť, ak sa používa s liekmi, ktoré sú induktormi izoenzýmu CYP3A4 (zvýšený metabolizmus everolimu) alebo P-glykoproteínu (zvýšené uvoľňovanie everolimu z črevných buniek). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu everolimu so silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu. Ak je potrebné použiť liek Afinitor spolu so silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu (napríklad rifampicínom alebo rifabutínom), dávka lieku sa má zvýšiť.

U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu rifampicínom (600 mg/deň počas 8 dní), s následným použitím everolimu v jednej dávke, došlo k takmer 3-násobnému zvýšeniu klírensu everolimu a zníženiu C max o 58 % a AUC o 63 %.

Iné silné induktory CYP3A4 môžu tiež zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť koncentrácie everolimu v krvi (napr. St., nevirapín).

Účinok everolimu na plazmatické koncentrácie liekov používaných ako sprievodná liečba

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie everolimu s atorvastatínom (substrát CYP3A4) alebo pravastatínom (nie substrátom CYP3A4) nepreukázalo klinicky významnú farmakokinetickú interakciu. Populačná farmakokinetická analýza tiež nepreukázala žiadny účinok simvastatínu (substrát CYP3A4) na klírens everolimu.

Everolimus in vitro kompetitívne inhiboval metabolizmus cyklosporínu (substrát CYP3A4) a vykazoval vlastnosti ako zmiešaný inhibítor metabolizmu dextrometorfánu (substrát CYP2D6). S maximom everolimu v rovnovážnom stave pri perorálnom užívaní lieku v dávke 10 mg / deň alebo 70 mg / týždeň. v priemere bola viac ako 12-36-krát nižšia ako hodnoty K i everolimu z hľadiska in vitro inhibičného účinku na izoenzýmy CYP3A4 a CYP2D6. Preto je in vivo účinok everolimu na metabolizmus substrátov CYP3A4 a CYP2D6 nepravdepodobný.

Kombinované použitie everolimu a midazolamu vedie k zvýšeniu C max midazolamu o 25 % a zvýšeniu AUC (0-inf) midazolamu o 30 %, zatiaľ čo metabolický pomer AUC (1-hydroxymidazolam / midazolam) a T 1/ 2 midazolam sa nemenia. To naznačuje, že zvýšená expozícia midazolamu je spôsobená GI účinkami everolimu, keď sa obe liečivá užívajú v rovnakom čase. Everolimus preto môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súbežne užívaných perorálnych liekov, ktoré sú substrátmi izoenzýmu CYP3A4. Je nepravdepodobné, že by everolimus menil expozíciu iných liekov, ktoré sú substrátom CYP3A4, podávaných inými cestami, ako je IV, SC a transdermálne.

Kombinované použitie everolimu a exemestanu vedie k zvýšeniu C max a C 2 h exemestánu o 45 % a 71 %. Avšak zodpovedajúce hladiny estradiolu v rovnovážnom stave (4 týždne) sa medzi týmito dvoma liečebnými skupinami nelíšili. U postmenopauzálnych pacientok s hormonálne závislým pokročilým karcinómom prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, ktoré dostávali vhodnú kombináciu, nedošlo k zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov. Zvýšenie koncentrácie exemestanu pravdepodobne neovplyvní účinnosť a bezpečnosť everolimu.

Kombinované použitie everolimu a dlhodobo pôsobiaceho oktreotidu vedie k zvýšeniu C min oktreotidu, čo má malý vplyv na klinický účinok everolimu u pacientov s metastatickými neuroendokrinnými nádormi.

Iné interakcie, ktoré môžu ovplyvniť koncentráciu everolimu

Je potrebné sa vyhnúť súčasnému užívaniu everolimu s grapefruitom, grapefruitovou šťavou, karambolou (tropické hviezdne ovocie), horkým pomarančom a inými produktmi, ktoré ovplyvňujú aktivitu cytochrómu P450 a P-glykoproteínu.

Očkovanie

Imunosupresíva môžu interferovať s odpoveďou na očkovanie; na pozadí liečby Afinitorom môže byť očkovanie menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých vakcín.

špeciálne pokyny

Liečba Afinitorom sa má vykonávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním protirakovinových liekov.

Pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne počas liečby sa má sledovať funkcia obličiek vrátane stanovenia koncentrácie dusíka močoviny v krvi, bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu a klinického krvného testu (vrátane obsahu krviniek), ako aj monitorovať koncentrácie liečiva u pacientov so SEGA.

Pred a počas liečby Afinitorom sa má zabezpečiť primeraná kontrola hladín glukózy v krvi.

Neinfekčná pneumonitída je triedovo špecifický vedľajší účinok derivátov rapamycínu. Pri Afinitore bola tiež hlásená neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc). V niektorých prípadoch boli pozorované závažné formy ochorenia (zriedkavo smrteľné). Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy by sa mala predpokladať s rozvojom takých nešpecifických respiračných prejavov, ako je hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dýchavičnosť, ako aj s vylúčením infekčných, nádorových a iných príčin takýchto prejavov s použitím vhodných diagnostické štúdie. Pacienti by mali hlásiť akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti. Ak existujú iba rádiologické príznaky neinfekčnej pneumonitídy (pri absencii klinicky významných symptómov), liečba Afinitorom môže pokračovať bez zmeny dávky. Ak sú príznaky pneumonitídy stredne závažné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby, kým príznaky nezmiznú. GCS sa môže použiť na zmiernenie príznakov. Liečbu liekom možno obnoviť dávkou o 50 % nižšou ako bola pôvodná. S rozvojom závažných symptómov neinfekčnej pneumonitídy (3. alebo 4. stupeň) sa má liečba Afinitorom ukončiť. GCS sa môže použiť na zmiernenie príznakov. V závislosti od špecifických klinických stavov možno po vyliečení zápalu pľúc obnoviť liečbu Afinitorom v dávke o 50 % nižšej ako bola pôvodná.

Afinitor má imunosupresívne vlastnosti a môže prispieť k rozvoju bakteriálnych, plesňových, vírusových alebo protozoálnych infekcií u pacientov, najmä tých, ktoré sú spôsobené oportúnnymi mikroorganizmami. U pacientov užívajúcich Afinitor boli popísané lokálne a systémové infekcie vrátane pneumónie, iných bakteriálnych infekcií, ako aj plesňových infekcií, ako je aspergilóza alebo kandidóza, a vírusové infekcie vrátane exacerbácie vírusovej hepatitídy B. Niektoré z týchto infekcií boli závažné ( s rozvojom respiračného alebo pečeňového zlyhania) a niekedy smrteľné. Pacienti majú byť informovaní o zvýšenom riziku vzniku infekcií pri používaní lieku Afinitor a v prípade príznakov infekcií sa majú včas poradiť s lekárom. Pacienti s infekciami sa majú pred predpísaním Afinitoru primerane liečiť.

V prípade invazívnej systémovej mykotickej infekcie sa má liečba Afinitorom prerušiť a má sa začať vhodná antimykotická liečba.

U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali ulcerózne lézie ústnej sliznice, stomatitída a zápal ústnej sliznice. V takýchto prípadoch sa odporúča lokálna terapia, ale používanie ústnych vôd s obsahom alkoholu alebo je potrebné sa vyhnúť, pretože ich použitie môže zhoršiť stav. Antimykotiká by sa mali používať len vtedy, ak sa potvrdí plesňová infekcia.

Pri súbežnom podávaní everolimu so stredne silnými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 alebo inhibítormi P-glykoproteínu je potrebná opatrnosť.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu everolimu a silných induktorov izoenzýmu CYP3A4.

Pediatrické použitie

Everolimus je kontraindikovaný v deti a mladiství do 18 rokov podľa nasledujúcich indikácií: pokročilý a/alebo metastatický karcinóm obličky s neúčinnosťou antiangiogénnej liečby, časté a/alebo metastatické neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu, pľúc a pankreasu, hormonálne závislý pokročilý karcinóm prsníka, angiomyolipóm obličiek spojený s tuberózna skleróza.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a pracovať s mechanizmami

Štúdie účinku lieku Afinitor na schopnosť viesť vozidlá a pracovať s mechanizmami sa neuskutočnili. Vzhľadom na možnosť vzniku niektorých vedľajších účinkov počas užívania lieku Afinitor (únava, závraty, ospalosť), pacienti majú byť opatrní pri vedení vozidiel a pri vykonávaní iných potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu.

Úprava dávky lieku nie je potrebná. Podmienky skladovania

Liek sa má uchovávať mimo dosahu detí, na suchom, tmavom mieste pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Čas použiteľnosti - 3 roky.

Everolimus označuje chemické prostriedky na boj proti rozvoju malígnych nádorov.

Formy uvoľňovania, zloženie a balenie

Everolimus je dostupný vo forme tabliet s rôznym kvantitatívnym zložením účinnej látky: 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Liečivo je známe pod obchodným názvom "Afinitor" s účinnou látkou everolimus.

Tablety sú balené v kartónových škatuľkách v počte 3, 6 alebo 9 blistrov, ktoré obsahujú 10 tabliet bieleho alebo žltkastého (krémového) odtieňa.

Tablety Afinitor sú podlhovasté, ploché. Na jednej strane tabletu je vyryté „NBR“.

Druhá strana je identifikačná značka pre kvantitatívny obsah everolimu:

• tablety s 2,5 mg majú vyryté „LCL“;
• tablety s 5 mg majú vyryté „5“;
• 10 mg tablety majú vyryté „UHE“.

Okrem everolimu tablety s rôznym obsahom účinnej látky obsahujú pomocné látky:

• sušená laktóza - od 71,875 mg (1 diel) do 287,5 mg (4 diely);
• krospovidón - od 25 mg do 100 mg (zachovajú sa pomery 1: 4);
• stearová horčík - od 0,625 mg do 2,5 mg (rovnaké pomery);
• hypromelóza (v pomere) - 22,5 mg - 90 mg;
• toluénový derivát so substitúciou dvoch atómov vodíka v benzénovom kruhu za butylový radikál a hydroxoskupinu - 0,055 mg - 0,22 mg;
• laktóza vo forme kryštalického monohydrátu - 2,45 mg - 9,8 mg.

Výrobca

Výrobcom všetkých liekov obsahujúcich everolimus (Afinitor a Certican) je švajčiarska farmaceutická spoločnosť Novartis Pharma AG.

Indikácie na použitie

V prípade nízkej účinnosti terapeutických činidiel pri liečbe mnohých foriem malígnych novotvarov s metastázami do iných orgánov alebo bez nich sa predpisujú prípravky s everolimom.

Prax ukazuje účinnosť lieku pri liečbe malígnych novotvarov neuroendokrinnej povahy v orgánoch tráviaceho systému.

Po vystavení hormonálnym látkam je účinné pôsobiť na malígne bunky everolimom v kombinácii s inhibítorom aromatázy. Liek sa najlepšie používa v hormonálne závislej forme u postmenopauzálnych pacientok.

Ak neexistujú žiadne naliehavé indikácie na chirurgickú resekciu angiomyolipómu obličky, potom je everolimus zahrnutý do liečebného režimu za predpokladu, že angiomyolipóm obličiek je spojený s tuberóznou sklerózou. Tuberózna skleróza je tiež indikáciou na použitie everolimu v diagnostike subependymálnych obrovskobunkových astrocytómov.

Povinnými podmienkami na použitie everolimu v druhom prípade sú vek najmenej 3 roky a absencia možnosti chirurgickej resekcie nádoru.

Kontraindikácie

Lieky s everolimom sa nepoužívajú pri subependymálnom obrovskobunkovom astrocytóme s hepatálnou exacerbáciou podľa Child-Pughovej klasifikácie 5-15 bodov (Child A, B a C) u pacientov vo veku 3-18 rokov.

U pacientov starších ako 18 rokov nie sú prípravky everolimu použiteľné s poruchou funkcie pečene od 10 do 15 bodov podľa Child-Pughovej klasifikácie. Vekové obmedzenia pre použitie everolimu sú mladšie predškolské obdobie (škôlka) so subependymálnym charakterom obrovských bunkových astrocytómov.

Pri absencii subependymálnych obrovských bunkových astrocytómov sa everolimus nemá podávať pacientom mladším ako 18 rokov.

Everolimus sa nemá predpisovať v období gravidity a laktácie. Pri zisťovaní individuálnej intolerancie nielen everolimu, ale aj akéhokoľvek derivátu rapamycínu. Univerzálnou kontraindikáciou je zvýšená citlivosť pacienta na pomocné látky lieku pre lepšiu absorpciu everolimu.

Mechanizmus účinku everolimu

Everolimus je inhibítor proteín tyrozínkinázy, ktorý má imunosupresívny účinok na proces proliferácie malígnych buniek.

Sprostredkovaná inhibícia proliferácie je spojená s počiatočným účinkom na antigén spojený s T-lymfocytmi. Okrem toho špecifické T-lymfocyty (interleukín-2 a interleukín-15) vykazujú inhibíciu proliferácie, ktorá zastavuje klonálnu expanziu.

Inhibícia reakcií je tiež spojená s intracelulárnym spôsobom prenosu signálu mechanizmu proliferácie, blokovaním zodpovedajúcich receptorov. Proliferácia sa zastaví v medzifázovom štádiu, počas presyntetického obdobia G 1 .

Molekulárna úroveň mechanizmu účinku everolimu je spojená s tvorbou komplexu everolimus-proteín FKBP-12. Spomínaný proteín je lokalizovaný v cytoplazme buniek. Účinok everolimu je spojený s inhibíciou reakcie tvorby ATP enzýmom p70 S6 kinázou.

Na druhej strane sa kináza p70 S6 vytvára v dôsledku enzymatickej reakcie za účasti proteínu m-TOR. Počiatočná inhibícia proliferačných reakcií z tohto dôvodu je spojená s blokovaním aktivity proteínu m-TOR.

Aj keď sa mechanizmus účinku everolimu líši od farmakodynamiky cyklosporínu s podobnou účinnosťou, kombinované použitie týchto dvoch liečiv má spoľahlivejší účinok na proliferáciu postihnutých buniek, čo sa ukázalo na alotransplantačných modeloch.

Okrem T-lymfocytovej dráhy proliferácie bol odhalený účinok everolimu na bunky nesúvisiace s hematopoézou (bunky hladkého svalstva vnútorných orgánov). Patogenéza chronickej rejekcie bývalých endotelových buniek nachádzajúcich sa v zóne neointimálnej lézie je tiež vysvetlená proliferatívnymi zmenami.

Fibroblasty, endoteliocyty, myocyty krvných ciev, nádorové bunky sú citlivé na účinky everolimu na rastový faktor počas proliferácie.

U pacientov s rakovinou obličiek, ktorí podstúpili inhibíciu proteínu m-TOR everolimom, sa úmrtiu predišlo v 67 prípadoch zo 100, čo potvrdzuje miera významnosti pomocou Študentovej tabuľky.

Progresia ochorení u týchto foriem rakoviny po užití everolimu chýbala 5 mesiacov. U viac ako tretiny pacientov sa po užití everolimu progresia rakovinového nádoru zastavila na 6 mesiacov.

Inštrukcie na používanie

Everolimus Mylan sa užíva 1 tabletu denne, najlepšie ráno (na prázdny žalúdok alebo po jedle bez lipidov).

Príjem tablety by sa mal dokončiť pomocou mlynčeka na studenú čistenú vodu. Nie je dovolené užívať tabletu s žuvaním, drvením a iným porušením jej integrity.

V prípade fyzickej nemožnosti pre pacienta užiť tabletu sa vloží do pohára studenej vody, dôkladne sa rozpustí a vypije. Po užití roztoku everolimu nalejte do pohára vodu a vypite ju, pričom odneste zvyšky účinnej látky a zaistite požadovanú koncentráciu roztoku, vhodnú na absorpciu v žalúdku.

Liečebný režim s everolimom je individuálny: liek sa vysadí po vymiznutí klinických príznakov alebo objavení sa známky zlej tolerancie toxicity.

Vo väčšine prípadov rakoviny je zvyčajná denná dávka 10 mg ako jednorazová dávka. S rozvojom závažných toxických reakcií sa dávka everolimu zníži dvakrát alebo sa ďalšie užívanie lieku zruší.

U pacientov so subependymálnym obrovským bunkovým astrocytómom sa dávka vypočíta na začiatku 4,5 mg/m2. Výpočet povrchu tela sa vykonáva podľa Duboisovho vzorca.

Pri absencii toxických reakcií sa koncentrácia everolimu v krvi stanoví 2 týždne po prvej dávke. Koncentrácia by nemala prekročiť 15 ng / ml, ale nemala by byť nižšia ako 3 ng / ml. Pri koncentráciách everolimu pod 3 ng / ml sa dávka lieku zvyšuje.

Vedľajšie účinky

Droga má vedľajšie účinky z takmer všetkých funkčných systémov tela. Stupeň prejavu nežiaducich účinkov by mal posúdiť ošetrujúci lekár a liečebný režim by mal byť včas upravený.

Predávkovanie

Hoci sa nevyskytli žiadne prípady predávkovania, liečba po predávkovaní everolimom má byť zameraná na odstránenie príznakov predávkovania. Dávka everolimu nepresahujúca 70 mg denne je telom dobre znášaná.

špeciálne pokyny

Monitorovanie funkcie obličiek počas obdobia liečby sa vykonáva neustále. Ak sa zistí vysoká koncentrácia denného kreatinínu v moči pacienta, upraví sa liečebný režim znížením dávky cyklosporínu.

Pri dennom monitorovaní analýzy moču sa sleduje stabilita užívania derivátu rapamycínu.

Kompatibilita

Treba poznamenať, že očkovanie počas užívania everolimu je nežiaduce z dôvodu zníženia účinnosti postupu.

Lieky na liečbu AIDS (nevirapine, efavirenz) sú nezlučiteľné so súčasným užívaním everolimu. Niektoré fytoterapeutické činidlá (ľubovník bodkovaný) sú schopné znížiť koncentráciu účinnej látky.

Opačný účinok sa pozoruje pri použití blokátorov vápnikových kanálov (nikardipín), antifungálnych látok (flukonazol), makrolidových antibiotík (azitromycín), inhibítorov proteáz (amprenavir).

Opis účinnej látky

farmakologický účinok

Imunosupresívum, inhibítor proliferatívnej signálnej transdukcie. Imunosupresívny účinok je spôsobený inhibíciou proliferácie T buniek aktivovanej antigénom, a teda klonálnej expanzie spôsobenej špecifickými interleukínmi T buniek, napríklad interleukínom-2 a interleukínom-15. Everolimus inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii riadenej väzbou týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory. Blokáda tohto signálu everolimom vedie k zastaveniu bunkového delenia v štádiu G1 bunkového cyklu.

Na molekulárnej úrovni tvorí everolimus komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6 stimulovaná rastovým faktorom. Keďže fosforylácia kinázy p70 S6 je pod kontrolou FRAP (tzv. m-TOR), tieto údaje naznačujú, že komplex everolimus-PKBP-12 sa viaže na FRAP. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý riadi bunkový metabolizmus, rast a proliferáciu; narušenie funkcie FRAP teda vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimom. Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie sa ukázalo, že kombinácia everolimu s cyklosporínom je účinnejšia ako každá samostatne.

Everolimus okrem účinku na T bunky inhibuje rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu hematopoetických aj nehematopoetických buniek (napr. buniek hladkého svalstva). V patogenéze chronickej rejekcie hrá kľúčovú úlohu proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovým faktorom, ktorá je spustená poškodením endotelových buniek a vedie k tvorbe neointimy.

Everolimus je aktívny inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva krvných ciev.

U pacientov s pokročilým a/alebo metastatickým karcinómom z obličkových buniek progredujúcim po predchádzajúcej liečbe inhibítormi tyrozínkinázy a/alebo cytokínmi everolimus významne znížil riziko progresie ochorenia a úmrtia u pacientov o 67 %. Pri použití everolimu bolo prežívanie pacientov bez progresie ochorenia 4,9 mesiaca. V priebehu 6 mesiacov nemalo 36 % pacientov liečených everolimom žiadnu progresiu ochorenia. Predpokladá sa, že užívanie everolimu môže výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov (hodnotil sa vplyv symptómov ochorenia na rôzne oblasti života pacienta).

Indikácie

Prevencia odmietnutia transplantátu obličky a srdca u dospelých príjemcov s nízkym a stredným imunologickým rizikom, ktorí dostávajú základnú imunosupresívnu liečbu (cyklosporín a kortikosteroidy).

Rozšírený a / alebo metastatický karcinóm obličkových buniek (s neúčinnosťou antiangiogénnej liečby).

Dávkovací režim

Vzaté dovnútra.

Ako prostriedok prevencie odmietnutia transplantátu je odporúčaná počiatočná dávka pre dospelých s transplantáciou obličiek a srdca 750 mcg 2-krát denne. Aplikácia by mala začať čo najskôr po transplantácii. Prijaté súčasne s cyklosporínom v špeciálnej dávkovej forme. Môže byť potrebné upraviť dávkovací režim everolimu s prihliadnutím na dosiahnuté plazmatické koncentrácie, znášanlivosť, individuálnu odpoveď na liečbu, zmeny v súbežnej liekovej terapii a klinickú situáciu. Úprava dávkovacieho režimu sa môže vykonávať v intervaloch 4-5 dní.

Ako protinádorové činidlo sa používa v dávke 10 mg 1-krát denne. Liečba sa vykonáva tak dlho, kým sa zachová klinický účinok. S rozvojom závažných a / alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií sa má dávka znížiť na 5 mg / deň a / alebo sa má liečba dočasne prerušiť. Pri súčasnom použití so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka everolimu znížiť na 5 mg/deň. S rozvojom závažných a / alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií u pacientov užívajúcich liek súčasne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a inhibítormi P-glykoproteínu sa má dávka everolimu znížiť na 5 mg / deň každý druhý deň. Pri súčasnom použití everolimu so silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu možno dávku postupne zvyšovať z 10 mg/deň na 20 mg/deň (postupné zvyšovanie dávky je 5 mg). Keď sa preruší liečba silnými induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu, everolimus sa má použiť v dávke používanej pred liečbou induktormi CYP3A4 alebo induktormi P-glykoproteínu.

Dávka sa má znížiť na 5 mg/deň.

Vedľajší účinok

Z hematopoetického a lymfatického systému: veľmi často - leukopénia; často - trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolytický uremický syndróm; niekedy - hemolýza.

Z endokrinného systému: niekedy - hypogonadizmus u mužov (zníženie hladiny testosterónu, zvýšenie hladiny LH).

Zo strany metabolizmu: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Zo strany kardiovaskulárneho systému:často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla, venózna trombóza.

Z dýchacieho systému:často - zápal pľúc; niekedy zápal pľúc.

Z tráviaceho systému:často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie; niekedy - hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšenie ALT, ACT, GGT.

Z kože a podkožného tkaniva:často - angioedém, akné, komplikácie z operačnej rany; niekedy vyrážka.

Z pohybového aparátu: niekedy myalgia.

Z močového systému:často - infekcie močových ciest; niekedy - nekróza renálnych tubulov, pyelonefritída.

Ostatné:často - opuch, bolesť, vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa; niekedy infekcia rany.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti sledovaní najmenej jeden rok, bol výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívneho ochorenia hlásený v 1,4 % prípadov, keď sa everolimus používal s inými imunosupresívami; zhubné novotvary kože (1,3%); iné typy malignity (1,2 %).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na everolimus, sirolimus.

Tehotenstvo a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití počas tehotenstva. Everolimus sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak je potrebné užívať everolimus počas laktácie, je potrebné zvážiť otázku ukončenia dojčenia.

IN experimentálne štúdie bola preukázaná prítomnosť toxických účinkov na reprodukciu, vrátane embryotoxicity a fetotoxicity. Nie je známe, či existuje potenciálne riziko pre ľudí. Ukázalo sa, že everolimus a/alebo jeho metabolity rýchlo prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov.

Aplikácia na porušenie funkcie pečene

O pacientov s poruchou funkcie pečene mierna (trieda B podľa Childa-Pugha) dávka sa má znížiť na 5 mg/deň. Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie everolimu.

Aplikácia na porušenie funkcie obličiek

špeciálne pokyny

Počas obdobia liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie obličiek. Pri zvýšení sérového kreatinínu je potrebné zvážiť úpravu režimu imunosupresívnej terapie, najmä zníženie dávky cyklosporínu. Opatrnosť je potrebná súčasne s inými liekmi, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek.

Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, ritonavir) a induktormi (napr. rifampicín, rifabutín) sa neodporúča, pokiaľ očakávaný prínos takejto liečby neprevýši potenciálne riziko. Počas užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení sa odporúča monitorovať koncentráciu everolimu v plnej krvi.

Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie everolimu.

Počas obdobia liečby sa má stav pacientov sledovať, aby sa zistili kožné novotvary. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní kvôli kožným léziám, odporúča sa im minimalizovať vystavenie ultrafialovému žiareniu, slnečnému žiareniu a používať vhodný opaľovací krém.

Používajte opatrne u pacientov s hyperlipidémiou. Počas obdobia liečby je potrebné sledovať obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi. U pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou sa má posúdiť pomer rizika a prínosu pokračujúcej liečby everolimom. U pacientov, ktorí dostávajú inhibítory HMG-CoA reduktázy a/alebo fibráty, je potrebné sledovať vývoj nežiaducich reakcií spôsobených užívaním týchto liekov.

Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií (vrátane oportúnnych). Existujú správy o smrteľných infekciách a sepse.

Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy vyžadujú klinické sledovanie, aby sa včas zistila rabdomyolýza.

Počas liečby everolimom sa nemajú používať živé vakcíny.

lieková interakcia

Absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť lieky, ktoré interagujú s CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínom. Súbežné užívanie everolimu so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča. Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť sérovú koncentráciu everolimu. In vitro bol everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6, čo potenciálne zvýšilo plazmatické koncentrácie liečiv vylučovaných týmito enzýmami.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvýšila pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Pri skúmaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu viacerými dávkami rifampicínu (induktor CYP3A4), s následným použitím everolimu v jednej dávke, došlo k takmer 3-násobnému zvýšeniu klírensu everolimu a zníženiu Cmax o 58 % a AUC o 63 % (táto kombinácia sa neodporúča).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. antifungálne látky: flukonazol; makrolidové antibiotiká (erytromycín); blokátory vápnikových kanálov (verapamil, nikardipín, diltiazem); inhibítory proteázy (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín); lieky na liečbu HIV (efavirenz, nevirapín).

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu izoenzýmov CYP a P-glykoproteínu, preto sa týmto šťavám počas užívania everolimu treba vyhýbať.

Keďže imunosupresíva môžu interferovať s odpoveďou na očkovanie, očkovanie môže byť počas liečby everolimom menej účinné.

Pokyny pre EVEROLIMUS, kontraindikácie a spôsoby použitia, vedľajšie účinky a recenzie o tomto lieku. Názory lekárov a možnosť diskutovať na fóre.

Inštrukcie na používanie

Latinský názov látky

Farmakológia

Imunosupresívum, inhibítor proliferatívnych signálov. Imunosupresívny účinok je spôsobený inhibíciou proliferácie T buniek aktivovanej antigénom, a teda klonálnej expanzie spôsobenej špecifickými interleukínmi T buniek, napríklad interleukínom-2 a interleukínom-15. Everolimus inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii riadenej väzbou týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory. Blokáda tohto signálu everolimom vedie k zastaveniu bunkového delenia v štádiu G1 bunkového cyklu.

Na molekulárnej úrovni tvorí everolimus komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6 stimulovaná rastovým faktorom. Keďže fosforylácia kinázy p70 S6 je pod kontrolou FRAP (tzv. m-TOR), tieto údaje naznačujú, že komplex everolimus-PKBP-12 sa viaže na FRAP. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý riadi bunkový metabolizmus, rast a proliferáciu; narušenie funkcie FRAP teda vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimom. Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie sa ukázalo, že kombinácia everolimu s cyklosporínom je účinnejšia ako každá samostatne.

Everolimus okrem účinku na T bunky inhibuje rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu hematopoetických aj nehematopoetických buniek (napr. buniek hladkého svalstva). V patogenéze chronickej rejekcie hrá kľúčovú úlohu proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovým faktorom, ktorá je spustená poškodením endotelových buniek a vedie k tvorbe neointimy.

Experimentálne štúdie ukázali inhibíciu tvorby neointimy u potkanov s aortálnym aloštepom.

Po perorálnom podaní sa Cmax dosiahne po 1-2 hodinách.U pacientov po transplantácii je koncentrácia everolimu v krvi úmerná dávke v rozmedzí dávok od 0,25 mg do 15 mg.

Pomer koncentrácie everolimu v krvi a jeho koncentrácie v plazme je v rozmedzí od 17 % do 73 % a závisí od hodnôt koncentrácie v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml. U zdravých dobrovoľníkov a pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je väzba na plazmatické bielkoviny približne 74 %. V d v konečnej fáze u pacientov po transplantácii obličky, ktorí sú na udržiavacej liečbe, je 342 ± 107 litrov.

Everolimus je substrátom pre CYP3A4 a P-glykoproteín. Hlavné metabolické cesty identifikované u ľudí boli monohydroxylácia a O-dealkylácia. Dva hlavné metabolity vznikajú hydrolýzou cyklického laktónu. Žiadny z nich nemá významnú imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je hlavne everolimus.

Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu pacientom po transplantácii, ktorí dostávali cyklosporín, sa väčšina (80 %) rádioaktivity stanovila v stolici, malé množstvo (5 %) sa vylúčilo močom. Nezmenená látka nebola stanovená ani v moči, ani v stolici.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) sa AUC everolimu zvýšilo. AUC pozitívne korelovala s koncentráciou bilirubínu v sére a predĺžením protrombínového času a negatívne korelovala s koncentráciou albumínu v sére. Ak bola koncentrácia bilirubínu > 34 µmol/l, protrombínový čas bol > 1,3 INR (predĺženie > 4 s) a/alebo koncentrácia albumínu bola< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Klírens everolimu sa zvyšoval lineárne s vekom pacienta (od 1 do 16 rokov), plochou povrchu tela (0,49 – 1,92 m2) a telesnou hmotnosťou (11 – 77 kg). V rovnovážnom stave bol klírens 10,2 ± 3,0 l/h/m2, T 1/2 - 30 ± 11 hodín.

U príjemcov obličiek a srdca sa do 6 mesiacov po transplantácii zistila súvislosť medzi bazálnou koncentráciou everolimu a frekvenciou biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie a trombocytopénie.

Kontraindikácie EVEROLIMUS

Precitlivenosť na everolimus, sirolimus.

Obmedzenia aplikácie

Počas obdobia liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie obličiek. Pri zvýšení sérového kreatinínu je potrebné zvážiť úpravu režimu imunosupresívnej terapie, najmä zníženie dávky cyklosporínu. Opatrnosť je potrebná súčasne s inými liekmi, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek.

Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, ritonavir) a induktormi (napr. rifampicín, rifabutín) sa neodporúča, pokiaľ očakávaný prínos takejto liečby neprevýši potenciálne riziko. Počas užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení sa odporúča monitorovať koncentráciu everolimu v plnej krvi.

Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie everolimu.

Pacienti, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane everolimu, majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní kvôli kožným léziám, odporúča sa im minimalizovať vystavenie ultrafialovému žiareniu, slnečnému žiareniu a používať vhodný opaľovací krém.

Používajte opatrne u pacientov s hyperlipidémiou. Počas obdobia liečby je potrebné sledovať obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi.

Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií (vrátane oportúnnych). Existujú správy o smrteľných infekciách a sepse.

Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy vyžadujú klinické sledovanie, aby sa včas zistila rabdomyolýza.

Počas liečby everolimom sa nemajú používať živé vakcíny.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití počas tehotenstva. Everolimus sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak je potrebné užívať everolimus počas laktácie, je potrebné zvážiť otázku ukončenia dojčenia.

IN experimentálne štúdie bola preukázaná prítomnosť toxických účinkov na reprodukciu, vrátane embryotoxicity a fetotoxicity. Nie je známe, či existuje potenciálne riziko pre ľudí. Ukázalo sa, že everolimus a/alebo jeho metabolity rýchlo prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov.

Vedľajšie účinky

Z hematopoetického a lymfatického systému: veľmi často - leukopénia; často - trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolytický uremický syndróm; niekedy - hemolýza.

Z endokrinného systému: niekedy - hypogonadizmus u mužov (zníženie hladiny testosterónu, zvýšenie hladiny LH).

Zo strany metabolizmu: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Zo strany kardiovaskulárneho systému:často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla, venózna trombóza.

Z dýchacieho systému:často - zápal pľúc; niekedy zápal pľúc.

Z tráviaceho systému:často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie; niekedy - hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšenie ALT, ACT, GGT.

Z kože a podkožného tkaniva:často - angioedém, akné, komplikácie z operačnej rany; niekedy vyrážka.

Z pohybového aparátu: niekedy myalgia.

Z močového systému:často - infekcie močových ciest; niekedy - nekróza renálnych tubulov, pyelonefritída.

Ostatné:často - opuch, bolesť, vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa; niekedy infekcia rany.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti sledovaní najmenej jeden rok, bol výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívneho ochorenia hlásený v 1,4 % prípadov, keď sa everolimus používal s inými imunosupresívami; zhubné novotvary kože (1,3%); iné typy malignity (1,2 %).

Interakcia

Absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť lieky, ktoré interagujú s CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínom. Súbežné užívanie everolimu so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča. Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť sérovú koncentráciu everolimu. In vitro bol everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6, čo potenciálne zvýšilo plazmatické koncentrácie liečiv vylučovaných týmito enzýmami.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvýšila pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Pri skúmaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu viacerými dávkami rifampicínu (induktor CYP3A4), s následným použitím everolimu v jednej dávke, došlo k takmer 3-násobnému zvýšeniu klírensu everolimu a zníženiu Cmax o 58 % a AUC o 63 % (táto kombinácia sa neodporúča).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. antifungálne látky: flukonazol; makrolidové antibiotiká (erytromycín); blokátory vápnikových kanálov (verapamil, nikardipín, diltiazem); inhibítory proteázy (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín); lieky na liečbu HIV (efavirenz, nevirapín).

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu izoenzýmov CYP a P-glykoproteínu, preto sa týmto šťavám počas užívania everolimu treba vyhýbať.

Keďže imunosupresíva môžu interferovať s odpoveďou na očkovanie, očkovanie môže byť počas liečby everolimom menej účinné.

Spôsob podávania a dávkovanie EVEROLIMUSU

Vzaté dovnútra.

Odporúčaná počiatočná dávka lieku pre dospelých pacientov s transplantáciou obličiek a srdca je 0,75 mg 2-krát denne. Aplikácia by mala začať čo najskôr po transplantácii. Denná dávka je rozdelená do 2 dávok a užíva sa buď vždy s jedlom, alebo vždy bez jedla. Prijaté súčasne s cyklosporínom v špeciálnej dávkovej forme. Môže byť potrebné upraviť dávkovací režim everolimu s prihliadnutím na dosiahnuté plazmatické koncentrácie, znášanlivosť, individuálnu odpoveď na liečbu, zmeny v súbežnej liekovej terapii a klinickú situáciu. Úprava dávkovacieho režimu sa môže vykonávať v intervaloch 4-5 dní.

Výskyt akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou bol vyšší u černochov ako u nečernochov.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou sa má starostlivo sledovať bazálna koncentrácia everolimu v plnej krvi. U pacientov s miernou až stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (Child-Pugh trieda A alebo B) sa má dávka znížiť približne na dvojnásobok priemernej dávky, ak existuje kombinácia dvoch z nasledujúcich: bilirubín > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumín<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (predĺženie > 4 s). Ďalšia titrácia dávky sa vykonáva pod kontrolou koncentrácie everolimu v krvnej plazme.

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

Pred použitím EVEROLIMUSu by ste sa mali poradiť so svojím lekárom. Tento návod na použitie slúži len na informačné účely. Viac informácií nájdete v anotácii výrobcu.

Klinické a farmakologické skupiny

14.015 (Imunosupresívny liek)
22.011 (Antineoplastický liek. Inhibítor proteín tyrozínkinázy)

farmakologický účinok

Imunosupresívum, inhibítor proliferatívnych signálov. Imunosupresívny účinok je spôsobený inhibíciou proliferácie T buniek aktivovanej antigénom, a teda klonálnej expanzie spôsobenej špecifickými interleukínmi T buniek, napríklad interleukínom-2 a interleukínom-15. Everolimus inhibuje intracelulárnu signálnu dráhu, ktorá normálne vedie k bunkovej proliferácii riadenej väzbou týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory. Blokáda tohto signálu everolimom vedie k zastaveniu bunkového delenia v štádiu G1 bunkového cyklu.

Na molekulárnej úrovni tvorí everolimus komplex s cytoplazmatickým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6 stimulovaná rastovým faktorom. Keďže fosforylácia kinázy p70 S6 je pod kontrolou FRAP (tzv. m-TOR), tieto údaje naznačujú, že komplex everolimus-PKBP-12 sa viaže na FRAP. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý riadi bunkový metabolizmus, rast a proliferáciu; narušenie funkcie FRAP teda vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimom. Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie sa ukázalo, že kombinácia everolimu s everolimom je účinnejšia ako s každým samostatne.

Everolimus okrem účinku na T bunky inhibuje rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu hematopoetických aj nehematopoetických buniek (napr. buniek hladkého svalstva). V patogenéze chronickej rejekcie hrá kľúčovú úlohu proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovým faktorom, ktorá je spustená poškodením endotelových buniek a vedie k tvorbe neointimy.

Experimentálne štúdie ukázali inhibíciu tvorby neointimy u potkanov s aortálnym aloštepom.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa Cmax dosiahne po 1-2 hodinách.U pacientov po transplantácii je koncentrácia everolimu v krvi úmerná dávke v rozmedzí dávok od 0,25 mg do 15 mg.

Pomer koncentrácie everolimu v krvi a jeho koncentrácie v plazme je v rozmedzí od 17 % do 73 % a závisí od hodnôt koncentrácie v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml. U zdravých dobrovoľníkov a pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je väzba na plazmatické bielkoviny približne 74 %. Vd v konečnej fáze u pacientov po transplantácii obličky, ktorí sú na udržiavacej liečbe, je 342 ± 107 litrov.

Everolimus je substrátom pre CYP3A4 a P-glykoproteín. Hlavné metabolické cesty identifikované u ľudí boli monohydroxylácia a O-dealkylácia. Dva hlavné metabolity vznikajú hydrolýzou cyklického laktónu. Žiadny z nich nemá významnú imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je hlavne everolimus.

Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu pacientom po transplantácii, ktorí dostávali cyklosporín, sa väčšina (80 %) rádioaktivity stanovila v stolici, malé množstvo (5 %) sa vylúčilo močom. Nezmenená látka nebola stanovená ani v moči, ani v stolici.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) sa AUC everolimu zvýšilo. AUC pozitívne korelovala s koncentráciou bilirubínu v sére a predĺžením protrombínového času a negatívne korelovala s koncentráciou albumínu v sére. Ak bola koncentrácia bilirubínu > 34 µmol/l, protrombínový čas bol > 1,3 INR (predĺženie > 4 s) a/alebo koncentrácia albumínu bola

Klírens everolimu sa zvyšoval lineárne s vekom pacienta (od 1 do 16 rokov), plochou povrchu tela (0,49 – 1,92 m2) a telesnou hmotnosťou (11 – 77 kg). V rovnovážnom stave bol klírens 10,2 ± 3,0 l / h / m2, T1 / 2 - 30 ± 11 hodín.

U príjemcov obličiek a srdca sa do 6 mesiacov po transplantácii zistila súvislosť medzi bazálnou koncentráciou everolimu a frekvenciou biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie a trombocytopénie.

Transplantácia obličiek C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Žiadne odmietnutie
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocytopénia (10%
9%
7%
14%
17%
Transplantácia srdca C0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Žiadne odmietnutie
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocytopénia (5 %
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: DÁVKOVANIE

Vzaté dovnútra.

Odporúčaná počiatočná dávka lieku pre dospelých pacientov s transplantáciou obličiek a srdca je 0,75 mg 2-krát denne. Aplikácia by mala začať čo najskôr po transplantácii. Denná dávka je rozdelená do 2 dávok a užíva sa buď vždy s jedlom, alebo vždy bez jedla. Prijaté súčasne s cyklosporínom v špeciálnej dávkovej forme. Môže byť potrebné upraviť dávkovací režim everolimu s prihliadnutím na dosiahnuté plazmatické koncentrácie, znášanlivosť, individuálnu odpoveď na liečbu, zmeny v súbežnej liekovej terapii a klinickú situáciu. Úprava dávkovacieho režimu sa môže vykonávať v intervaloch 4-5 dní.

Výskyt akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou bol vyšší u černochov ako u nečernochov.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou sa má starostlivo sledovať bazálna koncentrácia everolimu v plnej krvi. U pacientov s miernou až stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (Child-Pugh trieda A alebo B) sa má dávka znížiť približne na dvojnásobok priemernej dávky, ak existuje kombinácia dvoch z nasledujúcich: bilirubín > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumín 1,3 INR (predĺženie >4 sek.). Ďalšia titrácia dávky sa vykonáva pod kontrolou koncentrácie everolimu v krvnej plazme.

lieková interakcia

Absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť lieky, ktoré interagujú s CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínom. Súbežné užívanie everolimu so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča. Inhibítory P-glykoproteínu môžu znížiť uvoľňovanie everolimu z črevných buniek a zvýšiť sérovú koncentráciu everolimu. In vitro bol everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6, čo potenciálne zvýšilo plazmatické koncentrácie liečiv vylučovaných týmito enzýmami.

Biologická dostupnosť everolimu sa významne zvýšila pri súčasnom použití cyklosporínu (inhibítor CYP3A4 / P-glykoproteínu).

Pri skúmaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu viacerými dávkami rifampicínu (induktor CYP3A4), následné použitie everolimu v jednej dávke ukázalo takmer 3-násobné zvýšenie klírensu everolimu a zníženie Cmax o 58 % a AUC o 63 % (táto kombinácia sa neodporúča).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. antifungálne látky: flukonazol; makrolidové antibiotiká (erytromycín); blokátory vápnikových kanálov (verapamil, nikardipín, diltiazem); inhibítory proteázy (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus everolimu a znížiť koncentráciu everolimu v krvi, vr. ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín); lieky na liečbu HIV (efavirenz, nevirapín).

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu izoenzýmov CYP a P-glykoproteínu, preto sa týmto šťavám počas užívania everolimu treba vyhýbať.

Keďže imunosupresíva môžu interferovať s odpoveďou na očkovanie, očkovanie môže byť počas liečby everolimom menej účinné.

Tehotenstvo a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití počas tehotenstva. Everolimus sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak je potrebné užívať everolimus počas laktácie, je potrebné zvážiť otázku ukončenia dojčenia.

Experimentálne štúdie preukázali prítomnosť toxických účinkov na reprodukciu vrátane embryotoxicity a fetotoxicity. Nie je známe, či existuje potenciálne riziko pre ľudí. Ukázalo sa, že everolimus a/alebo jeho metabolity rýchlo prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov.

EVEROLIMUS: VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Z hematopoetického a lymfatického systému: veľmi často - leukopénia; často - trombocytopénia, anémia, koagulopatia, trombotická trombocytopenická purpura / hemolytický uremický syndróm; niekedy - hemolýza.

Z endokrinného systému: niekedy - hypogonadizmus u mužov (zníženie hladiny testosterónu, zvýšenie hladiny LH).

Zo strany metabolizmu: veľmi často - hypercholesterolémia, hyperlipidémia; často - hypertriglyceridémia.

Vzhľadom na kardiovaskulárny systém: často - zvýšený krvný tlak, lymfokéla, venózna trombóza.

Z dýchacieho systému: často - zápal pľúc; niekedy zápal pľúc.

Z tráviaceho systému: často - bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie; niekedy - hepatitída, dysfunkcia pečene, žltačka, zvýšenie ALT, ACT, GGT.

Zo strany kože a podkožia: často - angioedém, akné, komplikácie z operačnej rany; niekedy vyrážka.

Z muskuloskeletálneho systému: niekedy - myalgia.

Z močového systému: často - infekcie močových ciest; niekedy - nekróza renálnych tubulov, pyelonefritída.

Iné: často - opuch, bolesť, vírusové, bakteriálne a plesňové infekcie, sepsa; niekedy infekcia rany.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti sledovaní najmenej jeden rok, bol výskyt lymfómov alebo lymfoproliferatívneho ochorenia hlásený v 1,4 % prípadov, keď sa everolimus používal s inými imunosupresívami; zhubné novotvary kože (1,3%); iné typy malignity (1,2 %).

Indikácie

Prevencia odmietnutia transplantátu obličky a srdca u dospelých príjemcov s nízkym a stredným imunologickým rizikom, ktorí dostávajú základnú imunosupresívnu liečbu (cyklosporín a kortikosteroidy).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na everolimus, sirolimus.

špeciálne pokyny

Počas obdobia liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie obličiek. Pri zvýšení sérového kreatinínu je potrebné zvážiť úpravu režimu imunosupresívnej terapie, najmä zníženie dávky cyklosporínu. Opatrnosť je potrebná súčasne s inými liekmi, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek.

Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, ritonavir) a induktormi (napr. rifampicín, rifabutín) sa neodporúča, pokiaľ očakávaný prínos takejto liečby neprevýši potenciálne riziko. Počas užívania s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení sa odporúča monitorovať koncentráciu everolimu v plnej krvi.

Everolimus sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie everolimu.

Pacienti, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane everolimu, majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní kvôli kožným léziám, odporúča sa im minimalizovať vystavenie ultrafialovému žiareniu, slnečnému žiareniu a používať vhodný opaľovací krém.

Používajte opatrne u pacientov s hyperlipidémiou. Počas obdobia liečby je potrebné sledovať obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi.

Nadmerná imunosupresia predisponuje k rozvoju infekcií (vrátane oportúnnych). Existujú správy o smrteľných infekciách a sepse.

Pacienti užívajúci inhibítory HMG-CoA reduktázy vyžadujú klinické sledovanie, aby sa včas zistila rabdomyolýza.

Počas liečby everolimom sa nemajú používať živé vakcíny.