Majú antireumatiká dobré vedľajšie účinky? Inhibítory TNF-a Stanovenie hladiny TNF a jeho význam.

Pre citáciu: Nasonov E.L. Účinnosť a bezpečnosť inhibítorov tumor nekrotizujúceho faktora-a pri reumatoidnej artritíde // RMJ. 2008. Číslo 24. S. 1602

Reumatoidná artritída (RA) je najčastejším zápalovým ochorením kĺbov s prevalenciou asi 1 % v populácii a ekonomickými stratami pre spoločnosť sú porovnateľné s ischemickej choroby srdiečka. Štúdium RA má všeobecný medicínsky význam, pretože vytvára predpoklady pre rozlúštenie základných mechanizmov rozvoja a zlepšenie farmakoterapie iných bežných ľudských chorôb (ateroskleróza, cukrovka 2 typy, osteoporóza a pod.), patogeneticky spojená s chronickým zápalom.

Liečba RA zostáva jedným z najťažších problémov v klinickej medicíne. U mnohých pacientov ani včasné začatie mono- alebo kombinovanej liečby tradičnými DMARD nie vždy spomalí progresiu deštrukcie kĺbu, a to aj napriek pozitívnej dynamike klinických indikátorov aktivity zápalu. To všetko bolo vážnym podnetom na zlepšenie prístupov k farmakoterapii RA, založených na moderných medicínskych technológiách a rozlúštení základných mechanizmov rozvoja reumatoidného zápalu.

Zvlášť dôležité v patogenéze RA a iných chronických zápalové ochoreniačlovek dostáva tumor nekrotizujúci faktor (TNF)-a - najviac preštudovaný zástupca skupiny takzvaných "prozápalových" cytokínov. TNF-a vykazuje početné „prozápalové“ účinky (obr. 1), ktoré majú zásadný význam v imunopatogenéze RA.

Pokrok biológie a medicíny na konci 20. storočia rozšíril možnosti farmakoterapie RA. Boli vyvinuté zásadne nové protizápalové lieky lieky(lieky), zjednotené pod všeobecným pojmom „biologické prípravky vyrobené genetickým inžinierstvom“ . Patria sem predovšetkým inhibítory TNF-a, ktoré blokujú biologická aktivita tohto cytokínu v obehu a ďalej bunkovej úrovni: chimérické (infliximab - IFN) a ľudské (adalimumab - ADA) monoklonálne protilátky proti TNF-a a etanerceptu (ETN) (obr. 2), ktoré sú považované za jedny z najúčinnejších liekov na liečbu RA.

ETN je hybridná molekula pozostávajúca z TNF receptora (P) s molekulovou hmotnosťou 75 kD, spojeného s Fc fragmentom Ig 1 človeka (obr. 2). Dimérna štruktúra FNOR v molekule ETN poskytuje vyššiu afinitu liečiva k TNF-a, čo zase určuje výraznejšiu kompetitívnu inhibíciu aktivity TNF-a v porovnaní s monomérnym rozpustným FNOR prítomným v biologických tekutinách. Prítomnosť fragmentu IgG v molekule ETH Fc prispieva k dlhšej životnosti liečiva v obehu ako monomérny FNOR. ETN kompetitívne inhibuje väzbu TNF-a a TNF-b (lymfotoxín-a) na membránový FNOR, čím ruší biologický účinok TNF, a jeho účinnosť bola preukázaná na rôznych experimentálnych modeloch zápalu, vrátane artritídy pripomínajúcej ľudskú RA.

Farmakokinetika ETN nezávisí od pohlavia a veku pacientov, nemení sa počas kombinovanej liečby s metotrexátom (MT). V prípade poškodenia obličiek alebo zlyhania pečene nie je potrebná titrácia dávky. klinicky významné liekové interakcie ETN s digoxínom a warfarínom nebol pozorovaný.

Vysoká účinnosť a prijateľná bezpečnosť ETN bola preukázaná v sérii randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií (RPCT) a ich otvorenej fáze, v ich metaanalýze a v procese dlhodobého užívania lieku v reálnej klinickej praxi ( údaje z národných registrov). Uvažujme o najdôležitejších z nich.

Dôležité výsledky sa získali v štúdii TEMPO (Trial of Etanrecept and Methotrexate with radiological patient results), ktorá zahŕňala 682 pacientov s významnou RA (priemerné trvanie ochorenia 6 rokov). Prebieha otvorená fáza tejto štúdie a analýza získaných výsledkov. V kontrolovanej fáze štúdie boli pacienti randomizovaní do 3 skupín. Skupina 1 pozostávala z pacientov dostávajúcich monoterapiu ETN, skupina 2 - pacienti dostávajúci monoterapiu MT (do 20 mg týždenne), skupina 3 - pacienti dostávajúci kombinovanú liečbu ETN a MT. Zistilo sa, že účinnosť kombinovanej terapie (ACR, DAS, DAS28 a HAQ) a frekvencia remisie bola po 24, 52 a 100 týždňoch signifikantne vyššia ako pri monoterapii ETN aj MT. terapia (s<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Nedávno sme analyzovali výsledky 4-ročného sledovania pacientov, ktorí sa naďalej zúčastňovali na otvorenej fáze štúdie TEMPO, z ktorých 55 pacientov pridalo ETN k MTX, 76 pacientov pridalo MTX k ETN a 96 pokračovalo v kombinácii terapia ETN a MTX. Na začiatku mali pacienti liečení monoterapiou MT alebo ETN miernu aktivitu ochorenia, zatiaľ čo pacienti liečení kombinovanou terapiou mali nízku aktivitu ochorenia. Do konca 4. roku sa miera remisie u pacientov 1. skupiny zvýšila z 23,6 na 41,8 % (p<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05) a u pacientov skupiny 3 - od 37,6 do 50% (p<0,01).

Tieto údaje presvedčivo poukazujú na vysokú účinnosť kombinovanej liečby ETN a MT počas dlhodobej liečby u pacientov s RA, ktorá pretrváva a dokonca sa zvyšuje do konca 4. roku kontinuálnej liečby. Navyše, keď MT nie je dostatočne účinná, pridanie ETN umožňuje dosiahnuť dobrý klinický efekt, čím sa z dlhodobého hľadiska rozširujú terapeutické možnosti farmakoterapie RA.

Hoci sa MTX považuje za „zlatý štandard“ liečby RA, mnohí pacienti pociťujú neadekvátnu liečbu, kontraindikácie liečby alebo vedľajšie účinky, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby MTX. U niektorých pacientov môže byť dobrou alternatívou k MT sulfasalazín (SULF), ktorý je jedným z najúčinnejších DMARD. To slúžilo ako základ pre vykonanie RCT ( Štúdia o etanercepte 309 ), ktorá zahŕňala 254 pacientov randomizovaných (2:1:2) do 3 skupín: monoterapia SULF (n=50), monoterapia ETN (n=103) a kombinovaná liečba ETN a SULF (n=101). Kritériá zaradenia do štúdie boli vysoká aktivita ochorenia (≥6 bolestivé a opuchnuté kĺby, ranná stuhnutosť ≥45 minút, ESR≥28 mm/h, CRP≥20 mg/l) napriek liečbe SULF. Zistilo sa, že monoterapia ETN a kombinovaná terapia ETN a SULF sú signifikantne účinnejšie ako monoterapia SULF podľa kritérií ACR (p<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

V otvorenej prospektívnej štúdii O`Dell J.R. a kol. hodnotili účinnosť kombinovanej liečby ETN s najčastejšie používanými DMARD, ako je SULF (n=50), hydroxychlorochín (n=50) a intramuskulárne soli zlata (n=19), u pacientov, u ktorých zlyhala monoterapia týmito liečivami. Vo všetkých skupinách pacientov došlo k významnému poklesu klinickej aktivity podľa kritérií ACR20, 50 a 70 (do 24. a 48. týždňa) bez významného rozdielu medzi skupinami. Vo všeobecnosti sa klinická odpoveď podľa ACR20 pozorovala do 24 týždňov. v 67 % a do 48 týždňov. - u 54 % pacientov. Výskyt nežiaducich účinkov bol podobný ako v iných štúdiách, miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola 9 %.

Nepochybne zaujímavé sú údaje Finckh A. et al. ktorí vykonali podrobnú analýzu kohorty pacientov liečených inhibítormi TNF-a a inými DMARD (databáza Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis). Do analýzy bolo zahrnutých celkovo 1 218 pacientov (z 2 097 zahrnutých v databáze), z ktorých 842 dostávalo inhibítory TNF-α v kombinácii s MTX (31 % ETN), 260 v kombinácii s leflunomidom (32 % ETN) a 116 s inými DMARD (45 % ETN). Zároveň neboli medzi porovnávanými skupinami pacientov signifikantné rozdiely v dĺžke liečby, účinnosti (klinickej a rádiologickej) a frekvencii nežiaducich účinkov.

Tieto údaje naznačujú potenciál pre monoterapiu s ETN (keď nie je možné predpísať MTX) alebo kombinovanú liečbu s MTX a inými DMARD.

Vzhľadom na súčasnú koncepciu farmakoterapie RA spojenú s včasnou agresívnou liečbou DMARD, vrátane biologických látok, v kombinácii so starostlivým hodnotením účinnosti zameranej na dosiahnutie remisie, sú štúdie týkajúce sa použitia ETN pri včasnej RA mimoriadne zaujímavé (tabuľka 1).

Nedávno bola dokončená multicentrická medzinárodná štúdia COMET (Combination of metotrexate and etanercept), do ktorej boli zaradení pacienti (n = 542) so skorou (trvanie 3 mesiace – 2 roky) aktívnou aktivitou (DAS28> 3,2 a zvýšením ESR> 28 mm /hodina RA alebo CRP>20 mg/l), ktorí nedostali MTX. Zároveň 92 % pacientov malo vysokú aktivitu ochorenia (DAS28>5,1). Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín. Prvá zahŕňala 274 pacientov, ktorí dostávali ETN (50 mg/týždeň) a MT, a druhá zahŕňala iba MT. V závislosti od účinku (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov) sa dávka MT zvýšila na 20 mg/týždeň. do 8 týždňov, počnúc dávkou 7,5 mg/týždeň. Dĺžka liečby bola 52 týždňov. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. Ku koncu štúdie nastala remisia u 50 % pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu ETN a MTX a len u 28 % pacientov, ktorí dostávali monoterapiu MTX (p<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Napriek tomu, že RA postihuje najčastejšie ľudí v strednom veku, 10 – 33 % pacientov s RA je starších ako 65 rokov. Údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti inhibítorov TNF-a u starších pacientov sú však obmedzené, keďže títo pacienti vo všeobecnosti nie sú zahrnutí do RCT. Fleischman R.M. a kol. retrospektívne analyzovali výsledky niekoľkých RCT a otvorených štúdií, ktoré zahŕňali 1 128 pacientov, 197 (17 %) z nich bolo starších ako 65 rokov. V porovnávaných skupinách neboli signifikantné rozdiely v účinnosti a toxicite ETG terapie. Po prvom roku terapie sa teda odpoveď ACR20 vyskytla u 69 % pacientov mladších ako 65 rokov a u 66 % pacientov starších ako 65 rokov, ACR50 – u 40 % pacientov v oboch skupinách a ACR70 – v r. 17 %. Frekvencia vedľajších účinkov bola podobná. teda účinnosť a znášanlivosť liečby ETN u starších pacientov bola počas 6 rokov sledovania veľmi dobrá .

V inej štúdii od tej istej skupiny autorov boli do analýzy zahrnutí aj pacienti zo štúdie TEMPO. Rovnako ako v predchádzajúcej analýze neboli žiadne rozdiely v účinnosti v závislosti od veku pacientov. Po 6 mesiacoch účinok podľa ACR20/50/70 bol 70 %, 45 %/15 % u pacientov starších ako 65 rokov a 65 %/39 %/1 % u pacientov mladších ako 65 rokov a po 72 mesiacoch. v uvedenom poradí 79 %/47 %/11 % a 73 %/53 %/29 %. Znášanlivosť liečby a frekvencia vedľajších účinkov u starších a mladých ľudí bola podobná.

Vzhľadom na údaje o vysokej frekvencii komorbidít u pacientov s RA, ktoré môžu mať významný vplyv na prognózu, je nepochybný záujem o RPCT realizované Weismanom M. H. a kol. . Táto štúdia (16 týždňov) konkrétne skúmala vplyv komorbidít na bezpečnosť liečby ETN. Štúdia zahŕňala 535 pacientov s aspoň jedným komorbidným ochorením (diabetes mellitus, CHOCHP, nedávny zápal pľúc alebo rekurentné infekcie). Zistilo sa, že v skupine liečenej ETN je u pacientov s diabetom (RR=1,34) a CHOCHP (RR=1,58) malý štatisticky nevýznamný nárast výskytu závažných nežiaducich účinkov (8,6 % vs 5,9 %). . Výskyt infekčných komplikácií bol podobný (43,4 na placebe oproti 39,8 % na ETN). Prítomnosť komorbidných ochorení teda významne neovplyvňuje bezpečnosť liečby ETN a nie je kontraindikáciou jej použitia.

Nedávno Klareskog L. a kol. analyzovali výsledky dlhodobého užívania ETN u pacientov, ktorí sa zúčastnili na štúdiách otvorenej fázy tohto lieku v Spojených štátoch a Európe. Celkovo analýza zahŕňala 2054 pacientov s včasnou a pokročilou RA, refraktérnych na DMARD (9763 pacientorokov), ktorí užívali ETN 3-10 rokov. Zistilo sa, že účinnosť ETN sa udržiava dlhodobo: ACR20 - 70-76% pacientov, ACR50 - 48-58% a ACR70 - 31-37%.

Taktika liečby

Podľa odporúčaní sa má ETN predpisovať v dávke 25 mg 2-krát týždenne, čo zaisťuje optimálne farmakokinetické vlastnosti lieku. Neskôr sa však ukázalo, že ETN možno užívať v dávke 50 mg raz týždenne. . Pri neúčinnosti ETN v štandardnej dávke zvýšenie dávky (50 mg 2-krát týždenne) nevedie k zvýšeniu účinku.

Z hľadiska optimalizácie terapie RA pomocou ETN (aj z pohľadu farmakoekonomických vyhliadok) štúdia Kavanaugha A. et al. , ktorá retrospektívne analyzovala údaje štúdie TEMPO s cieľom objasniť možné načasovanie vývoja účinku počas liečby ETN. Počas liečby ETN a MT dochádza podľa autorov k zvýšeniu počtu „respondentov“ na terapiu o 24 týždňov. v porovnaní s 12 týždňami: 37,5 % pacientov na ACR20, 46,8 % na ACR50 a 51,1 % na ACR70. Preto sa pri rozhodovaní o taktike liečby ETN neodporúča skôr ako po 24 týždňoch. terapiu.

S rozšírením používania inhibítorov TNF-a v klinickej praxi sa otázka taktiky liečby pacientov, ktorí „nereagujú“ na liečbu inhibítormi TNF-a, stáva čoraz aktuálnejšou. Materiály observačných štúdií a národné registre geneticky upravených biologických produktov naznačujú, že ak je INF neúčinný, prechod na ETN (prepnutie) umožňuje dosiahnuť klinický účinok u pacientov s primárnou a sekundárnou neefektívnosťou alebo zabrániť vzniku vedľajších účinkov u pacientov, ktorí majú dôvod na prerušenie liečby boli toxické reakcie.

Avšak podľa prospektívnej štúdie Finckha A. et al. je anti-B bunková terapia (rituximab) účinnejšia ako prechod na iný inhibítor TNF-a (vrátane ETN), najmä ak je to spôsobené neúčinnosťou. TNF-a inhibítory. Tieto údaje sú v dobrej zhode s RCT, ktoré poskytujú presvedčivý dôkaz vysokej účinnosti rituximabu u pacientov nereagujúcich na liečbu inhibítormi TNF-a. Na základe podrobnej analýzy všetkých dostupných dôkazov panel NICE v súčasnosti neodporúča zmenu inhibítorov TNF-a a uprednostňuje rituximab.

Vedľajšie účinky

Vo všeobecnosti je ETN dobre tolerovaná aj pri dlhodobom užívaní a frekvencia prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov podľa RCT a otvorených štúdií sa nelíši od porovnávacích skupín, s výnimkou injekčných reakcií, ktoré sa počas ETN vyskytujú častejšie. liečbe. Zvyčajne sa vyskytujú v prvých mesiacoch liečby, trvajú 3-5 dní, ale zriedkavo spôsobujú prerušenie liečby. Je zrejmé, že ETN nespôsobuje infúzne reakcie, čo je výhodou tohto lieku v porovnaní s INF, ktorý sa podáva intravenózne.

Pri predpisovaní ETN v rozsahu dávok od 10 mg do 25 mg 2-krát týždenne nedošlo k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. do 50 mg 1-krát týždenne. a trvanie liečby (do 9 rokov), čo je podobné ako u pacientov, ktorí užívali liek 1 rok.

Analýza výsledkov používania ETN a iných inhibítorov TNF-a v reálnej klinickej praxi však upozornila na problém zriedkavých vedľajších účinkov, z ktorých hlavnými sú zvýšenie rizika infekčných komplikácií vrátane tuberkulózy a oportúnne infekcie, zhubné novotvary (lymfómy), autoimunitné syndrómy, demyelinizačné ochorenia nervového systému, kongestívne srdcové zlyhanie a niektoré ďalšie. Sú považované za triedovo špecifické vedľajšie účinky všetkých inhibítorov TNF-a. Pozitívne účinky inhibítorov TNF-a však výrazne prevažujú nad nevýhodami terapie spojenou s toxicitou. Okrem toho ťažký priebeh RA, ktorý je indikáciou na vymenovanie inhibítorov TNF-a, je spojený s nepriaznivou životnou prognózou, a to aj v dôsledku zvýšeného rizika infekčných a kardiovaskulárnych komplikácií. Tradičné DMARD môžu tiež spôsobiť nežiaduce reakcie s vyššou frekvenciou a nežiaducimi účinkami ako inhibítory TNF-a.

Infekčné komplikácie

Analýza údajov z pozorovacích a poregistračných štúdií poukazuje na zvýšené riziko bakteriálnych infekcií počas liečby inhibítormi TNF-a (tabuľka 3), najmä počas prvých 6 mesiacov. liečbu týmito liekmi. Zároveň je podľa množstva štúdií riziko vzniku infekčných komplikácií pri liečbe INF vyššie ako pri ETN.

Z hľadiska bezpečnosti liečby inhibítormi TNF-a má klinický význam najmä rozvoj tuberkulózy, ktorý je primárne spojený s reaktiváciou latentnej tuberkulóznej infekcie. Zároveň sa zistilo, že riziko vzniku tuberkulóznej infekcie počas liečby ETG je výrazne nižšie ako pri INF a ADA.

Napríklad podľa Britského biologického registra, ktorý zahŕňa 9 882 pacientov liečených inhibítormi TNF-a (5 265 pacientov – ETN, 3 569 pacientov – INF a 2 511 pacientov – ADA) a 2 883 pacientov liečených štandardnými DMARD, bola infekcia TBC diagnostikovaná v 29 pacientov (všetci dostávali inhibítory TNF-a). V porovnaní s ETN (RR = 1,0) bolo riziko vzniku tuberkulózy 2,84 pre INF a 3,53 pre ADA. Diseminovaná tuberkulóza sa vyvinula u 1 pacienta liečeného INF a 4 pacientov liečených ADA.

Podobné výsledky boli získané v multicentrickej prospektívnej 3-ročnej štúdii ( RATIO (pomer). ) uskutočnenej vo Francúzsku, podľa ktorej bol celkový výskyt tuberkulózy počas liečby inhibítormi TNF-a 39,3/100 000 pacientorokov, čo bolo výrazne viac ako v populácii – 8,7/100 000 pacientorokov. Zároveň počas liečby ETN bola miera infekcie len 6,6/100 000 pacientorokov, kým pri INF a ADA to bolo 71,5/100 000 pacientorokov. Predbežná analýza ukázala, že rizikové faktory pre TBC zahŕňali vek (RR=1,04), pobyt v endemických oblastiach (RR=7,2) a užívanie INF a ADA v porovnaní s ETN (RR=10,05; p=0,006 a RR=8,63; p= 0,02).

Predpokladá sa, že rozvoj tuberkulózy krátko po vymenovaní inhibítorov TNF-a je spojený s reaktiváciou latentnej infekcie a neskôr s primárnou infekciou mykobaktériami. Počas liečby INF sa tuberkulóza rozvinie skôr (v priemere po 12-32 týždňoch) ako ETN (v priemere po 18-79 týždňoch). V inej štúdii sa ukázalo, že u pacientov liečených INF sa 43 % prípadov tuberkulóznej infekcie vyvinulo počas prvých 90 dní liečby, zatiaľ čo iba 10 % pacientov liečených ETN.

Existuje len málo štúdií o účinku inhibítorov TNF-a na priebeh infekcie vírusom hepatitídy B a C. Predpokladá sa, že inhibítory TNF-a môžu na jednej strane spomaliť klírens vírusu hepatitídy B, ale na druhej strane potlačiť zápal pečene spôsobený vírusom hepatitídy C. Existujú dôkazy o priaznivom účinku ETN (v kombinácii s interferónom-a a ribavirínom) na priebeh infekcie vírusom hepatitídy C. Avšak u nosičov HCV liečených ETN (a inými inhibítormi TNF-a) by sa hladiny pečeňových enzýmov mali sledovať dôkladnejšie.

Demyelinizačné ochorenia

Súvislosť medzi liečbou inhibítormi TNF-a a rozvojom demyelinizačných ochorení nervového systému je vysoko pravdepodobná, aj keď nie je dôsledne dokázaná. Medzi 77 152 pacientmi liečenými ETN bolo identifikovaných 17 prípadov demyelinizačných ochorení, čo je 31 prípadov na 100 000 pacientorokov, pričom v bežnej populácii je výskyt tejto patológie 4-6 prípadov na 100 000 pacientorokov. . Preto sa neodporúča vymenovanie inhibítorov TNF-a u pacientov s demyelinizačnými ochoreniami v anamnéze.

Kardiovaskulárny systém

Vzhľadom na základnú úlohu TNF-a pri rozvoji srdcového zlyhania sa uskutočnili 2 RCT (štúdie RENAISSANCE a RECOVER) na vyhodnotenie účinnosti ETN pri tejto patológii. Obe štúdie ukázali mierny trend k zvýšenej úmrtnosti u pacientov liečených ETN. Pri zhrnutí výsledkov týchto štúdií (štúdia RENEWAL) však nebola zistená súvislosť medzi liečbou ETN, rizikom úmrtnosti a rozvojom dekompenzácie. Hoci teda nebola dokázaná úloha inhibítorov TNF (s výnimkou vysokodávkovaného IFN) pri vzniku srdcového zlyhania, u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo poklesom ejekčnej frakcie ľavej komory sa odporúča predpisovať ETN s opatrne a vyhnúť sa predpisovaniu vysokých dávok inhibítorov TNF-α.

Ďalší aspekt tohto problému je spojený s vysokým rizikom rozvoja skorého aterosklerotického vaskulárneho ochorenia a súvisiacich komplikácií (infarkt myokardu a mŕtvica) pri RA. V tejto súvislosti je potrebné upozorniť na údaje, že na pozadí liečby inhibítormi TNF-a (vrátane ETN) dochádza k zníženiu rizika vzniku kardiovaskulárnych príhod, predovšetkým u pacientov, ktorí „reagujú“ na liečbu týmito liekmi. .

Hepatotoxicita

Riziko hepatotoxických reakcií počas liečby inhibítormi TNF-a je minimálne, pričom väčšina prípadov je opísaná na pozadí užívania INF. Podľa analýzy databázy CORDONA nebola medzi liečbou ETN a zvýšením pečeňových enzýmov žiadna súvislosť, pričom pri užívaní INF a ADA bolo zaznamenané 2,5-násobné zvýšenie rizika tejto komplikácie.

cytopénia

Vývoj cytopénie je extrémne zriedkavý, ale je základom pre sledovanie počtu leukocytov, najmä pri kombinovanej terapii s ETN a myelotoxickými liekmi.

Autoimunitné reakcie

Na pozadí liečby inhibítormi TNF-a sa pozoruje rozvoj autoimunitných sérologických reakcií (ANF, anti-DNA, protilátky proti kardiolipínu, nukleozómy a histón), veľmi zriedkavo syndrómy podobné lupusu. Vo všeobecnosti je výskyt autoimunitných reakcií významne pravdepodobnejší počas liečby INF ako pri liečbe ETN.

Zhubné novotvary

Údaje týkajúce sa rizika vzniku malígnych novotvarov (predovšetkým lymfómov) počas liečby inhibítormi TNF-a sú protichodné. Je to spôsobené viacerými okolnosťami. Po prvé, u pacientov s RA, ktorí sú indikovaní na vymenovanie inhibítorov TNF-a, existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov. Po druhé, niektoré lieky používané v kombinácii s inhibítormi TNF-a na liečbu RA majú schopnosť zvyšovať riziko vzniku lymfómov.

Analýza údajov z pozorovacích štúdií naznačuje, že liečba inhibítormi TNF-a je spojená s malým zvýšením rizika melanómu a iných kožných malignít (RR = 2,2 a 1,5). O otázke predpisovania ETN u pacientov s rizikom vzniku malígnych novotvarov by sa preto malo rozhodnúť individuálne. Kombinovaná liečba s ETN a cyklofosfamidom sa neodporúča, pretože môže zvýšiť riziko vzniku nádoru.

Literatúra
1. Nasonov E.L. Reumatoidná artritída ako všeobecný zdravotný problém. Terapeut. Archív 2004; 5:5-7
2. Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Reumatoidná artritída. Moskva, ANKO, 2001, 328 strán
3. Nasonov E.L. VN Liečba reumatoidnej artritídy. Klinické usmernenia. Vydavateľstvo Almaz, Moskva, 2006, 118 strán
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z, a kol. Prítomnosť významnej synovitídy u pacientov s reumatoidnou artritídou s remisiou indukovanou antireumatickým liekom modifikujúcim ochorenie: dôkazy zo zobrazovacej štúdie môžu vysvetliť štrukturálnu progresiu. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinstein GS. Vyvíjajúci sa koncept reumatoidnej artritídy. Nature 2003; 423:356-360
6.Beayert R; Fiers W. Faktor nekrózy nádorov a lymfotoxín. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., editori. Cytokíny. 1. vyd. Londýn: Academic Pr; 1998.pp. 235-60.
7. Feldman M., Brennanová F., Maini R.N. Úloha cytokínov pri reumatoidnej artritíde. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397-440.
8. Násonov EL. Farmakoterapia reumatoidnej artritídy v ére geneticky upravených biologických liekov. Terapeutický archív, 2007, 5, 5-8
9. Nasonov E.L. Farmakoterapia reumatoidnej artritídy - pohľad do 21. storočia. Wedge. medicína 2005; 6:8-12
10. Násonov EL. Liečba reumatoidnej artritídy: súčasný stav problému. RMJ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Imunitne sprostredkované zápalové ochorenia (IMID) a biologická liečba: medicínska revolúcia. Postgrad Med J 2007; 83:251-269
12. Nasonov E.L. Tumor nekrotizujúci faktor-a je novým cieľom protizápalovej liečby reumatoidnej artritídy. Wedge. Pharmacol. Therapy 2001;1:64-70
13. Nasonov E.L. Perspektívy farmakoterapie zápalových reumatických ochorení: monoklonálne protilátky proti tumor nekrotizujúcemu faktoru. RMJ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH a kol. Mechanizmy účinku antagonistu faktora nekrózy nádorov: komplexný prehľad. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, a kol. Receptory solubilného tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) sú účinnými terapeutickými činidlami pri letálnej endotoxémii a fungujú súčasne ako nosiče TNF aj antagonisty TNF. J Immunol. 1993;151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. etanercept. Prehľad jeho použitia pri liečbe reumatoidnej artritídy. Drugs 2007; 67:1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, a kol. Farmakokinetika etanerceptu u zdravých dobrovoľníkov. Ann Pharmacother. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW a kol. Liečba etanerceptom pri reumatoidnej artritíde. Randomizovaná, kontrolovaná štúdia. Ann Intern Med 1999;130:478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, a kol. Štúdia s etanerceptom, rekombinantným fúznym proteínom receptora nekrotizujúceho nádory: fc u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali metotrexát. N Engl J Med. 1999; 340: 253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD a kol. Etanercept pridaný k základnej liečbe metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou, pokračujúce pozorovanie. Arthritis Rheum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, a kol. Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť etanerceptu u pacientov s reumatoidnou artritídou. J Rheumatol 2001; 28:1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP a kol. Terapeutický účinok kombinácie etanerceptu a metotrexátu v porovnaní s každou liečbou samostatne u pacientov s reumatoidnou artritídou: dvojito zaslepená randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet. 2004;363:675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V, et al. Porovnanie etanerceptu a metoptrexátu, samotných a kombinovaných, pri liečbe reumatoidnej artritídy. Dvojročné klinické a rádiografické výsledky štúdie TEMPO, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdie. Arthritis Rheum 2006; 54:1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, a kol. Remisia ochorenia a trvalé zastavenie rádiografickej progresie s kombináciou etanerceptu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou artritídou. Arthritis Rheum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L, et al. Prerušenie medzi zápalom a deštrukciou kĺbov po liečbe etanerceptom a metotrexátom pomocou rádiografického vyšetrenia a výsledkov pacientov. Arthritis Rheum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, a kol. Bezpečnosť a účinnosť pridania etanerceptu k metotrexátu alebo metotrexátu k etanerceptu u pacientov so stredne aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli predtým liečení monoterapiou. Ann Rheum Dis 2008; 67:182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K, a kol. Porovnanie účinnosti a bezpečnosti medzi kombinovanou terapiou etanerceptom (ETN) plus metotrexátom (MT) a monoterapiou ETN u japonských pacientov refraktérnych na MTX s reumatoidnou artritídou; 24-týždňové výsledky frpm štúdie JESMR. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 184
28. Klareskog L., Gaubitz M., Rodriguez-Valverde V. a kol. Dlhodobá, otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti etanerceptu (Enbrel) u pacientov s reumatoidnou artritídou neliečených inými antireumatikami modifikujúcimi ochorenie. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J, et al. Účinnosť a bezpečnosť kombinácie etanerceptu a metotrexátu oproti samotnému etanerceptu u pacientov s reumatoidnou artritídou s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát: štúdia ADORE. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D, a kol. Výsledok hlásený pacientom v štúdii monoterapie etanerceptom oproti kombinovanej liečbe s etanerceptom a metotrexátom pri reumatoidnej artritíde: štúdia ADORE. Ann Rheum Dis 2008; 67:1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U a kol. Etanercept a sulfasalazín, samotné a kombinované, u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou napriek užívaniu sulfasalazínu: dvojito zaslepené porovnanie. Ann Rheum Dis 2006; 65:1357-1362.
32. O'Dell JR, Petersen K, Leff R, a kol. Etanercept v kombinácii so sulfasalazínom, hydroxychlorochínom alebo zlatom pri liečbe reumatoidnej artritídy. J Rheumatol 2006; 33:213-218.
33 Finckh A, Dehler S, Gabay C a kol. Účinnosť leflunomidu ako súbežnej liečby inhibítormi TNF pri reumatoidnej artritíde. Populačná štúdia. Ann Rheum Dis 2008; 29. januára online.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Biologická terapia pri včasnej artritíde – preliečenie alebo cesta? Arthritis Res Therapy 2007; 9:211
35 Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Tradičná terapia DMARD: je postačujúca: Arthritis Res Ther 2006; 8:21 na samotnom
36 Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. Porovnanie etanerceptu a metotrexátu u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW a kol. Etanercept verzus metotrexát u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou: dvojročný rádiografický a klinický výsledok. Arthritis Rheum 2002; 46; 1443-1450
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM a kol. Dlhodobá bezpečnosť, účinnosť a rádiografický výsledok liečby etanerceptom u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou. J Rheumatol 2005; 32:1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, a kol. Účinnosť a bezpečnosť viac ako 9-ročnej liečby etanerceptom (Enbrel) u pacientov v Severnej Amerike s včasnou a dlhotrvajúcou reumatoidnou artritídou. Amer Coll Rheum. Výročné stretnutie Sci 2006 11. – 15. novembra; Washington D.C. (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW a kol. Etanercept (Enbrel) u pacientov s reumatoidnou artritídou s nedávnym jednorazovým zlepšením zdravotného postihnutia v porovnaní s preukázaným ochorením. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld F.C., Hall S, a kol. Porovnanie monoterapie metotrexátom s kombináciou metotrexátu a etanerceptu pri aktívnej včasnej, stredne ťažkej až ťažkej reumatoidnej artritíde (COMET): randomizovaná, dvojito zaslepená, paralelná štúdia liečby. Lancet 2008; 16. júla online.
42. Moots R, Kekow J, Sato R a kol. Hodnotenie včasnej liečby kombináciou etanerceptu a metotrexátu na funkčný stav u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou: štúdia COMET. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G, et al. Klinická odpoveď a remisia v 12., 24. a 52. týždni s kombináciou etanerceptu a metotrexátu pri liečbe aktívnej reumatoidnej artritídy v štúdii COMET. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P a kol. Výsledok súvisiaci s prácou pri včasnej aktívnej reumatoidnej artritíde: výsledky štúdie COMET. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA a kol. Reakcia na etanercept (Enbrel) u starších pacientov s reumatoidnou artritídou: retrospektívna analýza výsledkov klinických štúdií. J Rheumatol 2003; 30:691-696.
46 Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM, et al. Bezpečnosť a účinnosť liečby etanerceptom u starších pacientov s reumatoidnou artritídou. J Rheumatol 2006; 33:234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX, a kol. Placebom kontrolovaná, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia hodnotiaca bezpečnosť etanerceptu u pacientov s reumatoidnou artritídou a sprievodnými komorbidnými ochoreniami. Reumatológia 2007; 46:1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW a kol. Etanercept (Enbrel u pacientov s reumatoidnou artritídou so skorým nástupom oproti potvrdenej chorobe: zlepšenie invalidity. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M a kol. Pacienti so stredne závažnou reumatoidnou artritídou dosahujú lepšie stavy aktivity ochorenia pri liečbe etanerceptom ako pacienti so závažnou reumatoidnou artritídou. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB, a kol. Bezpečnosť a účinnosť viac ako 10-ročnej nepretržitej liečby etanerceptom u pacientov s reumatoidnou artritídou v Severnej Amerike a Európe. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P a kol. Systémový prehľad účinnosti adalimumabu, etanerceptu a infliximabu na liečbu reumatoidnej artritídy u dospelých a ekonomickej efektívnosti ich nákladov. Helth Technol Assessment 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL a kol. Porovnávacia účinnosť a bezpečnosť biologických liekov na liečbu reumatoidnej artritídy: systémový prehľad a metaanalýza. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53 Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E a kol. Lieky na nádorový nekrotický faktor alfa pri reumatoidnej artritíde: systémový prehľad a metaanalýza účinnosti a bezpečnosti. BMC muskuloskeletálne poruchy 2008; 9:52
54. Donahue KE a kol. Systémový prehľad: porovnávacia účinnosť a poškodenie liekov modifikujúcich ochorenie pri reumatoidnej artritíde. Ann Intern Med 2008; 148:124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennanová A. Účinnosť inhibície tumor nekrotizujúceho faktora alfa a interleukínu 1 u pacientov s reumatoidnou artritídou: metaanalýza a upravené nejednoznačné porovnania. Reumatológia 2007, online
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Účinnosť inhibítorov faktora nekrózy nádorov pri reumatoidnej artritíde v pozorovacej kohortovej štúdii. Arthritis Rheum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD a kol. Porovnanie odpovede na monoterapiu infliximabom alebo etanerceptom s odpoveďou na súbežnú liečbu metotrexátom alebo iným antireumatickým liekom modifikujúcim ochorenie u pacientov s reumatoidnou artritídou. Výsledky z BSBR. Arthritis Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. LUNDEX, nový index účinnosti lieku v klinickej praxi. Výsledky päťročnej observačnej štúdie liečby infliximabom a etanerceptom medzi pacientmi s reumatoidnou artritídou v južnom Švédsku. Arthritis Rheum 2006; 54:600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, a kol. Podávanie 50 mg etanerceptu raz týždenne pacientom s aktívnou reumatoidnou artritídou: Výsledky multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie. Arthritis Rheum. 2005;50:353-63.
60 Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, a kol. Účinnosť a bezpečnosť etanerceptu 50 mg dvakrát týždenne u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali suboptimálnu odpoveď na etanercept 50 mg jedenkrát týždenne. Arthritis Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B, a kol. Eskalácia dávky anti-TNF-a látok u pacientov s reumatoidnou artritídou. Systémový prehľad. Reumatológia 2006
62 Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, a kol. Zlepšenie klinickej odpovede medzi 12. a 24. týždňom u pacientov s reumatoidnou artritídou na liečbe etanerceptom s metotrexátom alebo bez neho. Ann Rheum Dis 5. júna 2008. online
63. Lutt JR, Deodhar A. Reumatoidná artritída. Stratégie v manažmente pacientov vykazujúcich nedostatočnú odpoveď na antagonistu TNFa. droga 2008; 68:591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C, a kol. Etanercept si zachováva klinický prínos dosiahnutý infliximabom u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí prerušili liečbu infliximabom z dôvodu vedľajšieho účinku. Ann Rheum Dis 2007; 66:249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD a kol. Účinnosť prechodu z infliximabu na etanercept a naopak u pacientov s reumatoidnou artritídou. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP a kol. Prechod na etanercept u pacientov s reumatoidnou artritídou bez odpovede na infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC, a kol. Klinický výsledok pacientov s reumatoidnou artritídou po prechode z infliximabu na etanercept. J Rheumatol 2004; 31:2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G, a kol. Prechod z ingliximabu alebo adalimumabu na etanercept 500 mg/raz týždenne u rezistentných alebo intolerantných pacientov s reumatoidnou artritídou. Arthritis Rheum 2005; 52 (Suppl 9): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, a kol. Liečba pacientov s reumatoidnou artritídou: výsledok zlyhania infliximabu pri prechode na etanercept. Arthritis Rheum 2007; 57:448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S, a kol. Bezpečnosť a účinnosť prechodu z infliximabu na etanercept u pacientov s reumatoidnou artritídou: výsledky rozsiahleho japonského sledovania po uvedení lieku na trh. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II):181
71 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, a kol. U pacientov s reumatoidnou artritídou s nedostatočnou odpoveďou na činidlá protinádorového nekrotizujúceho faktora môže byť deplécia B-buniek účinnejšia ako prechod na alternatívne činidlo proti faktoru nekrózy nádorov. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
72 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, a kol. Ktorá podskupina pacientov s reumatoidnou artritídou najviac profituje zo zmeny tp Rituximabu oproti alternatívnym anti-TNF látkam po predchádzajúcom zlyhaní na anti-TNF látky? Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW a kol. Rituximab na teumatoidnú artritídu refraktérnu na terapiu protinádorovým nekrotickým faktorom. Výsledky multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie fázy III hodnotiacej primárnu účinnosť a bezpečnosť po dvadsiatich štyroch týždňoch. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793-2806
74. Reumatoidná artritída - adalimumab, etanercept a infliximab (sekvenčné použitie). http://www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, a kol. Aktualizované konsenzuálne vyhlásenie o biologických látkach na liečbu reumatických ochorení, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl III): iii2-iii22
76. Kameň JH. Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa: prehľad nežiaducich účinkov. UpToDate 2008, 31. máj, verzia 16.2
77. Askling J, Dixon W. Bezpečnosť terapie protinádorovým nekrotickým faktorom pri reumatoidnej artritíde. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. Riziko infekcie spojené s antagonistom faktora nekrózy nádorov. Dávať zmysel epidemiologickým dôkazom. Arthritis Rheum 2008; 58:919-928
79. Kozlov RS, Jakušin SB, Nasonov EL. Infekčné komplikácie liečby blokátormi tumor nekrotizujúceho faktora: varovaný je predpažený. Klinická mikrobiológia a antimikrobiálna chemoterapia, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ a kol. Infekcia Mycobacterium tuberculosis v populácii pacientov s reumatickým ochorením liečených kortikosteroidmi. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9-13.
81 Doran MF, Crowson CS, Pond GR, a kol. Frekvencia infekcie u pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s kontrolami: populačná štúdia. Arthritis Rheum 2002; 46:2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Závažné bakteriálne infekcie u pacientov s reumatoidnou artritídou pod anti-TNF-alfa terapiou. Reumatológia (Oxford) 2003; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Infekcie spojené s antagonistami tumor nekrotizujúceho faktora alfa. Medicína (Baltimore) 2005; 84:291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR, a kol. Liečba reumatoidnej artritídy inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora môže predisponovať k významnému zvýšeniu rizika tuberkulózy: multicentrická správa aktívneho dohľadu. Arthritis Rheum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S, a kol. Infekcie u pacientov s reumatoidnou artritídou sa liečia biologickými látkami. Arthritis Rheum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A, a kol. Riziko závažných bakteriálnych infekcií u pacientov s reumatoidnou artritídou vystavených antagonistom faktora nekrózy nádorov alfa. Arthritis Rheum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, a kol. Liekovo špecifické a časovo závislé riziká bakteriálnej infekcie u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli vystavení antagonistom tumor nekrotizujúceho faktora alfa. Arthritis Rheum 2007; 56:4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M, a kol. Miera závažnej infekcie, vrátane miestne špecifickej a bakteriálnej intracelulárnej infekcie, u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávajú terapiu protinádorovým nekrotizujúcim faktorom: výsledky z registra Britskej spoločnosti pre reumatológiu biologických. Arthritis Rheum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Liečba reumatoidnej artritídy a riziko hospitalizácie pre pneumóniu: asociácie s prednizónom, chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi a terapiou protinádorovým nekrotickým faktorom. Arthritis Rheum 2006; 54:628-634
90 Askling J, Fored CM, Brandt L, a kol. Časovo závislé zvýšenie rizika hospitalizácie s infekciou u švédskych pacientov s RA liečených antagonistami TNF. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339-1344.
91 Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, a kol. Závažná infekcia po terapii protinádorovým nekrotizujúcim faktorom alfa u pacientov s reumatoidnou artritídou: poučenie z interpretácie údajov z pozorovacích štúdií. Arthritis Rheum 2007; 56:2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, a kol. Tuberkulóza spojená s infliximabom, činidlom neutralizujúcim faktor alfa nádorovej nekrózy. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antireumatické lieky a riziko tuberkulózy. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY, a kol. Granulomatózne infekčné ochorenia spojené s antagonistami faktora nekrózy nádorov. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95 Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Infekcia tuberkulózy u pacientov s reumatoidnou artritídou a účinok liečby infliximabom. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.
96 Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD a kol. Liekovo špecifické riziko tuberkulózy u pacientov s reumatoidnou artritídou liečených anti-TNF terapiou: výsledky z biologického registra BSP (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (Supp II): 178
97 Askling J, Fored CM, Brandt L, a kol. Riziko a charakteristika prípadu tuberkulózy pri reumatoidnej artritíde spojenej s antagonistami faktora nekrózy nádorov vo Švédsku. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92.
98 Tubach F, Salmon D, Ravaud P, a kol. Riziko tuberkulózy pri anti-TNF je vyššie pri monoklonálnych protilátkach ako pri solubilnom receptore. Výsledky francúzskeho 3-ročného prospektívneho pomerového pozorovania. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV, a kol. Intracelulárna inaktivácia vírusu hepatitídy B cytotoxickými T lymfocytmi. Imunita 1996; 4:25.
100. Guidotti, LG, Ando, ​​​​K, Hobbs, MV a kol. Cytotoxické T lymfocyty inhibujú génovú expresiu vírusu hepatitídy B necytolytickým mechanizmom u transgénnych myší. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG, a kol. Aktivácia systému tumor nekrotizujúceho faktora alfa pri chronickej infekcii vírusom hepatitídy C. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D a kol. Bezpečnosť liečby protinádorovým nekrotickým faktorom-a u pacientov s reumatoidnou artritídou a chronickou infekciou vírusom hepatitídy C. J Rheumatol 2008, 1. august online.
103. Marotte H., Fontanges E., Bailly F. a kol. Liečba etanerceptom počas troch mesiacov je bezpečná u pacientov s reumatologickými prejavmi spojenými s vírusom hepatitídy C. Reumatológia 2007; 46:97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR, a kol. Demyelinizácia vyskytujúca sa počas terapie protinádorovým nekrotizujúcim faktorom alfa pri zápalovej artritíde. Arthritis Rheum 2001; 44:2862.
105. Nasonov E.L., Samsonov M.Yu. Nové aspekty patogenézy srdcového zlyhania: úloha tumor nekrotizujúceho faktora Srdcové zlyhanie, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M, a kol. Cielená anticytokínová terapia u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním: výsledky randomizovaného celosvetového hodnotenia etanerceptu (RENEWAL). Náklad 2004; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. Ako sa ZOBRAZIŤ z RENAISSANCE? Význam výsledkov RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL a ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabriel, SE. Inhibícia tumor nekrotizujúceho faktora: súčasť riešenia alebo súčasť problému srdcového zlyhania pri reumatoidnej artritíde?. Arthritis Rheum 2008; 58:637.
109. Nasonov E.L. Problém aterotrombózy v reumatológii. Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied, 2003; 7, 6-10
110. Nasonov E.L. Reumatoidná artritída - model aterotrombózy rakoviny prsníka 2005; 13:509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A, a kol. Liečba blokátormi tumor nekrotizujúceho faktora je spojená s nižším výskytom prvých kardiovaskulárnych príhod u pacientov s reumatoidnou artritídou. J Rheumatol 2005; 32:1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A, a kol. Liečba blokátormi TNF a riziko úmrtnosti u pacientov s reumatoidnou artritídou. Ann Rheum Dis 2007; 66:670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, a kol. Zníženie výskytu infarktu myokardu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí reagujú na liečbu protinádorovým nekrotizujúcim faktorom a. Výsledky z registra Britskej spoločnosti pre reumatológiu biologických látok. Arthritis Rheum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J, et al. Riziko zvýšeného pečeňového enzýmu (LFTS) s inhibítormi THF pri reumatoidnej artritíde: analýza u 6861 pacientov s 22552 návštevami. Ann Rheum Dis 2008; 67:52
115 Haraoui B, Keystone E. Muskuloskeletálne prejavy a autoimunitné ochorenia súvisiace s novými biologickými látkami. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Pohľad na drogy: autoimunitné účinky liekov – čo je nové? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144'
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Lymfóm u pacientov s reumatoidnou artritídou: súvislosť s chorobným stavom alebo liečbou metotrexátom. Semin Arthritis Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A, a kol. Výskyt rakoviny u pacientov s reumatoidnou artritídou. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP, a kol. Metotrexátom indukovaný pľúcny lymfóm. Chest 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Biologická liečba reumatoidnej artritídy a riziko malignity: Analýzy z veľkej observačnej štúdie v USA. Arthritis Rheum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA a kol. Solídne malignity medzi pacientmi v štúdii Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1608.

Pre citáciu: Nasonov E.L. Tumor nekrotizujúci faktor-a - nový cieľ protizápalovej liečby reumatoidnej artritídy // BC. 2000. Číslo 17. S. 718

MMA pomenovaná po I.M. Sechenov

R Eumatoidná artritída (RA) je jedným z najčastejších chronických zápalových ochorení, ktorého frekvencia dosahuje 1 % v populácii. Jeho hlavnými znakmi sú takmer neustále bolesti kĺbov a progresívne zhoršovanie ich funkcií, čo spravidla vedie k zníženiu kvality života a skorej invalidite. V skutočnosti sa 50 % pacientov s RA stane invalidným do piatich rokov a 10 % počas prvých dvoch rokov choroby. Chronický zápalový proces, ktorý zvyšuje riziko vzniku sprievodných ochorení (aterosklerotické cievne ochorenie, precitlivenosť na interkurentné infekcie, osteoporotické zlomeniny skeletu a pod.), toxické účinky nesteroidných antiflogistík (poškodenie tráviaceho traktu, zhoršená funkcia obličiek atď.). ) alebo komplikácie neadekvátnej liečby glukokortikoidmi (GC) – všetky tieto faktory vedú k zníženiu strednej dĺžky života pacientov trpiacich týmto ochorením. Len 10 % pacientov má benígny monocyklický priebeh RA so zriedkavými epizódami exacerbácií. U dvoch tretín pacientov je ochorenie charakterizované pomalou, ale stabilnou progresiou s neúplnými remisiami a častými exacerbáciami, zatiaľ čo u ostatných sa vyvinie „malígny“ variant priebehu: s rýchlym mnohopočetným poškodením kĺbov, rezistenciou na prebiehajúcu liečbu a závažným , potenciálne smrteľné, dysfunkcia vnútorných orgánov. U mnohých pacientov s RA je životná prognóza rovnako nepriaznivá ako u inzulín-dependentného diabetes mellitus, IV. štádia lymfogranulomatózy alebo trojcievnej koronárnej choroby srdca. Vo všeobecnosti je priemerná dĺžka života pacientov s RA znížená o 5-10 rokov a štandardizovaná miera úmrtnosti je 2,26. To všetko nám umožňuje považovať RA za jedno z najťažších chronických ochorení.

Patogenéza reumatoidnej artritídy

RA je multifaktoriálne autoimunitné ochorenie neznámej etiológie, na vzniku ktorého sa podieľa mnoho faktorov: environmentálne, imunitné, genetické, hormonálne atď. Podstatou patologického procesu pri RA je generalizovaný imunologicky podmienený (autoimunitný) zápal, čo vedie k rozvoju širokého spektra mimokĺbových (systémových) orgánových prejavov a katabolických porúch. Avšak s maximálnou intenzitou zápal postihuje synoviálnu membránu kĺbov, čo vedie k jej hyperplázii a rýchlemu zväčšeniu objemu synoviálneho tkaniva (pannus), ktoré ničí kĺbovú chrupavku a pod ňou ležiacu subchondrálnu kosť. Práve progresívny nekontrolovaný synoviálny zápal, na vzniku ktorého sa podieľajú rezidentné synoviálne bunky (fibroblasty, makrofágy, dendritické bunky, mastocyty, endotelové bunky, T- a B-lymfocyty), odlišuje RA od iných zápalových ochorení oboch reumatických. a nereumatickej povahy..

V patogenéze RA sú primárne dôležité dva úzko súvisiace procesy: antigén-špecifická aktivácia CD4+ T-lymfocytov typu Th1, charakterizovaná nadmernou syntézou interleukínu (IL)-2, interferónu (IFN) g a IL-17, IL-18 a nerovnováhou medzi hyperprodukciou prozápalových cytokínov prevažne makrofágového charakteru, ako sú faktor nekrózy nádorov-a, IL-1, IL-6, IL-8 atď. a protizápalové cytokíny (IL-10, rozpustný antagonista IL-1, rozpustné TNF receptory, IL- 4), s prevahou výroby prvého nad druhým.

Faktor nekrózy nádorov-a

V posledných rokoch bol v imunopatogenéze RA obzvlášť dôležitý prozápalový cytokín, tumor nekrotizujúci faktor-a (TNF-a). Tento cytokín je považovaný za prototyp rodiny molekúl, ktoré na jednej strane hrajú dôležitú úlohu pri regulácii normálnej diferenciácie, rastu a metabolizmu rôznych buniek a na druhej strane pôsobia ako mediátory patologických stavov. imunozápalové procesy pri rôznych ľudských ochoreniach. Biologická aktivita TNF-a je sprostredkovaná väzbou na špecifické membránové receptory s molekulovou hmotnosťou 55 Kd (typ I alebo CD120a) a 75 Kd (typ II alebo CD120b). Posledné patria k transmembránovým receptorom typu I a sú exprimované na mnohých bunkách, vrátane polymorfonukleárnych leukocytov, endotelových buniek (EC), fibroblastov, keratinocytov atď. Väzba TNF-a na zodpovedajúce receptory vedie k aktivácii transkripčných faktorov NF-kB, AP-1, ktoré zase regulujú aktivitu niekoľkých génov kódujúcich syntézu prozápalových cytokínov a iných zápalových mediátorov a indukujú programovanú bunkovú smrť (apoptózu).

Klinické príznaky zápalu (bolesť, horúčka, strata svalovej a kostnej hmoty);

Vyvoláva expresiu adhéznych molekúl, ktoré určujú transendotelovú migráciu leukocytov smerom do kĺbovej dutiny;

Stimuluje syntézu prozápalových mediátorov, ako sú prostaglandíny, faktor aktivujúci krvné doštičky, superoxidové radikály metaloproteináz (kolagenáza, želatináza, stromelyzín), ktoré spôsobujú poškodenie kostí a chrupaviek;

Indukuje syntézu prozápalových cytokínov (IL-1, IL-6, GM-GFR) a chemokínov (IL-8, RANTES, monocytový chemoatraktant proteín-1, makrofágový zápalový proteín-1a),

Stimuluje rast nových ciev (neoangiogenézu) a proliferáciu fibroblastov, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri tvorbe reumatoidného panusu.

Podľa experimentálnych štúdií, potlačenie syntézy TNF-a je spojené s poklesom príznakov zápalu pri rôznych formách experimentálnej artritídy. U transgénnych myší nesúcich modifikovaný ľudský TNF-a transgén, ktorý nadmerne exprimuje TNF-a, sa spontánne vyvinie erozívna zápalová artritída, ktorej progresia je účinne kontrolovaná blokádou syntézy TNF-a.

Klinické štúdie ukázali, že v synoviálnom tkanive, tekutine a sére pacientov s RA bolo zaznamenané zvýšenie koncentrácie TNF a rozpustných TNF receptorov, čo koreluje s klinickými príznakmi aktivity reumatoidného procesu. Blokovanie syntézy TNF monoklonálnymi protilátkami vedie k potlačeniu syntézy IL-1 a iných prozápalových mediátorov, vrátane GM-CSF, IL-6 a IL-8 v kultúre synoviocytov od pacientov s RA.

To všetko naznačuje, že práve TNF-a je kľúčovým mediátorom imunitno-zápalového procesu pri RA, a teda najdôležitejším cieľom protizápalovej liečby.

Monoklonálne protilátky proti TNF-a v liečbe RA

V súčasnosti sa na liečbu RA využíva takmer celý arzenál protizápalových a imunoaktívnych liekov, ktoré existujú v medicíne, spolu s mono- alebo kombinovanou terapiou so základnými protizápalovými liekmi (metotrexát, sulfasalazín, soli zlata, cyklosporín atď.) a glukokortikoidy (GC). Medzi veľmi dôležité, významné faktory limitujúce možnosti terapie RA patrí vznik nežiaducich reakcií či rezistencie na predtým účinné lieky, ku ktorým často dochádza pri ich dlhodobom užívaní. Napríklad existujú dôkazy, že nie viac ako 60 % pacientov s RA môže užívať metotrexát (MT) 5 a viac rokov a pri väčšine ostatných základných protizápalových liekov toto číslo nepresahuje 25 %. V procese liečby pacientov s RA teda lekár čelí niekoľkým úzko súvisiacim neriešiteľným problémom, ako je primárna neefektívnosť, sekundárna rezistencia a rozvoj vedľajších účinkov vyžadujúcich prerušenie liečby. To všetko si vyžiadalo vývoj nových metód liečby RA, v ktorých sa hlavná pozornosť venuje štúdiu klinickej účinnosti nových biologických liečiv, ktoré špecificky inhibujú syntézu TNF-a.

Prvým liekom tejto skupiny zavedeným do klinickej praxe, schváleným americkým farmakologickým výborom na liečbu RA, sú monoklonálne protilátky (mAb) proti TNF-a: infliximab (Remicade ), ktoré boli predtým označované ako cA2. Sú to chimérické protilátky pozostávajúce z variabilnej (Fv) oblasti vysoko afinitnej neutralizačnej myšacej monoklonálnej anti-TNF-a (A2) monoklonálnej protilátky spojenej s fragmentom ľudskej IgG1k molekuly, ktorá zaberá celkovo dve tretiny molekuly protilátky. . Liečivo má veľmi vysokú afinitu k trimérnemu TNF-a Kd - 100 pM a in vitro účinne inhibuje aktivitu vylučovaného a s membránou spojeného TNF-a.

farmakologický účinok

Najzrejmejším mechanizmom účinku mAb je väzba a inhibícia syntézy prozápalových mediátorov. Počas liečby sa skutočne pozoruje pokles koncentrácie IL-6 a IL-1, čo koreluje s poklesom hladiny proteínov akútnej fázy a klinickými prejavmi aktivity ochorenia, iných zápalových mediátorov (IL-8, raIL- 1, pCD14, monocytový chemoatraktant proteín-1, oxid dusnatý, kolagenáza, stromelyzín), ktoré hrajú úlohu pri rozvoji zápalu a deštrukcii tkaniva pri RA, ako aj hladiny rozpustných foriem adhéznych molekúl ICAM-1 a E- selektínu, čo odráža aktiváciu vaskulárneho endotelu. Je pozoruhodné, že pokles hladiny rozpustných adhéznych molekúl dobre koreloval s klinickou účinnosťou terapie. Podľa imunomorfologických štúdií vzoriek synoviálnej biopsie počas liečby dochádza k zníženiu expresie E-selektínu a vaskulárnej adhéznej molekuly-1 (VCAM-1) na bunkách zápalového infiltrátu, počtu T-lymfocytov, a vstup neutrofilov do kĺbovej dutiny. Pretože interakcia TNF-TNF-R reguluje bunkovú apoptózu, predpokladá sa tiež, že inhibícia syntézy TNF-a môže modulovať apoptózu synoviálnych buniek a tak inhibovať rozvoj synoviálnej hyperplázie. Nie je vylúčená úloha ďalšieho mechanizmu spojeného so zvýšením syntézy IL-10 alebo moduláciou expresie buniek s fenotypom Th1 a Th2.

Klinický účinok

Už v priebehu prvej otvorenej štúdie sa ukázalo, že vo všeobecnosti v skupine pacientov s RA, ktorí dostali intravenóznu infúziu Remicade, existuje výrazná pozitívna (viac ako 50 %) dynamika jednotlivých ukazovateľov, odráža aktivitu kĺbového syndrómu, ako je počet zapálených kĺbov, počet bolestí, ESR, CRP. Trvanie účinku po jednorazovom podaní Remicade sa pohybovalo od 8 do 25 týždňov. Následne sa uskutočnilo niekoľko dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií, ktoré potvrdili predbežné závery o vysokej účinnosti mAb pri RA (tabuľka 2).

Analýza výsledkov týchto štúdií to ukázala priemerné trvanie klinického účinku po jednorazovom podaní lieku Remicade je 3 týždne so zavedením 1 mg / kg, 6 týždňov - 3 mg / kg a 8 týždňov - 10 mg / kg lieku . Na základe týchto údajov a za predpokladu, že klinický účinok Remicade možno predĺžiť pomocou DMARDs, bolo vykonaných niekoľko placebom kontrolovaných štúdií na vyhodnotenie možností kombinovanej liečby Remicade s metotrexátom (MT), ktorá je v súčasnosti považovaný za najúčinnejší ("zlatý štandard") základné antireumatikum používané na liečbu RA. Tieto štúdie zahŕňali pacientov s pretrvávajúcou aktivitou ochorenia napriek použitiu vysokých (10 mg/týždeň alebo viac) dávok MT. Prvá 12-týždňová štúdia zahŕňala 28 pacientov liečených MTX (najmenej 3 mesiace v stabilnej dávke 10 mg/týždeň najmenej 4 týždne) a pokračovalo v užívaní lieku v stabilnej dávke 10 mg/týždeň, ktorí dostávali Remicade v dávke 0, 5, 10 a 20 mg/kg alebo placebo. Klinický účinok sa podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR) dosiahol signifikantne častejšie u pacientov liečených Remicade (81 % – u 12 z 21 pacientov) ako u pacientov s placebom (14 % – u 1 zo 7 pacientov). . Ďalšia štúdia ukázala, že liečba Remicade viedla k výraznému zlepšeniu kĺbového syndrómu (priemerný počet zapálených kĺbov sa znížil z 30,1 na 13,0) a koncentrácie CRP z 3,0 na 1,1 do 12 týždňov liečby. Trvanie klinického účinku záviselo od dávky: 12 týždňov u 33 % pacientov, ktorí dostávali 5 mg/kg Remicade, a u 64 % pacientov, ktorí dostávali Remicade v dávke 10-20 mg/kg. Všetci pacienti dostávali Remicade (10 mg/kg) opakovane (3-krát v 8-týždňových intervaloch). Dve tretiny zostali v remisii počas nasledujúcich 40 týždňov liečby. Ďalšia štúdia hodnotila účinnosť 3 dávok Remicade (1, 3 a 10 mg/kg) u 101 pacientov s aktívnou RA, ktorí dostávali MTX (7,5 mg/týždeň) alebo placebo. Klinický účinok (20 % podľa kritérií ACR) sa dosiahol u 60 % pacientov a kombinovaná liečba s MT umožnila zosilniť a predĺžiť klinický účinok Remicade. Toto bolo obzvlášť viditeľné, keď sa Remicade používal v nízkych dávkach. Tak sa napríklad klinický účinok po zavedení 1 mg/kg Remicade udržal pri kombinovanom užívaní MT počas viac ako 16 týždňov v porovnaní s 3-4 týždňami bez MT. U pacientov liečených vysokými dávkami Remicade v kombinácii s MT sa klinický účinok dosiahol u viac ako 80 % pacientov a u 60 % pretrvával dlhšie ako 26 týždňov. Podľa Paulusových kritérií 50 % zlepšenie pri dávke 10 mg/kg Remicade pretrvávalo viac ako 13 týždňov u pacientov liečených MTX a iba 6 týždňov u pacientov liečených placebom. Je pozoruhodné, že podľa farmakologických štúdií zostala počas liečby MT vyššia hladina liečiva v krvi pacientov, najmä u pacientov, ktorí dostávali nízke dávky Remicade. To všetko poukazuje na synergizmus protizápalovej aktivity Remicade a MT.

Nedávno boli prezentované predbežné výsledky Remicade u 428 pacientov s aktívnou RA refraktérnou na vysoké (vyššie ako 12,5 mg/kg za týždeň) dávky MT. Pacienti dostávali Remicade (3 a 10 mg/kg) alebo placebo každé 4 a 8 týždňov počas 30 týždňov. Kým v skupine s placebom sa klinický účinok (20 % podľa kritérií ACR) dosiahol len u 20 % pacientov, pri liečbe Remicade sa účinok dosiahol v 52 % prípadov. Je pozoruhodné, že účinnosť liečby priamo nekorelovala s dávkou lieku a frekvenciou podávania. Podobné zákonitosti sa získali aj pri použití „prísnejších“ kritérií na hodnotenie účinnosti. Teda 50 % zlepšenie podľa kritérií ACR nastalo u 28 % pacientov liečených Remicade a iba 5 % liečených placebom a 70 % zlepšenie u 12 % pacientov liečených týmto liekom a žiadneho liečeného placebom.

Skupina popredných reumatológov, ktorí sa zúčastnili na medzinárodnom sympóziu o použití anti-TNF terapie pri RA, vypracovala predbežné indikácie a kontraindikácie liečby Remicade pri RA (tabuľka 3).

Vedľajší účinok

Vzhľadom na dôležitú fyziologickú úlohu TNF-a v imunoregulácii je analýza vedľajších účinkov špecifickej inhibície syntézy TNF-a prostredníctvom mAb, ako je zvýšená citlivosť na určité infekcie a rozvoj malígnych novotvarov, obzvlášť dôležitá z hľadiska pohľad na zavedenie tejto liečebnej metódy do širokej klinickej praxe. Zároveň je potrebné zdôrazniť, že u pacientov s RA (najmä u tých, ktorí majú ťažký, rýchlo progresívny priebeh ochorenia s vysokou zápalovou aktivitou) sa vyskytujú také poruchy imunitného systému, ktoré vedú k zvýšeniu citlivosti na infekcie a zvyšujú riziko vzniku určitých malígnych novotvarov. Práve títo pacienti sú najpravdepodobnejšími kandidátmi na anti-TNF-a mAb terapiu. Analýza výsledkov klinických štúdií Remicade ukázala, že u liečených pacientov nedochádza k zvýšeniu výskytu infekcií, v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo. To isté bolo preukázané pre zhubné novotvary. Vzhľadom na skutočnosť, že liečba bola realizovaná na relatívne malej skupine pacientov a krátkodobo, si skutočná frekvencia a riziko týchto komplikácií vyžaduje ďalšie štúdium.

Počas liečby Remicade bol zaznamenaný zvláštny vedľajší účinok spojený so zvýšením hladiny protilátok proti DNA (anti-DNA) v sére pacientov, ktorý sa pozoroval približne u 10 % pacientov. Vývoj klasických klinických príznakov systémového lupus erythematosus počas liečby Remicade však nebol zaregistrovaný a klinický význam tohto vedľajšieho účinku ešte nie je jasný. vo všeobecnosti analýza výsledkov 10 kontrolovaných štúdií s protilátkami neodhalila významné zvýšenie výskytu komplikácií (náhla smrť, autoimunitné ochorenie a malignita) u pacientov liečených Remicade v porovnaní s pacientmi liečenými placebom počas 3 rokov sledovania.

Určité problémy môžu nastať v súvislosti s imunogenicitou monoklonálnych protilátok, ktoré indukujú syntézu protilátok proti podávaným monoklonálnym protilátkam. Je zrejmé, že syntéza týchto protilátok môže viesť k zníženiu účinnosti liečby, vyvolať tvorbu imunitných komplexov alebo alergických reakcií. Podľa viacerých autorov sa syntéza protilátok proti vyskytuje u 0 – 25 % pacientov liečených Remicade, menej často pri použití skôr vysokých ako nízkych dávok lieku. Frekvencia detekcie protilátok je obzvlášť vysoká u pacientov dostávajúcich opakované infúzie Remicade, ktorá dosahuje 50 %. Je pozoruhodné, že kombinované použitie MT môže znížiť imunogenicitu Remicade. Na pozadí monoterapie Remicade boli protilátky zistené u 53 % pacientov, ktorí dostávali liek v dávke 1 mg/kg, u 21 % – 3 mg/kg a iba u 7 % – 10 mg/kg, a proti pozadie kombinovaného užívania MT - v 17, 7 a 0% prípadov. Modifikácia dávky lieku a kombinované použitie MT teda môže významne znížiť imunogenicitu Remicade a následne zlepšiť výsledky liečby, a to ako z hľadiska účinnosti, tak aj frekvencie nežiaducich účinkov.

Záver

Zavedenie anti-TNF-a mAb do klinickej praxe bolo jedným z najvýznamnejších pokrokov v liečbe RA v poslednom desaťročí. Na pozadí používania Remicade je možné dosiahnuť výrazné klinické zlepšenie aj u pacientov rezistentných na iné základné antireumatiká a spomaliť rádiografickú progresiu artikulárnej deštrukcie. Obzvlášť perspektívna je kombinovaná liečba Remicade v kombinácii s MT, prípadne s inými chemickými (cyklosporín A) alebo biologickými liekmi.

E.L. Nasonov
GU ústav reumatológie RAMS

Autoimunitné ochorenia zahŕňajú viac ako 80 nozologických foriem, patria medzi najčastejšie a najťažšie ochorenia človeka. Frekvencia autoimunitných ochorení v populácii dosahuje 8 %. Autoimunita je základom širokého spektra reumatických ochorení, vrátane reumatoidnej artritídy (RA), systémového lupus erythematosus (SLE), systémovej sklerodermie, systémovej vaskulitídy atď. Široká škála liekov s protizápalovými (glukokortikoidmi - GC), cytotoxickými alebo imunosupresívna (pri nízkych dávkach) aktivita, z ktorých väčšina bola vytvorená na liečbu malígnych novotvarov alebo na potlačenie odmietnutia transplantátu. Racionálne používanie týchto liekov v kombinácii s mimotelovými metódami čistenia krvi počas obdobia exacerbácie výrazne zlepšilo okamžitú a dlhodobú prognózu, ale v mnohých prípadoch neumožňuje kontrolovať progresiu ochorenia, vývoj života. - ohrozujúce komplikácie alebo sú spojené so závažnými vedľajšími účinkami.

Reumatoidná artritída (RA) je najčastejším autoimunitným reumatickým ochorením, ktorého prevalencia v populácii dosahuje 1,0 % a ekonomické straty pre spoločnosť sú porovnateľné s koronárnou chorobou srdca. Hoci koncom 20. storočia došlo v liečbe RA k výraznému pokroku, farmakoterapia tohto ochorenia stále zostáva jedným z najťažších problémov klinickej medicíny.

V súčasnosti je „zlatým“ štandardom farmakoterapie RA metotrexát (MT) a leflunomid, ktorých účinnosť a bezpečnosť spĺňa moderné kritériá „medicíny založenej na dôkazoch“. Terapia „štandardnými“ DMARD (predovšetkým MT) v najefektívnejších a najtolerovateľnejších dávkach, počnúc od najskoršieho obdobia ochorenia, však skutočne zlepšila okamžité (potlačenie bolesti a zápalu kĺbov) a dokonca aj dlhodobú (znížená riziko invalidity) prognóza u mnohých pacientov.Vo všeobecnosti však výsledky liečby RA donedávna nevzbudzovali optimizmus. Približne polovica pacientov s DMARD účinne nekontroluje klinické prejavy RA a progresiu deštruktívneho procesu v kĺboch, čo často spôsobuje nežiaduce reakcie, ktoré obmedzujú možnosť použitia týchto liekov v dávkach potrebných na dosiahnutie stabilného klinického účinku.

Rýchly pokrok biológie a medicíny na konci 20. storočia našiel svoj jasný praktický odraz v rozšírení možností farmakoterapie RA a iných zápalových reumatických ochorení. Pomocou biotechnologických metód boli vytvorené zásadne nové protizápalové liečivá, zjednotené pod všeobecným pojmom „biologické látky vytvorené genetickým inžinierstvom“ („biologiká“), ktorých použitie vďaka dekódovaniu kľúčových mechanizmov imunopatogenéza tohto ochorenia, je teoreticky dobre podložená a významne zvýšila účinnosť farmakoterapie RA. Spomedzi širokej škály „prozápalových“ mediátorov podieľajúcich sa na rozvoji RA sa osobitná pozornosť venuje tumor nekrotizujúcemu faktoru (TNF)-a, ktorý sa považuje za hlavný cytokín, ktorý určuje rozvoj synoviálneho zápalu a osteoklastov sprostredkovaný deštrukcia kostí pri artritíde. Nie je prekvapením, že TNF-a je v súčasnosti najdôležitejším „cieľom“ pre takzvanú „anticytokínovú“ terapiu RA a iných zápalových ochorení kĺbov, ako je ankylozujúca spondylitída a psoriatická artritída. To poslúžilo ako základ pre vývoj skupiny liečiv - takzvaných inhibítorov TNF-a, blokujúcich biologickú aktivitu tohto cytokínu v obehu a na bunkovej úrovni.

Najvýznamnejšie klinické skúsenosti boli s Infliximabom (Remicade), chimérickou monoklonálnou protilátkou proti TNF-a. Ďalším zástupcom triedy inhibítorov TNF-a je adalimumab (Humira), prvý a zatiaľ jediný liek, ktorý je plne ľudskou rekombinantnou monoklonálnou protilátkou proti TNF-a. Výsledky analýzy, ktoré spĺňajú kritériá „medicíny založenej na dôkazoch“, naznačujú, že infliximab a adalimumab sú účinné lieky na liečbu RA rezistentnej na „štandardné“ DMARD vrátane MT (obr. 1). Vzhľadom na modernú koncepciu farmakoterapie RA, založenú na potrebe včasnej agresívnej terapie, je obzvlášť zaujímavá analýza výsledkov použitia infliximabu a adalimumabu ako „prvých“ DMARD (v kombinácii s MT) pri „včasnej“ RA. Zistilo sa, že u pacientov so „skorou“ RA na pozadí kombinovanej terapie infliximabom a MT alebo adalimumabom a MT môže väčší počet pacientov dosiahnuť stav „remisie“ a dosiahnuť výrazné spomalenie progresie deštrukcie kĺbu než na pozadí monoterapie MT.

Ryža. 1.

No aj napriek tomu, že inhibítory TNF preukázali v procese kontrolovaných štúdií extrémne vysokú účinnosť pri RA, v reálnej klinickej praxi je asi 30 – 40 % pacientov „refraktérnych“ na terapiu týmito liekmi, menej ako polovica dosahuje kompletnú resp. čiastočná remisia a asi tretina je nútená ukončiť liečbu v dôsledku rozvoja sekundárnej neefektívnosti alebo vedľajších účinkov po 2-3 rokoch liečby (obr. 2). Je potrebné vziať do úvahy, že liečba inhibítormi TNF môže byť sprevádzaná rozvojom infekčných komplikácií, predovšetkým tuberkulóznej infekcie (obr. 3).

Spomedzi rôznych imunitných porúch, ktoré sú základom rozvoja autoimunitných ochorení, je štúdium defektov v regulácii B-buniek mimoriadne zaujímavé, a to aj z hľadiska vývoja nových patogeneticky podložených prístupov k liečbe (obr. 4). Pripomeňme, že B lymfocyty sú bunky imunitného systému, ktoré sa podieľajú na rozvoji a udržiavaní adaptívnej imunity, sú tvorené z hematopoetických prekurzorov v kostnej dreni počas celého života človeka a podieľajú sa na udržiavaní imunologickej tolerancie voči vlastným antigénom (autoantigénom). Defekt B v bunkovej tolerancii vedie k syntéze autoprotilátok, ktoré aktiváciou efektorových väzieb imunitnej odpovede vyvolávajú rozvoj zápalu a deštrukciu tkaniva v ľudskom tele. Význam B buniek pri rozvoji autoimunitných ochorení však nie je obmedzený len na syntézu „patogénnych“ autoprotilátok. Zistilo sa, že poruchy v B bunkovej kostimulácii T lymfocytov hrajú zásadnú úlohu vo vývoji autoimunitných patologických reakcií a môžu sa vyvinúť v najskorších štádiách patologického procesu pred klinickou manifestáciou ochorenia (obr. 5). Údaje z experimentálnych štúdií naznačujú základnú úlohu B-lymfocytov v imunopatogenéze RA (obr. 6 a 7). V štúdii experimentálnej artritídy u myší s ťažkou kombinovanou imunodeficienciou (NOD-SCID), ktorá sa vyvíja v dôsledku prenosu synoviálneho tkaniva od pacientov s aktívnou RA, sa ukázalo, že B lymfocyty sa podieľajú na aktivácii Th1 typu CD4+ T buniek v zapálenom synoviálnom tkanive, ktoré vykonávajú funkciu špecifických buniek prezentujúcich antigén. B-bunky syntetizujúce RF majú jedinečnú schopnosť interagovať s imunitnými komplexmi a „prezentovať“ široké spektrum autoantigénov a aktivované B-bunky exprimujú kostimulačné molekuly (B7 a CD40) potrebné na plnú aktiváciu T-buniek. Diskutuje sa aj o efektorovej úlohe B buniek vo vývoji artikulárnej deštrukcie pri RA, ktorá sa realizuje prostredníctvom syntézy „prozápalových“ cytokínov (TNF, IL-1 a lymfotoxínu), ako aj IL-6 a IL- 10, ktoré majú dodatočný stimulačný účinok na B -lymfocyty. Okrem toho, podľa klinických a epidemiologických štúdií majú pacienti s autoimunitnými reumatickými ochoreniami zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinových B-bunkových lymfómov. Toto všetko spolu robí B bunky sľubnými terapeutickými „cieľmi“ pri autoimunitných ochoreniach.

Ryža. 4. V lymfocyte

Ryža. 5. Úloha B buniek vo vývoji autoimunity

Aktivácia T buniek v reumatoidnom synoviu je závislá od B buniek Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Jörg J. Goronzy a Cornelia M. Weyand J Immunol 2001 167: 4710-4718.
Antigén-špecifické B bunky sú potrebné ako APC a bunky produkujúce autoprotilátky na indukciu ťažkej autoimunitnej artritídy Shannon K. O'Neill, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Paul D. Doodes a Alison Finnegan J Immunol 2005 174: 3781-3788.

Ryža. 7. Aktivácia T buniek v reumatoidnom synoviálnom tkanive závisí od B buniek

Prvým a zatiaľ jediným liekom proti B bunkám schváleným na použitie v klinickej praxi je rituximab (Rituximab, MabThera F. Hoffmann-La Roche Ltd.), chimérická monoklonálna protilátka proti CD20 antigénu B buniek (obr. 8). . Liečivo sa v medicíne používa od roku 1997 na liečbu B-bunkových non-Hodgkinových lymfómov a v posledných rokoch na široké spektrum autoimunitných ochorení.

Ryža. 8. Rituximab (Rituximab, MabThera, Roche)

Výber molekuly CD20 ako cieľa pre monoklonálne protilátky je spojený s diferenciáciou B buniek, ktoré v procese dozrievania z kmeňových buniek na plazmatické bunky prechádzajú niekoľkými po sebe nasledujúcimi štádiami, z ktorých každý je charakterizovaný expresiou určitých membránových molekúl (obr. 9). Expresia CD20 sa pozoruje na membráne „skorých“ a zrelých B-lymfocytov, ale nie na kmeňových, „skorých“ pre-B, dendritických a plazmatických bunkách. preto ich vyčerpanie nezruší regeneráciu B-lymfocytov a neovplyvní syntézu „normálnych“ protilátok plazmatickými bunkami. Okrem toho sa CD20 neuvoľňuje z membrány B lymfocytov a nie je prítomný v cirkulujúcej (rozpustnej) forme, ktorá by mohla potenciálne interferovať s interakciou anti-CD20 protilátok s B bunkami. Predpokladá sa, že schopnosť rituximabu eliminovať B bunky sa realizuje prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, vrátane bunkovej cytotoxicity závislej od komplementu a protilátky, ako aj indukcie apoptózy. Mechanizmy, ktoré určujú vysokú účinnosť rituximabu pri RA a iných autoimunitných ochoreniach, sú zhrnuté na obr. 10.

Ryža. 9. CD20: ideálny cieľ pre farmakologickú intervenciu.

Ryža. 10. Navrhovaný mechanizmus účinku rituximabu pri autoimunitných ochoreniach.

• Oslabenie funkcie B buniek prezentujúcich antigén vo vzťahu k indukcii proliferácie a syntézy cytokínov CD4+ T bunkami
• Zničenie aberantných zárodočných centier: znížená produkcia autoantigén-špecifických B pamäťových buniek, plazmatických buniek a syntéza protilátok
• Deplécia prekurzorov plazmatických buniek: inhibícia syntézy protilátok a tvorba imunitných komplexov
• Modulácia aktivity iných autoreaktívnych buniek narušením funkcie T buniek
• Aktivácia T regulačných buniek (CD4+ CD25+)

V súčasnosti bola v klinických štúdiách preukázaná možnosť účinnej kontroly autoimunitných patologických stavov depléciou (a/alebo moduláciou funkcie) B buniek. Dokazuje to vysoká účinnosť rituximabu pri RA, ktorá slúžila ako základ pre registráciu lieku na liečbu tohto ochorenia. V súčasnosti sa uskutočňujú štúdie, ktoré naďalej potvrdzujú vysokú účinnosť rituximabu pri RA, a to u pacientov rezistentných na liečbu „štandardnými“ DMARD a inhibítormi TNF-a (obr. 11-13), čo nám umožňuje zvážiť rituximab ako vysoko účinné základné protizápalové geneticky upravené biologické liečivo (obr. 14) Opakované kúry rituximabom sú zároveň rovnako účinné ako prvé kúry (obr. 16-20) a terapeutický efekt prvého cyklu trvá v priemere 40-50 týždňov (obr. 21). Tieto údaje naznačujú, že použitie rituximabu umožňuje maximálne individualizovať liečbu RA a tým zvýšiť účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie vo všeobecnosti. Na pozadí opakovaných cyklov rituximabu sa nezvýšila frekvencia nežiaducich účinkov (obr. 22), vrátane infekčných komplikácií (obr. 23 a 24), frekvencia (a intenzita) infúznych reakcií sa výrazne znížila (obr. 25).

Ryža. 11. Výskumný program Rituximabu v RA

Ryža. 12.

Ryža. 13. Účinnosť rituximabu pri RA podľa randomizovaných kontrolovaných štúdií

Ryža. 14. Rituximab spĺňa kritériá pre geneticky upravený biologický DMARD

Ryža. 15. Opakujte cykly rituximabu (september 2006)

Ryža. 16. Trvanie používania rituximabu

Ryža. 17. Dynamika aktivity ochorenia u pacientov s neúčinnosťou inhibítorov TNF

Ryža. 18. Pacienti (n=96) so zlyhaním inhibítora TNF: ACR (24 týždňov)

Ryža. 19. Pacienti (n=97) so zlyhaním inhibítora TNF: EULAR (24 týždňov)

Ryža. 20. Pacienti (n=57) so zlyhaním DMARD: EULAR (24 týždňov)

Ryža. 21. Priemerný čas medzi kurzami

Ryža. 22. Vedľajšie účinky

Ryža. 23. Infekčné komplikácie

Ryža. 24. Frekvencia infekčných komplikácií

• 702 pacientov (67 %) malo epizódy >1 infekcie
• Najčastejšie URT vrátane faryngitídy (32 %) a infekcie močových ciest (11 %)
• Žiadne oportúnne infekcie, reaktivácia vírusu alebo tuberkulóza

Ryža. 25. Frekvencia akútnych reakcií na infúziu

Nedávno skupina renomovaných európskych a amerických reumatológov vypracovala odporúčania na použitie rituximabu pri RA (obr. 26), ktoré zdôrazňujú, že hlavnou indikáciou na predpisovanie v súčasnosti je neúčinnosť inhibítorov TNF-a. Okrem toho môže byť rituximab predpísaný pacientom, ktorí majú kontraindikáciu na liečbu inhibítormi TNF-α, najmä pri výskyte lymfoproliferatívnych nádorov v anamnéze, ako aj pri reumatoidnej vaskulitíde (obr. 27). U pacientov so zlyhaním inhibítora TNF-a rituximab potláča aktivitu zápalu kĺbov (pokles DAS28) vo väčšej miere ako prechod z jedného inhibítora TNF na druhý (obrázky 28 a 29). Predbežná analýza výsledkov použitia rituximabu u pacientov s neúčinnosťou jedného inhibítora TNF-a naznačuje nielen klinické, ale aj významné farmakoekonomické výhody liečby rituximabom v porovnaní s vymenovaním iného inhibítora TNF-a.

Ryža. 27. Miesto rituximabu v liečbe reumatoidnej artritídy

Ryža. 29. Dynamika aktivity ochorenia počas liečby rituximabom v porovnaní s inhibítormi TNF

Na obr. 30 sumarizuje hlavné údaje týkajúce sa účinnosti lieku pri tomto ochorení z pohľadu medicíny založenej na dôkazoch.

Ryža. 30. Účinnosť rituximabu pri RA
Kľúčové body

• Monoterapia (Úroveň dôkazov lb)
• Kombinovaná terapia (Úroveň dôkazu 1a)
• Účinnosť a trvanie účinku kombinovanej liečby je vyššie ako pri monoterapii (Úroveň dôkazov lb)
• U „respondentov“ trvanie účinku po jednom cykle rituximabu trvá dlhšie ako 6 mesiacov (Úroveň dôkazov III)
• U pacientov s nedostatočným účinkom DMARD a inhibítorov TNF liečba rituximabom spomaľuje progresiu deštrukcie kĺbov (Úroveň dôkazov lb)

V posledných rokoch sa rýchlo hromadia klinické skúsenosti s použitím rituximabu na liečbu iných ľudských autoimunitných ochorení, vrátane SLE, Sjögrenovej choroby, systémovej vaskulitídy, idiopatických zápalových myopatií, katastrofického antifosfolipidového syndrómu atď. (obr. 31). Je potrebné zdôrazniť, že vo väčšine prípadov bol rituximab úspešne použitý u pacientov s veľmi ťažkým ochorením, ktorí boli rezistentní na štandardnú glukokortikoidnú a cytotoxickú liečbu, intravenózny imunoglobulín, mimotelové metódy čistenia krvi, často zo zdravotných dôvodov.

Ryža. 31. Ochorenia, pri ktorých sa preukázala účinnosť Rituximabu

Niet pochýb o tom, že rituximab je mimoriadne účinný a relatívne bezpečný liek na liečbu RA a iných závažných autoimunitných ochorení. Jeho zavedenie do klinickej praxe možno právom považovať za veľký úspech v medicíne na začiatku 21. storočia, ktorý má nielen významný klinický, ale aj teoretický význam, pretože prispieva k rozlúšteniu základných súvislostí v patogenéze ľudských autoimunitných ochorení. . V skutočnosti je rituximab zakladateľom nového smeru v liečbe ľudských autoimunitných ochorení, ktorý je založený na modulácii B bunkovej väzby imunity.

Začiatok 21. storočia sa teda niesol v znamení rýchleho pokroku v liečbe autoimunitných reumatických ochorení, predovšetkým RA. Zavedenie geneticky upravených biologických činidiel nám umožňuje dúfať, že v blízkej budúcnosti sa vyliečenie alebo prinajmenšom dosiahnutie dlhodobej remisie u pacientov trpiacich týmito chorobami stane realitou.

LITERATÚRA
1. Nasonov E.L. Farmakoterapia reumatoidnej artritídy - pohľad do 21. storočia. Wedge. medicína 2005; 6:8-12
2. Nasonov E.L. Použitie infliximabu (monoklonálne protilátky proti faktoru nekrózy nádorov) v reumatológii: nové údaje. RMJ 2004; 20:1123-1127
3. Nasonov E.L. Použitie infliximabu (monoklonálne protilátky proti faktoru nekrózy nádorov) v reumatológii: nové údaje. RMJ 2004; 20:1123-1127
4. Nasonov E.L. Vyhliadky na použitie plne ľudských monoklonálnych protilátok proti faktoru nekrózy nádorov (Adalimumab-Humira) pri reumatoidnej artritíde. Klin Pharmacol. Farmakoterapia 2007; 1:71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Aktualizované konsenzuálne vyhlásenie o biologických látkach na liečbu reumatických ochorení, 2007; Ann Rheum Dis 2007; 66:2-22
6. Nasonov EL. Vyhliadky na použitie monoklonálnych protilátok proti B-lymfocytom (rituximab) pri reumatoidnej artritíde. Wedge. Pharmacol. terapia 2006; 1-5:55-58
7. Nasonov E.L. Nové smery v liečbe reumatoidnej artritídy: perspektívy použitia monoklonálnych protilátok proti B-lymfocytom (rituximab). RMJ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC a kol. Vyhlásenie konsenzu o použití rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou. Ann Rheum Dis 2007; 66:143-150.
9 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, a kol. U pacientov s reumatoidnou artritídou s nedostatočnou odpoveďou na činidlá protinádorového nekrotizujúceho faktora môže byť deplécia B-buniek účinnejšia ako prechod na alternatívne činidlo proti faktoru nekrózy nádorov. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Soloviev S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituximab v liečbe systémového lupus erythematosus. RMJ 2005; 13:1731-1735
11. Nasonov E.L. Vyhliadky na použitie rituximabu pri ľudských autoimunitných ochoreniach. RMJ, 2007; 15(26):1958-1963

Imunoterapeutické činidlá v súčasnosti predstavujú štyri skupiny drog. Imunosupresíva. Lieky proti TNF. Imunoglobulíny na intravenózne podanie (IGIV). IFN

IMUNODEPRESSANTY

Výber imunosupresívneho protokolu (dávka, kombinácia liekov, dĺžka liečby) závisí od ochorenia, typu transplantácie a stupňa histokompatibility medzi darcom a príjemcom.

Indikácie k užívaniu imunosupresív: . liečbe autoimunitných ochorení. prevencia a liečba reakcie štepu proti hostiteľovi po transplantácii kostnej drene. prevencia a liečba odmietnutia transplantátu.

GC majú systémový protizápalový a imunosupresívny účinok.

Mechanizmus účinku a zmeny v imunitnom systéme.Po pasívnej difúzii cez cytoplazmatickú membránu sa viažu na intracelulárny receptor. Počas translokácie výsledného komplexu v bunkovom jadre interaguje so špecifickými sekvenciami DNA ( GREs, od. Angličtina prvky reagujúce na glukokortikoidy) a génové transkripčné faktory... Napríklad HA aktivujú gén Ja kappa B alfa faktor, ktorý negatívne reguluje NF-k B (z angl. jadrový faktor k B je jadrový faktor k B). NF-kB je transkripčný faktor pre gény faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a monocytov (GM-CSF). IL-2, IL-6, IL-8. Steroidmi indukovaná supresia NF-kB teda spôsobuje zníženie sekrécie týchto cytokínov... Okrem toho GC inhibujú expresiu génov IL-1, IL-3, IL-4, TNF a produktov sekrécie neutrofilov: kolagenázy , aktivátor elastázy a plazminogénu .. GC znižujú počet všetkých cirkulujúcich leukocytov okrem neutrofilov. V dôsledku zníženia adhézie k endotelovým bunkám však neutrofily strácajú schopnosť opustiť krvný obeh a preniknúť do infikovaných a poškodených oblastí. Potlačená je aj baktericídna aktivita neutrofilov a monocytov.Imunosupresívny účinok závisí od dávky HA. Pri nízkych alebo stredných dávkach (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4 + -клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >2 mg/kg/deň u detí a >40 mg/deň u dospelých inhibujú aktiváciu lymfocytov a produkciu AT.

Riziko infekčných komplikácií liečby glukokortikoidmi sa výrazne zvyšuje pri dávke prednizónu >10 mg/deň. Relatívne riziko oportúnnych infekcií (pneumocystovej pneumónie) je výrazne vyššie ako u typických vírusových (herpesvírusy), bakteriálnych ( Staphylococcus aureus atď.) a plesňové ( Candida) infekcie. Protozoálne infekcie a helmintiázy sú menej časté okrem endemických patogénov (napr. Plasmodium falciparum).

Niektoré vlastnosti bežne používaných glukokortikoidov polčas eliminácie 1-2 h, relatívna aktivita glukokortikoidov 1, relatívna aktivita mineralokortikoidov 2.. Metylprednizolón: polčas rozpadu 2-3 hodiny, relatívna aktivita glukokortikoidov 5, relatívna aktivita mineralokortikoidov 0.. aktivita 4, relatívna aktivita mineralokortikoidov 1.. Prednizón: polčas 1,7-3 h, relatívna aktivita glukokortikoidov 3,5, relatívna aktivita mineralokortikoidov 1.. Triamcinolón: polčas rozpadu 2-3 h, relatívna aktivita glukokortikoidov 5, relatívna aktivita mineralokortikoidov 0

metotrexát inhibuje dihydrofolátreduktázu, inhibuje syntézu tymidínu a niektorých aminokyselín a spomaľuje delenie buniek. V dávke > 20 mg/kg používanej na liečbu rakoviny liek potláča primárnu a sekundárnu bunkovú a humorálnu imunitnú odpoveď a môže spôsobiť útlm kostnej drene, krvácanie a sepsu. V základnej terapii reumatoidnej artritídy a iných reumatoidných ochorení (1/5-1/10 imunosupresívnej dávky - 7,5-15 mg/týždeň perorálne, intramuskulárne, intravenózne) má metotrexát protizápalový účinok inhibíciou expresie adhéznych molekúl a cytokínov. V dávke 10-25 mg/týždeň sa metotrexát používa jednorazovo na liečbu psoriázy.

Mykofenolát mofetil— nové účinné imunosupresívum na prevenciu odmietnutia transplantátu obličky. Liek je vo fáze klinických skúšok pri liečbe reumatoidnej artritídy a SLE.

Po perorálnom podaní mykofenolátmofetil podlieha hydrolýze za vzniku účinnej zložky, kyseliny mykofenolovej, ktorá sa primárne vylučuje močom. Polčas rozpadu je 6 hodín.

Kyselina mykofenolová reverzibilne inhibuje enzým inozínmonofosfátdehydrogenázu, čím inhibuje de novo biosyntéza purínov. Lymfocyty sú vysoko závislé od syntézy purínov de novo a v menšej miere z hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázou sprostredkovanej purínovej biosyntetickej dráhy. Preto liek pôsobí najmä na lymfocyty, v ktorých je výrazne znížená koncentrácia guanínových nukleotidov, čo obmedzuje syntézu DNA a RNA a inhibuje proliferáciu.

Kyselina mykofenolová inhibuje: .. produkciu AT.. cytotoxické T-lymfocyty.. aktivitu NK buniek.. produkciu cytokínov IL-1 a, IL-1 b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFN-g, IFN-a, TNF-b, GM-CSF .. expresia selektínov lymfocytmi a monocytmi.. nábor neutrofilov, lymfocytov a monocytov.

Dávkovanie: 1 g 2 r / deň vnútri.

Vedľajšie účinky: horúčka, bolesť hlavy, infekcie, hypertenzia, kožná vyrážka, nespavosť, anémia, trombocytopénia, leukopénia, dyslipidémia, hyperglykémia, poruchy elektrolytov.

Leflunomid je izoxazolový derivát s antiproliferatívnym účinkom.

Liek sa používa na prevenciu odmietnutia transplantátu. Leflunomid je tiež schválený na liečbu reumatoidnej artritídy ako monoterapia alebo v kombinácii s metotrexátom.

Mechanizmus účinku Aktívny metabolit leflunomidu, A77 1726, má polčas rozpadu viac ako 2 týždne a vylučuje sa močom a stolicou. Antiproliferatívny účinok A77 1726 v lymfocytoch sa realizuje prostredníctvom dvoch mechanizmov: de novo biosyntéza pyrimidínov vo fáze G 1 bunkového cyklu ... pri vysokých koncentráciách A77 1726 inhibuje IL-2-indukovanú fosforyláciu Jak1 a Jak3 kináz a b-reťazca receptora pre IL-2. Leflunomid tiež inhibuje humorná odpoveď, tk. inhibuje proliferáciu B-lymfocytov v S-fáze bunkového cyklu, ako aj adhéziu mononukleárnych buniek periférnej krvi a synoviálnej tekutiny.

Dávkovanie: 1. – 3. deň 100 mg perorálne v jednej dávke, potom 10 – 20 mg perorálne v jednej dávke.

Vedľajšie účinky: gastrointestinálne poruchy, infekcie dýchacieho a močového systému, arteriálna hypertenzia, bolesť hlavy, plešatosť, kožná vyrážka, hypokaliémia, cukrovka, dyslipidémia, anémia, leukopénia, trombocytopénia.

cyklosporín- cyklický peptid pozostávajúci z 11 aminokyselinových zvyškov, produkovaný hubou Tolypocladium inflatum.

Liek sa používa pri transplantácii orgánov a autoimunitných ochoreniach.

Mechanizmus účinku Cyklosporín sa viaže na cytoplazmatický receptorový proteín cyklofylín. Výsledný komplex inhibuje kalcineurín fosfatázu závislú od vápnika, ktorá je zodpovedná za aktiváciu transkripčného faktora NF-AT (z angl. jadrový faktor aktivovaných T buniek- jadrový faktor aktivovaných T buniek). Táto molekula je nevyhnutná pre transkripciu génov pre množstvo cytokínov (GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, TNF, TNF g) a membránová molekula CD40L (CD40 ligand) .. Okrem toho cyklosporín inhibuje aktiváciu TCR-dependentného (TCR – T-lymfocytový receptor, z angl. T bunkový receptor) signálna dráha v T-lymfocytoch a funkcia monocytov/makrofágov prezentujúca Ag. Liečivo teda prevažne potláča bunkovú imunitu; jeho pôsobenie však nie je spojené s významnou lymfopéniou alebo leukopéniou.

Dávkovanie: udržiavajte terapeutickú sérovú koncentráciu 100-300 mcg/l; je znázornená dynamická kontrola sérovej hladiny cyklosporínu.

Vedľajšie účinky: nefrotoxicita, arteriálna hypertenzia, poruchy elektrolytov, hepatotoxicita, hirsutizmus, akné, vírusová, bakteriálna pneumónia, plesňová sepsa.

Sirolimus- makrolid hubového pôvodu, tvorí komplex s proteínmi viažucimi FK z rodiny cyklofylínov, iné ako cyklofylíny viažuce cyklosporín. Liek sa používa na prevenciu odmietnutia transplantátu. Sirolimus neinhibuje kalcineurín. Mechanizmus účinku.. Sirolimus sa viaže na špecifický cytosolový proteín - imunofilín (FK-binding protein-12), komplex FKPB-12-sirolimus inhibuje aktiváciu kinázy "mammalian target of rapamycin" (z anglického mTOR - cicavčím cieľom rapamycínu), ktorý plní hlavnú úlohu v bunkovom cykle. Inhibícia mTOR vedie k blokáde viacerých špecifických dráh prenosu signálu a v konečnom dôsledku k potlačeniu aktivácie lymfocytov a zníženiu imunitných síl. Dávkovanie: úvodná dávka 6 mg, potom 2 mg perorálne 1 r/deň alebo pod kontrolou sérovej koncentrácie (terapeutická koncentrácia 4 – 12 ng/ml v kombinácii s cyklosporínom počas prvých 2 – 3 mesiacov po vysadení cyklosporínu - 12-20 ng / ml).

ANTI-TNF LIEKY

Tumor nekrotizujúci faktor a (TNF a) je prozápalový cytokín, ktorý hrá dôležitú úlohu v patogenéze reumatických a zápalových ochorení. Nové údaje o význame TNF-a v patofyziológii reumatoidnej artritídy a Crohnovej choroby viedli k vývoju novej triedy anti-TNF-a liekov.

Infliximab (humanizovaná monoklonálna protilátka proti TNF-a) je schválený na liečbu reumatoidnej artritídy a aktívnej Crohnovej choroby. Dávkovanie: 5 mg/kg počas 2 hodín IV. Vedľajšie účinky: vírusové infekcie, bronchitída, pneumónia, sinusitída, infekcie močového systému, vracanie, hnačka, bolesti hlavy, závraty, arteriálna hypertenzia. Kontraindikácie: sepsa, zjavná infekcia, absces, tehotenstvo, vek do 17 rokov.

IMUNOGLOBULÍNY NA INTRAVENÓZNE PODÁVANIE

Imunoglobulíny na intravenózne podanie (IGIV) sú štandardom liečby humorálnych a kombinovaných imunodeficiencií, ako aj mnohých autoimunitných ochorení.

Spôsob výroby. Všetky IVIG sa pripravujú zrážaním za studena etanolom. Séra niekoľkých tisíc darcov po skríningu na infekčné patogény sa zmiešajú, aby sa vytvorila jedna šarža. IVIG obsahuje protilátky proti najbežnejším natívnym vírusovým a bakteriálnym antigénom, ako aj antigénne vakcíny. Na zníženie rizika prenosu patogénov sa používa pasterizácia alebo ošetrenie detergentmi. Konečný produkt zvyčajne obsahuje viac ako 99 % IgG z hľadiska bielkovín. Až 10 % molekúl IgG tvorí polymérne komplexy. Polčas rozpadu v sére sa pohybuje od 15 do 30 dní. Obsah IgA a zložiek komplementu sa líši v závislosti od výrobcu.

Mechanizmy účinku IVIG: .. blokáda a modulácia expresie Fc g receptorov .. supresia proliferatívnej odpovede lymfocytov .. modulácia produkcie a sekrécie cytokínov (IL-1, IL-1ra [IL-1 receptor antagonista], TNF a, TGF-b 1 [z angl. transformujúci rastový faktor b - transformujúci rastový faktor b ], IL-2, IL-10) .. inhibícia škodlivých účinkov komplementu .. supresia proliferácie endotelových buniek .. stimulácia katabolizmu autoprotilátok triedy IgG .. supresia apoptózy sprostredkovanej Fas ( Fas je jedným z bunkových membránových glykoproteínov ) .. regulácia idiotypovo-antiidiotypických interakcií.

Indikácie.. Indikácie schválené FDA: ... X-viazaná agamaglobulinémia... Hyper-IgM syndróm... Prechodná neonatálna hypogamaglobulinémia... Nedostatok podtriedy IgG... Syndróm deficitu AT... Ťažká kombinovaná imunodeficiencia ... Spoločná premenná imunodeficiencia... DiGeorgeov syndróm... Wiskott-Aldrichov syndróm... Ataxia-telangiektázia... Chediakov-Higashiho syndróm... X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm... Hyper-IgE syndróm... Chronická lymfocytová leukémia s hypogamaglobulinémiou . .. Imunoprofylaxia ( varicella) ... Kawasakiho choroba ... Recidivujúce infekcie pri transplantácii kostnej drene ... Idiopatická trombocytopenická purpura ... Infekcia HIV u detí.. Indikácie na základe výsledkov kontrolovaných klinických štúdií: ... Prevencia infekcií RSV a CMV .. Guillainov-Barrého syndróm... Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia.

Stavy, pri ktorých sa skúma účinnosť IVIG: .. autoimunitná neutropénia.. autoimunitná hemolytická anémia.. bronchiálna astma.. atopická dermatitída.. chronická urtikária.. lupusová nefritída.. Wegenerova granulomatóza.. autoimunitná tyreoiditída.. glomerulonefritída.. Lyellova choroba. syndróm.. sekundárne imunodeficiencie.

Dávkovanie. Koncentrácia IgG v sére u pacientov s hypogamaglobulinémiou by mala byť vyššia ako 500 mg %. Dávka IVIG potrebná na dosiahnutie a udržanie tejto hladiny závisí od počiatočnej koncentrácie IgG, frekvencie podávania lieku a intenzity katabolizmu imunoglobulínov u jednotlivého pacienta. Pre väčšinu pacientov postačuje dávka 300 mg/kg raz za 3 týždne alebo 400 mg/kg raz za 4 týždne.

Nežiaduce účinky Od 5 do 15 % pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie na IVIG: sčervenanie tváre, bolesť chrbta, nevoľnosť, triaška. Symptómy môžu zmiznúť so znížením rýchlosti infúzie. Prvá dávka lieku sa musí podávať rýchlosťou 30 ml / h u dospelých a 10-15 ml / h u detí. Pri dobrej znášanlivosti sa následné infúzie začínajú rýchlosťou 40 ml / h a zvyšujú sa o 25 % každých 30 minút.Ďalšie vedľajšie účinky môžu zahŕňať akútne zlyhanie obličiek, trombózu, migrénu, aseptickú meningitídu, hemolytickú anémiu.

INTERFERÓNY

Farmakologické účinky: antivírusové, antiproliferatívne, imunomodulačné.

Indikácie: chronická vírusová hepatitída, rôzne akútne vírusové infekcie, skleróza multiplex, chronická granulomatóza.

Vedľajšie účinky: horúčka, potenie, únava, artralgia, myalgia, arytmia, depresia, tremor, parestézia, gastrointestinálne poruchy, vypadávanie vlasov, exantém, svrbenie.

Kontraindikácie: ochorenie srdca, ochorenie centrálneho nervového systému, zlyhanie obličiek, zlyhanie pečene, útlm kostnej drene.

Skratky. NF- kB - jadrový faktor kB (z angl. jadrový faktor k B), GM-CSF - faktor stimulujúci kolónie granulocytov a monocytov (z angl. faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov), IVIG - imunoglobulíny na intravenózne podanie.

Poznámka. FDA – Federálna agentúra USA, ktorá kontroluje výrobu, skladovanie a predaj potravín, liekov a kozmetiky ( Úrad pre potraviny a liečivá).

TNF-a (tumor nekrotizujúci faktor alfa) hrá kľúčovú úlohu pri spúšťaní a udržiavaní zápalového procesu pri reumatoidnej artritíde (RA). Potlačenie aktivity TNF vedie k zníženiu syntézy zápalových mediátorov v tele, vďaka čomu sa dosiahne potrebný terapeutický účinok pri liečbe ochorenia.

Jednou z nevýhod terapie inhibítormi TNF-a je vysoká cena. Tento spôsob liečby má však aj významné výhody: preukázaná účinnosť; bezpečnosť; pretrvávanie dosiahnutej remisie.

Zvážte použitie inhibítorov TNF-a v klinickej praxi na príklade lieku hojne používaného za posledných 10 rokov v USA, Kanade a európskych krajinách s názvom etanercept. Tento inhibítor TNF je určený na subkutánne podávanie, čo umožňuje pacientom s RA vyhnúť sa nákladným a zdĺhavým hospitalizáciám.

Etanercept sa používa na liečbu reumatoidnej artritídy so strednou až vysokou zápalovou aktivitou. Liečivo má stimulačný účinok na receptory TNF-a prítomné v tele pacienta. Výsledkom je, že receptory aktívnejšie zachytávajú prebytok TNF-α, čím znižujú jeho koncentráciu, čo vedie k zníženiu zápalového procesu.

Podobne ako iné inhibítory TNF-α, aj etanercept sa významne líši vo svojom farmakologickom účinku od imunosupresív, ktoré sa tiež používajú v niektorých režimoch liečby RA. Imunosupresíva ovplyvňujú takmer celý imunitný systém, zatiaľ čo inhibítory TNF-a sú aktívne proti špecifickým cieľom, ktoré sú špecifickými miestami v patogenéze reumatoidnej artritídy.

Výsledky štúdií etanerceptu ukázali, že nový liek, inhibítor TNF, vedie k výraznému zníženiu závažnosti symptómov ochorenia, k dosiahnutiu stabilných a dlhodobých remisií. Etanercept možno použiť ako monoterapiu RA (liečba týmto liekom samotným), tak aj ako súčasť komplexnej liečby. Inhibítory TNF možno kombinovať s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID), imunosupresívami (metotrexát), glukokortikoidmi (GC) a liekmi proti bolesti.

Etanercept sa podáva injekčne pod kožu. "Injekcie" sa vykonávajú dvakrát týždenne. Možné injekčné zóny: pod kožou ramena, prednej brušnej steny alebo stehna. Hospitalizácia pacientov na liečbu inhibítorom TNF nie je potrebná, injekcie môže podávať zdravotná sestra v ošetrovni polikliniky alebo doma.

Je potrebné poznamenať, že užívanie inhibítorov TNF môže byť sprevádzané určitými nežiaducimi účinkami: horúčka, hnačka, bolesť brucha, leukopénia (zníženie počtu leukocytov), ​​bolesť hlavy, závraty, poruchy dýchania. Okrem toho sa v mieste vpichu niekedy vyskytujú lokálne reakcie (svrbenie kože a vyrážky).

Nebolo s určitosťou stanovené, aký účinok majú inhibítory TNF-α na ochrannú funkciu imunitného systému. Pacienti užívajúci etanercept majú byť preto upozornení, že užívanie lieku môže potenciálne vyvolať infekciu rôznymi infekciami. Etanercept sa nemá používať u pacientov s oslabeným imunitným systémom ako napr v tomto prípade sa u pacientov môžu vyvinúť závažné infekčné ochorenia, ktoré sú plné sepsy a smrti. Etanercept je tiež kontraindikovaný u pacientov s určitými srdcovými ochoreniami (liek môže viesť k závažnému kardiovaskulárnemu zlyhaniu). Inhibítory TNF-a nie sú určené na liečbu RA bez účasti lekára.

Zavedenie inhibítorov TNF-α do širokej klinickej praxe možno považovať za jeden z najväčších pokrokov medicíny v liečbe RA za posledné desaťročia. Použitie tejto skupiny liekov umožňuje dosiahnuť remisiu ochorenia alebo výrazné zníženie aktivity zápalového procesu aj u pacientov, ktorí boli rezistentní (necitliví) na iné typy základnej antireumatickej terapie. Použitie inhibítorov TNF-α na liečbu RA výrazne spomaľuje progresiu deštrukcie (deštrukcie) postihnutých kĺbov, čo je potvrdené röntgenovými metódami.