Everolimus chiqarish shakli. Everolimus - foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar, dozalar, nojo'ya ta'sirlar, kontrendikatsiyalar, narx, qayerdan sotib olish - geotar tibbiy ma'lumotnomasi

Faol modda

Everolimus (everolimus)

Chiqarish shakli, tarkibi va qadoqlanishi

Tabletkalar oqdan oqgacha, sarg'ish tusli, tekis, cho'zinchoq, qirrali, bir tomonida "NVR" va boshqa tomonida "LCL" bilan bo'rttirma.

Yordamchi moddalar: suvsiz laktoza - 71,875 mg, krospovidon - 25 mg, gipromelloza - 22,5 mg, laktoza monohidrat - 2,45 mg, magniy stearati - 0,625 mg, butilgidroksitoluol - 0,055 mg.

Tabletkalar oqdan oqgacha, sarg'ish tusli, tekis, cho'zinchoq, qirrali, bir tomonida "NVR" va boshqa tomonida "5" naqshli.

Yordamchi moddalar: suvsiz laktoza - 143,75 mg, krospovidon - 50 mg, gipromelloza - 45 mg, laktoza monohidrat - 4,9 mg, magniy stearati - 1,25 mg, butilgidroksitoluol - 0,11 mg.

10 dona. - blisterlar (3) - karton paketlar.

Tabletkalar oqdan oqgacha sarg'ish tusli, tekis, cho'zinchoq, qirrali, bir tomonida "NVR" va boshqa tomonida "UHE" bilan bo'rttirma.

Yordamchi moddalar: suvsiz laktoza - 287,5 mg, krospovidon - 100 mg, gipromelloza - 90 mg, laktoza monohidrat - 9,8 mg, magniy stearati - 2,5 mg, butilgidroksitoluol - 0,22 mg.

10 dona. - blisterlar (3) - karton paketlar.
10 dona. - blisterlar (6) - karton paketlar.
10 dona. - blisterlar (9) - karton paketlar.

farmakologik ta'sir

Saratonga qarshi dori, proliferativ signal uzatish inhibitori.

Everolimus mTOR serin-treonin kinazining (sutemizuvchilarning rapamitsin maqsadi) selektiv inhibitori bo'lib, ayniqsa mTORC1 signalini o'zgartiruvchi mTOR kinaz kompleksiga va tartibga soluvchi raptor oqsiliga (mTORning tartibga soluvchi bog'liq oqsili) ta'sir qiladi. mTORC1 kompleksi PI3K/AKTga bog'liq kaskadning distal qismida oqsil sintezining eng muhim regulyatori bo'lib, u ko'pchilik inson saratonida tartibga solinmaydi. Everolimus o'z faoliyatini hujayra ichidagi retseptorlari FKBP12 oqsili bilan yuqori darajadagi o'zaro ta'sir orqali amalga oshiradi. FKBP12-everolimus kompleksi mTORC1 bilan bog'lanib, uning signal berish qobiliyatini inhibe qiladi.

mTORC1 ning signalizatsiya funktsiyasi distal effektorlarning fosforillanishini modulyatsiya qilish orqali amalga oshiriladi, ulardan eng to'liq tavsiflangan translatsiya regulyatorlari ribosomal protein kinaz S6 (S6K1) va eukaryotik hujayra uzayish omili 4E-bog'lovchi oqsil (4E-BP1) hisoblanadi. mTORC1 inhibisyonu tufayli S6K1 va 4E-BP1 disfunktsiyasi tartibga solishda ishtirok etadigan mRNK-kodlangan asosiy oqsillarning tarjimasini buzadi. hujayra aylanishi, glikoliz va hujayraning past kislorod darajasiga moslashishi (gipoksiya). Bu o'simta o'sishini va gipoksiyani keltirib chiqaradigan omillarni (masalan, HIF-1 transkripsiya omili) ifodasini bostiradi. Ikkinchisi o'simtadagi angiogenez jarayonlarini kuchaytiruvchi omillarning ekspressiyasini pasayishiga olib keladi (masalan, qon tomir endotelial o'sish omili - VEGF). mTORC1 orqali signalizatsiya o'simta bostiruvchi genlar tomonidan tartibga solinadi: tuberous skleroz genlari 1 va 2 (TSC1, TSC2). Tuberoz sklerozda, genetik jihatdan aniqlangan kasallik, TSC1 va TSC2 genlarining birida yoki ikkalasida inaktivatsiya qilingan mutatsiyalar turli joylarda bir nechta hamartomalarning shakllanishiga olib keladi.

Everolimus o'simta hujayralari, endotelial hujayralar, fibroblastlar va qon tomirlarining silliq mushak hujayralarining o'sishi va ko'payishining faol inhibitori hisoblanadi.

Oldindan tirozin kinaz inhibitörleri va/yoki sitokinlar bilan davolashdan keyin rivojlangan va/yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi bo'lgan bemorlarda everolimus kasallikning rivojlanishi va bemorlarda o'lim xavfini sezilarli darajada 67% ga kamaytiradi. Preparatni qo'llashda kasallik rivojlanmagan bemorlarning omon qolish muddati 4,9 oyni tashkil etdi.

6 oy ichida everolimus bilan davolangan bemorlarning 36 foizida kasallikning rivojlanishi kuzatilmagan.

Everolimusdan foydalanish bemorlarning hayot sifatini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin (kasallik belgilarining bemor hayotining turli sohalariga ta'siri baholandi).

Neyroendokrinning rivojlangan va/yoki metastatik o'smalari bo'lgan bemorlarga everolimus yoki platsebo berilganda, 18 oylik rivojlanishsiz omon qolish 8,9% ga nisbatan 34,2% ni tashkil etdi. O'pka yoki oshqozon-ichak traktining rivojlangan va / yoki metastatik neyroendokrin o'smalari bo'lgan, everolimus yoki platsebo bilan uzoq muddatli ta'sir ko'rsatgan bemorlarda 18 oy davomida progressiv omon qolish mos ravishda 47,2% va 37,4% ga etdi.

mTOR signalizatsiya yo'lini faollashtirish ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarda endokrin terapiyaga qarshilikni rivojlantirish uchun asosiy adaptiv mexanizmdir. Endokrin terapiyaga qarshilik rivojlanganda turli xil signal uzatish yo'llari faollashadi. Asosiysi, aromataza inhibitörleri yoki antiestrogen preparatlari bilan endokrin terapiyaga birlamchi chidamli yoki sezuvchanligini yo'qotgan ko'krak saratoni hujayralarida faollashtirilgan PI3K / AKT / mTOR yo'lidir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'krak bezi saratonida mTOR inhibitori everolimus (RAD001) PI3K / AKT / mTOR yo'lining faollashuvi bilan o'simtaning endokrin terapiyasiga sezgirligini tiklashi mumkin. Everolimus va aromataza inhibitori bilan kombinatsiyalangan terapiya progressiv omon qolishni 2,6 baravar oshirishi va shunga mos ravishda kasallikning rivojlanishi va o'lim ehtimolini 64% ga kamaytirishi mumkin.

Tuberozli skleroz bilan bog'liq buyrak/buyrakning angiomiolipomasi bo'lgan bemorlarga everolimusni qo'llash neoplazma hajmining statistik jihatdan sezilarli darajada pasayishiga va angiomiolipomalarning rivojlanishining sekinlashishiga olib keladi.

Tuberoz skleroz bilan bog'liq bo'lgan subependimal gigant hujayrali astrositomalari (SEGA) bo'lgan bemorlarda everolimus bilan 6 oylik davolashdan so'ng, o'simta hajmining statistik jihatdan sezilarli darajada pasayishi qayd etilgan, bemorlarning 75 foizida o'simta hajmi kamida 30% ga kamaydi va 32% da - kamida 50% ga. Shu bilan birga, yangi o'choqlar, gidrosefali kuchayishi, intrakranial bosimning oshishi belgilari va zarur. jarrohlik davolash SEGA sodir bo'lmadi.

Farmakokinetika

So‘rish

Preparatni 5 dan 70 mg gacha (och qoringa yoki oz miqdordagi yog'siz ovqat bilan) og'iz orqali qabul qilgandan so'ng, qondagi C everolimus 1-2 soatdan keyin erishiladi.Preparatni 5 dan 10 mg gacha qabul qilganda. har kuni yoki haftada qondagi C max dozaga mutanosib ravishda o'zgaradi. Everolimusni haftasiga 20 mg va undan yuqori dozalarda qabul qilganda, C max ning o'sishi kamroq darajada sodir bo'ladi, ammo AUC qiymatlari preparatning 5 mg dan 70 mg gacha qabul qilingan dozaga mutanosib ravishda oshadi.

Afinitor preparatini 10 mg dozada ko'p yog'li ovqat bilan qabul qilganda, preparatning C max va AUC ning mos ravishda 54% va 22% ga pasayishi kuzatildi. Kam yog'li diet Cmax va AUC ni mos ravishda 42% va 32% ga kamaytiradi. Biroq, oziq-ovqat iste'mol qilish everolimusni yo'q qilish tezligiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi.

Tarqatish

5 dan 5000 ng / ml gacha bo'lgan kontsentratsiyasiga bog'liq bo'lgan qon va qondagi everolimus kontsentratsiyasining ulushi 17% dan 73% gacha o'zgarib turadi. Qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasi Afinitorni kuniga 10 mg dozada qabul qilgan saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarning qonida qayd etilgan konsentratsiyalarda uning qondagi kontsentratsiyasining taxminan 20% ni tashkil qiladi.

Sog'lom ko'ngillilarda ham, jigar funktsiyasi o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda ham plazma oqsillari bilan bog'lanish taxminan 74% ni tashkil qiladi.

Eksperimental tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tomir ichiga yuborilgandan so'ng, everolimusning BBB orqali o'tkazuvchanligi chiziqli bo'lmagan dozaga bog'liq bo'lib, bu BBB nasosining to'yinganligini ko'rsatadi, bu preparatning miya to'qimalariga qondan kirib borishini ta'minlaydi. Everolimusning BBB orqali kirib borishi, preparat og'iz orqali yuborilganda hayvonlarda ham namoyon bo'ladi.

Everolimusni har kuni yoki haftalik qabul qilgandan so'ng, AUC 0-t qiymatlari preparatning kuniga 5 dan 10 mg gacha va haftasiga 5 dan 70 mg gacha bo'lgan dozalari bilan mutanosib edi. Kundalik everolimus bilan barqaror holatga 2 hafta ichida erishildi. Preparatni kuniga yoki haftasiga 5 dan 10 mg gacha qabul qilganda C max everolimus dozaga mutanosib edi. Haftada 20 mg va undan yuqori dozalarda C max ning o'sishi kamroq aniqlandi. Plazmadagi Tmax 1-2 soatni tashkil etdi.Everolimusni har kuni qo'llash bilan muvozanat holatiga erishilganda, keyingi dozani qabul qilishdan oldin AUC 0-t qiymati va preparatning qondagi kontsentratsiyasi o'rtasida sezilarli bog'liqlik mavjud edi. T 1/2 everolimus taxminan 30 soatni tashkil qiladi.

Metabolizm

Everolimus CYP3A4 va P-glikoprotein uchun substratdir. Preparatni og'iz orqali qabul qilgandan so'ng, everolimus qonda asosan o'zgarmagan holda aylanadi. Inson qonida everolimusning oltita asosiy metaboliti aniqlangan: 3 ta monogidroksillangan metabolit, 2 ta ochiq halqali gidrolitik mahsulot va everolimus fosfatidilxolin konjugati. Ushbu metabolitlar everolimusga qaraganda 100 baravar kam faol bo'lgan, shuning uchun everolimusning umumiy farmakologik faolligining katta qismi o'zgarmagan moddaning ta'siriga bog'liqligi odatda qabul qilinadi.

naslchilik

Bemorlarga radioaktiv yorliqli everolimusning bir martalik dozasini kiritgandan so'ng, radioaktivlikning katta qismi (80%) najasda aniqlangan, oz miqdori (5%) siydik bilan chiqariladi. O'zgarmagan modda siydikda ham, najasda ham aniqlanmagan.

Maxsus klinik vaziyatlarda farmakokinetika

Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda everolimusni qabul qilishda preparatning tizimli ta'siri engil jigar etishmovchiligi (Child-Pugh klassi A), o'rtacha og'irlikda (Child-Pugh klassi B) va mos ravishda 1,6, 3,3 va 3,6 baravar ortadi. og'ir (Child-Pugh toifasi C). Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda everolimusning dozasini to'g'irlash kerak.

Progressiv qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda everolimusning klirensiga CC qiymatining (25 dan 178 ml / min gacha) sezilarli ta'siri yo'q. Transplantatsiyadan keyingi buyrak disfunktsiyasi (CC 11 dan 107 ml / min gacha) organlar transplantatsiyasidan keyin bemorlarda everolimusning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmadi.

18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda everolimusni ko'rsatmalarga ko'ra qo'llash: rivojlangan va / yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi va rivojlangan va / yoki metastatik neyroendokrin o'smalar. oshqozon-ichak trakti, o'pka va oshqozon osti bezi, gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak bezi saratoni, tuberous skleroz bilan bog'liq buyrakning anjiyomiyolipomasi kontrendikedir.

SEGA bo'lgan bemorlarda everolimusning individual muvozanatli minimal terapevtik kontsentratsiyasi (C min) sutkalik dozaga to'g'ridan-to'g'ri proportsional edi va 1,35-14,4 mg / m 2 oralig'ida edi.

SEGA bilan og'rigan bemorlarda 10 yoshgacha va 10 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda mg / m 2 dozaga normallashtirilgan everolimusning o'rtacha geometrik minuti kattalardagi bemorlarga qaraganda statistik jihatdan sezilarli darajada past bo'ladi, bu esa ortib borayotganligini ko'rsatishi mumkin. yosh bemorlarda everolimusning tozalanishi.

Bemorlarning yoshi (27 yoshdan 85 yoshgacha) og'iz orqali qabul qilinganidan keyin everolimusning klirensiga (4,8 dan 54,7 l / soatgacha) sezilarli ta'sir ko'rsatmadi.

Preparatni ichkariga kiritgandan so'ng, jigar funktsiyasi o'xshash bo'lgan kavkaz va mo'g'uloid irqlari odamlarida everolimusning klirensi farq qilmaydi. Organ transplantatsiyasidan keyin qora tanlilarda populyatsiya farmakokinetik tahliliga ko'ra, everolimusning og'iz orqali klirensi kavkazliklarga qaraganda o'rtacha 20% ga yuqori edi.

Preparatni har kuni 5 mg yoki 10 mg dozada qabul qilgandan so'ng, muvozanat holatida o'simta to'qimalarida 4E-BP1 fosforillanishining pasayishi va qondagi everolimusning C minuti o'rtasida qandaydir bog'liqlik mavjud edi.

Qo'shimcha dalillar shuni ko'rsatadiki, S6 kinaz fosforillanishining pasayishi everolimus tomonidan qo'zg'atilgan mTOR inhibisyoniga juda sezgir. 10 mg sutkalik dozada qonda aniqlangan everolimusning C min ning barcha qiymatlarida eIF-4G tarjimasini boshlash omilining fosforlanishini bostirish to'liq edi.

SEGA bilan og'rigan bemorlarda C min ning 2 baravar ko'payishi o'simta hajmining 13% ga kamayishiga olib kelishi ko'rsatilgan, o'sma hajmining 5% ga kamayishi statistik ahamiyatga ega.

Ko'rsatkichlar

- antiangiogen terapiya samarasiz bo'lgan rivojlangan va / yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi;

- oshqozon-ichak trakti, o'pka va oshqozon osti bezining umumiy va / yoki metastatik neyroendokrin o'smalari;

- oldingi endokrin terapiyadan so'ng, aromataza inhibitori bilan birgalikda postmenopozal bemorlarda gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak saratoni;

- 3 yoshdan oshgan bemorlarda o'simtani jarrohlik yo'li bilan rezektsiya qilish mumkin bo'lmaganda tuberous skleroz bilan bog'liq subependimal gigant hujayrali astrositomalar;

- zudlik bilan davolashni talab qilmaydigan, silli skleroz bilan bog'liq buyrakning angiomiolipomasi. jarrohlik aralashuvi.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

- subependimal gigant hujayrali astrositomalari bo'lgan 3 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda Child-Pugh tasnifiga ko'ra A, B, C jigar funktsiyasining buzilishi;

- subependimal gigant hujayrali astrositomalari bo'lgan 18 yoshdan oshgan bemorlarda Child-Pugh tasnifiga ko'ra C sinfidagi jigar disfunktsiyasi;

- homiladorlik;

- laktatsiya davri emizish);

- 3 yoshgacha (subependimal gigant hujayrali astrositomalar);

- 18 yoshgacha (subependimal gigant hujayrali astrositomalar bundan mustasno);

- everolimusni CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash;

- preparatning tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlik;

- Rapamitsinning boshqa hosilalariga yuqori sezuvchanlik.

BILAN ehtiyot preparatni o'rtacha CYP3A4 inhibitörleri yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llash kerak; operatsiyadan oldin bemorlarda (chunki rapamisin hosilalarini, shu jumladan Afinitorni qo'llash yaralarni davolash jarayonini sekinlashtirishi mumkin); laktoza intoleransi, og'ir laktaza etishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bo'lgan bemorlarda.

Afinitorni og'ir jigar etishmovchiligida (Child-Pugh C) qo'llash tavsiya etilmaydi, agar preparat bilan davolashning foydasi og'ir bo'lmasa. mumkin bo'lgan xavf(barcha ko'rsatkichlar bo'yicha, subependimal gigant hujayrali astrositomalardan tashqari).

Dozalash

Afinitorni og'iz orqali kuniga bir marta har kuni bir vaqtning o'zida (afzalroq ertalab) och qoringa yoki oz miqdordagi yog'siz ovqatni iste'mol qilgandan keyin olish kerak. Tabletkalarni bir stakan suv bilan butunlay yutib yuborish kerak, ularni chaynash yoki maydalash mumkin emas. Agar bemorlar sog'lig'iga ko'ra planshetni butunlay yuta olmasalar, Afinitorni qabul qilishdan oldin darhol aralashtirib, bir stakan suvda (taxminan 30 ml) to'liq eritish tavsiya etiladi. Stakanni olgandan so'ng, preparatning to'liq dozasini olish uchun stakanni bir xil miqdorda suv bilan yuvish va olingan eritmani ichish tavsiya etiladi.

Preparat bilan davolash klinik ta'sir saqlanib qolganda va chidab bo'lmas toksiklik belgilari mavjud bo'lmaguncha amalga oshiriladi.

Muvaffaqiyatsiz rivojlangan va/yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi antiangiogenik terapiya, oshqozon-ichak trakti, o'pka va oshqozon osti bezining keng tarqalgan va / yoki metastatik neyroendokrin o'smalari, gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak saratoni, silli sklerozli bemorlarda zudlik bilan jarrohlik aralashuvni talab qilmaydigan buyrak angiomiyolipomalari

Afinitorning tavsiya etilgan dozasi kuniga bir marta 10 mg ni tashkil qiladi. Jiddiy va/yoki chidab bo'lmas nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi bilan Afinitorning dozasi 50% ga kamaytirilishi va/yoki nojo'ya reaktsiyalarning klinik belgilari yo'qolguncha preparat bilan davolanishni vaqtincha to'xtatish, so'ngra preparatni asl holatda tiklash kerak. doza.

O'rtacha CYP3A4 izoenzim inhibitörleri va P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llanilganda, Afinitorning dozasini 50% ga kamaytirish kerak. Afinitorni kuniga 2,5 mg dozada qabul qilgan bemorlarda, agar kerak bo'lsa, preparatni har kuni qabul qilganda dozani yanada kamaytirish mumkin. Og'ir va/yoki chidab bo'lmas nojo'ya reaktsiyalar rivojlansa, dozani qo'shimcha kamaytirish talab qilinishi mumkin.

Afinitorni CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlari bilan bir vaqtda buyurganda, farmakokinetik ma'lumotlarga asoslanib, dozani 5 mg (7-14 kun ichida 1 marta) 10 mg dan 20 mg gacha oshirish kerak bo'lishi mumkin. Afinitor dozasining bunday o'zgarishi bilan AUC qiymati izoenzim induktorlarini qabul qilmasdan kuzatilgan AUC ga to'g'ri kelishi kutilmoqda, ammo CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlarini olgan bemorlarda dozaning o'xshash o'zgarishi haqida klinik ma'lumotlar yo'q. CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorini qabul qilishni to'xtatganingizda, Afinitorning dozasi asl dozaga qaytarilishi kerak.

Tuberoz skleroz bilan bog'liq subependimal gigant hujayrali astrositomalar (SEGAs) 3 yoshdan oshgan bemorlar o'simtaning jarrohlik rezektsiyasini amalga oshirish mumkin bo'lmaganda

SEGA uchun everolimus terapiyasini olayotgan bemorlar qondagi everolimus darajasini nazorat qilishlari kerak. Optimal natijaga erishish uchun dozani titrlash talab qilinishi mumkin terapevtik ta'sir. Yaxshi muhosaba qilinadigan va samarali dozalar bemordan bemorga farq qiladi. Birgalikda davolash everolimusning metabolizmiga va preparatning individual tolerantligiga ta'sir qilishi mumkin.

Preparatning boshlang'ich dozasi Dubois formulasi bo'yicha hisoblangan tananing sirt maydoniga qarab belgilanadi.

SEGA bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun Afinitorning tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi eng yaqin Afinitor dozasiga yaxlitlangan 4,5 mg/m 2 ni tashkil qiladi. Afinitor preparatining turli dozalaridagi planshetlari kerakli dozani olish uchun birlashtirilishi mumkin.

Qondagi everolimus kontsentratsiyasi davolash boshlanganidan taxminan 2 hafta o'tgach baholanishi kerak. Qonda C min preparati 3-15 ng / ml oralig'ida bo'lishi kerak. Preparatning bardoshliligini hisobga olgan holda optimal samaradorlikka erishish uchun terapevtik diapazonda yuqori konsentratsiyaga erishish uchun dozani oshirish mumkin. Agar everolimus kontsentratsiyasi 3 ng / ml dan past bo'lsa, preparatning tolerantligini hisobga olgan holda, preparatning dozasi har 2 haftada kuniga 2,5 mg ga oshirilishi mumkin.

Afinitor bilan davolash boshlangandan so'ng, SEGA o'sma hajmini har 3 oyda bir marta baholash kerak. Dozani individual tanlashda o'simtaning davolanishga javobini, qondagi everolimus kontsentratsiyasini va preparatning individual tolerantligini hisobga olish kerak.

Jiddiy va/yoki chidab bo'lmas nojo'ya reaktsiyalarni tuzatish uchun dozani vaqtincha kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin. Agar preparatning dozasini kamaytirish kerak bo'lsa, avvalgisidan taxminan 50% kamroq dozani qo'llash tavsiya etiladi (1-jadvalga qarang). Afinitorni kuniga 2,5 mg dozada qabul qilgan bemorlarda, agar kerak bo'lsa, preparatni har kuni qabul qilganda dozani yanada kamaytirish mumkin.

O'rtacha CYP3A4 izoenzim inhibitörleri yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llanilganda, Afinitorning dozasini 50% ga kamaytirish kerak. Og'ir va/yoki chidab bo'lmas nojo'ya reaktsiyalar rivojlansa, dozani qo'shimcha kamaytirish talab qilinishi mumkin. Terapiyaga CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari yoki P-glikoprotein inhibitörleri qo'shilgandan keyin 2 hafta o'tgach, everolimus kontsentratsiyasini nazorat qilish kerak. CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari yoki P-glikoprotein ingibitorlari bilan terapiya to'xtatilgandan so'ng, Afinitorning dozasi dastlabki dozaga qaytarilishi kerak va 2 hafta o'tgach, qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasini aniqlash kerak.

Afinitorni CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlari (masalan, antiepileptik preparatlar) bilan bir vaqtda buyurganda, 3-15 ng/ml terapevtik kontsentratsiyaga erishish uchun Afinitor dozasini oshirish kerak bo'lishi mumkin. Agar everolimus kontsentratsiyasi 3 ng/ml dan past bo'lsa va preparat bemor tomonidan yaxshi qabul qilinsa, kunlik doza qondagi everolimus kontsentratsiyasini nazorat qilish bilan birga, har 2 haftada 2,5 mg ga oshirilishi mumkin. CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorini qabul qilishni to'xtatganda, Afinitorning dozasi asl dozaga qaytarilishi kerak va 2 hafta o'tgach, qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasini aniqlash kerak.

SEGA bo'lgan bemorlarda everolimus qon kontsentratsiyasini terapevtik monitoringi

SEGA bo'lgan bemorlarda everolimusning plazma kontsentratsiyasini suyuq xromatografiya/mass-spektrometriyaning tasdiqlangan bioanalitik usullari yordamida kuzatish kerak. Everolimus kontsentratsiyasining terapevtik monitoringi terapiya boshlanganidan keyin, preparatning dozasi har qanday o'zgargandan yoki terapiyaga CYP3A4 izoenzimining ingibitorlari yoki induktorlari qo'shilganidan yoki jigar faoliyatining buzilishi belgilari paydo bo'lganidan keyin 2 hafta ichida amalga oshirilishi kerak. . Qonda min everolimus bilan 3-15 ng / ml oralig'ida bo'lishi kerak. Dozani bemor tomonidan terapiyaning bardoshliligini hisobga olgan holda minimal terapevtik kontsentratsiyaga (3-15 ng / ml) erishish uchun titrlash kerak. Preparatning yuqori qon kontsentratsiyasiga (terapevtik diapazonda) va optimal terapevtik ta'sirga erishish uchun dozani oshirish mumkin, bunda bemor tomonidan preparatning bardoshliligini hisobga olish mumkin.

18 yoshgacha bo'lgan bemorlar

Da SEGA davolash da bolalar va o'smirlar tavsiya etilgan dozalar SEGA bilan kasallangan kattalardagi bemorlarni davolash bilan bir xil.

≥65 yoshdagi bemorlar

Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar

Preparatning dozasini sozlash talab qilinmaydi.

Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar

Da rivojlangan va/yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi yoki oshqozon-ichak traktining, o'pka va oshqozon osti bezining metastatik neyroendokrin o'smalari, gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak saratoni, tuberous skleroz bilan bog'liq buyrakning angiomiolipomalari da engil jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (Child-Pugh klassi A) tavsiya etilgan doz 7,5 mg / kun. Da o'rtacha jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (Child-Pugh klassi B) tavsiya etilgan doz 2,5 mg / kun. Da og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (Child-Pugh klassi C) preparat tavsiya etilmaydi. Potentsial foyda xavfdan yuqori bo'lgan hollarda, everolimusni kuniga maksimal 2,5 mg dozada qabul qilish mumkin.

Tuberoz skleroz bilan bog'liq subependimal gigant hujayrali astrositomalar Afinitor engil jigar etishmovchiligi bo'lgan 18 yoshdan oshgan bemorlar (Child-Pugh klassi A):- tana sirtining maydoni bo'yicha hisoblangan dozaning 75% (eng yaqin dozaga yaxlitlangan). Da o'rtacha jigar disfunktsiyasi (Child-Pugh klassi B):- tana sirtining maydoni bo'yicha hisoblangan dozaning 25% (eng yaqin dozaga yaxlitlangan). Da Jigarning og'ir disfunktsiyasi (Child-Pugh klassi C): dori bilan davolash kontrendikedir.

Everolimusning umumiy qon kontsentratsiyasini davolash boshlanganidan taxminan 2 hafta o'tgach yoki jigar faoliyatidagi har qanday o'zgarishlardan so'ng aniqlash kerak (Child-Pugh tasnifi). Dozani 3 dan 15 ng/ml gacha bo'lgan kontsentratsiyaga erishish uchun titrlash kerak. Preparatning bardoshliligini hisobga olgan holda optimal samaradorlikka erishish uchun terapevtik diapazonda yuqori konsentratsiyaga erishish uchun dozani oshirish mumkin. Agar everolimus kontsentratsiyasi 3 ng / ml dan past bo'lsa, preparatning tolerantligini hisobga olgan holda preparatning dozasi kuniga 2,5 mg ga oshirilishi mumkin.

Yon effektlar

Kengaytirilgan va/yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi yoki oshqozon-ichak trakti, o'pka va oshqozon osti bezining metastatik neyroendokrin o'smalari, gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak saratoni

Preparatni qo'llashda eng tez-tez uchraydi salbiy reaktsiyalar(chastotasi ≥10%) (paydo bo'lish chastotasi kamayishi bilan): stomatit, teri toshmasi, diareya, charchoq, infektsiyalar, asteniya, ko'ngil aynishi, periferik shish, ishtahani yo'qotish, Bosh og'rig'i, pnevmonit, ta'mni his qilishning o'zgarishi, burundan qon ketishi, shilliq qavatning yallig'lanishi, qusish, qichishish, yo'tal, nafas qisilishi, quruq teri, tirnoqlarning shikastlanishi va isitma. Eng ko'p uchraydigan 3-4 darajali nojo'ya reaktsiyalar (stavkalari ≥2%): stomatit, charchoq, diareya, infektsiyalar, pnevmonit va qandli diabet.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Metabolizm va ovqatlanish tomondan: juda tez-tez - ishtahani yo'qotish, vazn yo'qotish; ko'pincha - suvsizlanish.

Endokrin tizimdan: ko'pincha - mavjud diabetes mellitusning kuchayishi; kamdan-kam hollarda - yangi tashxis qo'yilgan diabetes mellitus.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - qon ketish, qon bosimi ortishi; kamdan-kam hollarda - chuqur tomir trombozi, surunkali yurak etishmovchiligi.

Asab tizimidan: juda tez-tez - ta'mni his qilishning o'zgarishi, bosh og'rig'i, bosh aylanishi; kamdan-kam hollarda - ta'm sezuvchanligini yo'qotish.

Psixika tomondan: ko'pincha uyqusizlik.

Ko'rish organi tomonidan: ko'pincha - kon'yunktivit, ko'z qovoqlarining shishishi.

juda tez-tez - yo'tal, pnevmonit (shu jumladan alveolit, interstitsial o'pka kasalligi, alveolyar o'pka qon ketishi, o'pka infiltratsiyasi, o'pkaning toksikligi), burundan qon ketish, nafas qisilishi; tez-tez - o'pka emboliyasi, hemoptizi; kamdan-kam hollarda - o'tkir respirator distress sindromi.

juda tez-tez - stomatit (shu jumladan aft stomatit va til va og'iz shilliq qavatining yarasi), diareya, ko'ngil aynishi, qusish; tez-tez - quruq og'iz, og'iz bo'shlig'ida og'riq, qorin og'rig'i, dispepsiya, disfagiya.

Tayanch-harakat tizimidan: tez-tez - artralgiya.

tez-tez - proteinuriya, buyrak etishmovchiligi, kunduzi tez-tez siyish.

juda tez-tez - toshma, quruq teri, qichishish, tirnoq plitalarining shikastlanishi; tez-tez - akne, palmar-plantar eritrodizesteziya sindromi, eritema.

kamdan-kam hollarda - suyak iligining haqiqiy eritrotsit aplaziyasi.

Umumiy qoidabuzarliklar: juda tez-tez - charchoqning kuchayishi, asteniya, shilliq qavatlarning yallig'lanishi, periferik shish, isitma, vazn yo'qotish; tez-tez - ko'krak og'rig'i; kamdan-kam hollarda - yaralarni sekin davolash.

Allergik reaktsiyalar: everolimusdan foydalanganda anafilaktik reaktsiyalar, nafas qisilishi, yuzning qizarishi, ko'krak qafasidagi og'riqlar yoki angioedema bilan namoyon bo'ladigan yuqori sezuvchanlik holatlari mavjud (masalan, nafas olish yo'llari va tilning shishishi nafas etishmovchiligisiz yoki nafas olish etishmovchiligi bilan).

≥ 10% (kamayish tartibida) - gemoglobin, limfopeniya, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniyaning pasayishi; xolesterin, triglitseridlar, glyukoza kontsentratsiyasining oshishi, ACT faolligining oshishi, kreatininning oshishi, ALT faolligining oshishi, qon zardobida bilirubin, gipofosfatemiya va gipokalemiyaning ko'payishi. Ko'pgina laboratoriya anormalliklari engil va o'rtacha darajada edi. Og'ir (4-darajali) anormalliklarga limfopeniya (2,2%), gemoglobinning pasayishi (2%), gipokaliemiya (2%), neytropeniya (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Subependimal gigant hujayrali astrositomalar

Klinik tadqiqot ma'lumotlari (davolashning o'rtacha davomiyligi - 9,6 oy)

Eng keng tarqalgan (≥ 10%): stomatit.

3-darajali salbiy reaktsiyalar (≥ 2%) stomatit, neytropeniya va virusli gastroenterit bilan ifodalangan. 4 og'irlikdagi salbiy reaktsiyalar qayd etilmagan.

Afinitor preparatini qo'llashda nojo'ya reaktsiyalar chastotasini aniqlash: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Nafas olish tizimidan: tez-tez - yo'tal, burundan qon ketish, pnevmonit.

Gematopoetik tizimdan: tez-tez - neytropeniya, anemiya.

Ovqat hazm qilish tizimidan: juda tez-tez - stomatit (og'iz bo'shlig'i, lablar shilliq qavatining yarasini o'z ichiga oladi); tez-tez - og'iz bo'shlig'ida og'riq, gastrit, qusish.

Teri va teri osti to'qimalaridan: tez-tez - toshma (shu jumladan makulo-papulyar toshmalar, makula toshmalari, umumiy toshma).

Asab tizimidan: tez-tez - konvulsiyalar.

Ruhiy buzilishlar: ko'pincha - tajovuzkorlik, uyqusizlik.

Umumiy buzilishlar: tez-tez - charchoq, asabiylashish, isitma, yurishning buzilishi.

Reproduktiv tizimdan: tez-tez - amenoreya, tartibsiz hayz davri.

ko'pincha - qondagi triglitseridlar kontsentratsiyasining oshishi, qon plazmasidagi umumiy xolesterin kontsentratsiyasining oshishi, LDL darajasining oshishi.

≥10% chastotada kuzatilgan laboratoriya va instrumental parametrlarning og'ishlari (kamayish tartibida): gematologik - APTT ning oshishi, neytrofillarning mutlaq sonining kamayishi, anemiya; biokimyoviy - giperkolesterolemiya, ACT faolligining oshishi, gipertrigliseridemiya, ALT faolligining oshishi, gipofosfatemiya, gipokalemiya.

Yuqoridagi nojo'ya reaktsiyalarning aksariyati engil (1) yoki o'rtacha (2) zo'ravonlik darajasida edi.

3-darajali zo'ravonlik darajasidagi neytrofillarning mutlaq sonining kamayishi holatlari mavjud.

2-bosqich klinik sinov ma'lumotlari (davolashning o'rtacha davomiyligi, 34 oy).

Quyida tavsiflangan nojo'ya reaktsiyalar faqat 2-bosqich klinik tadkikotlarida kuzatilgan.

Teri va teri osti to'qimalaridan: juda tez-tez - akneform dermatit, akne, furunkuloz.

Ovqat hazm qilish tizimidan: juda tez-tez - diareya, tez-tez - qusish, gastrit.

Ko'rish organi tomonidan: juda tez-tez - kon'yunktivit.

Siydik chiqarish tizimidan: tez-tez - proteinuriya.

Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: ko'pincha - qonda immunoglobulin G kontsentratsiyasining pasayishi.

≥ 10% chastota bilan kuzatilgan laboratoriya va instrumental parametrlarning og'ishlari: gematologik - leykopeniya, trombotsitopeniya, limfopeniya; biokimyoviy - ishqoriy fosfataza faolligi oshishi, glyukoza, kreatinin kontsentratsiyasining oshishi, glyukoza kontsentratsiyasining pasayishi. ACT faolligining oshishi, ALP 3 zo'ravonligi va neytrofillar va limfotsitlarning mutlaq sonining kamayishi 4 zo'ravonlik holatlari mavjud edi.

Tuberozli sklerozli bemorlarda zudlik bilan jarrohlik aralashuvni talab qilmaydigan buyrak angiomiolipomasi

Ko'pincha (chastotasi ≥1/10%): stomatit, giperkolesterolemiya, akne, charchoq, anemiya, plazmadagi LDH faolligini oshirish, leykopeniya va ko'ngil aynish. 3-4 zo'ravonlikning eng ko'p uchraydigan salbiy reaktsiyalari (chastotasi ≥ 2%): stomatit, amenoreya. Afinitor bilan davolangan bemorda bitta o'lim holati qayd etilgan; O'lim epileptik holat tufayli sodir bo'lgan. O'lim sababi va Afinitordan foydalanish o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q edi.

Afinitor preparatini kuniga 10 mg dozada qabul qilishda yuzaga kelgan salbiy reaktsiyalar chastotasini aniqlash: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Gematopoetik tizimdan: juda tez-tez - anemiya, leykopeniya; tez-tez - trombotsitopeniya.

Metabolizm tomondan: tez-tez - ishtahani yo'qotish.

Asab tizimidan: tez-tez - bosh og'rig'i, ta'mni his qilishning o'zgarishi, ta'm sezuvchanligini yo'qotish.

Nafas olish tizimidan: tez-tez - yo'tal, pnevmonit, burundan qon ketish.

Ovqat hazm qilish tizimidan: juda tez-tez - stomatit (shu jumladan aft stomatit va til va og'iz shilliq qavatining yarasi), ko'ngil aynishi; tez-tez - diareya, qusish, qorin og'rig'i, meteorizm.

Teri va teri osti to'qimalaridan: juda tez-tez - akne, tez-tez - akneiform dermatit, quruq teri, papules.

Reproduktiv tizimdan: tez-tez - amenoreya, tartibsiz hayz davri, bachadondan qon ketish, vaginal qon ketish, opsomenoreya.

Umumiy qoidabuzarliklar: juda tez-tez - charchoqning kuchayishi.

Immunitet tizimidan: tez-tez - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari.

Siydik chiqarish tizimidan: tez-tez - o'tkir buyrak etishmovchiligi.

Laboratoriya ko'rsatkichlari tomonidan: juda tez-tez - LDH faolligi oshishi; tez-tez - gipofosfatemiya, giperlipidemiya, temir tanqisligi; ≥10% (kamayishi bilan) - qon zardobida gemoglobinning pasayishi, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniya, giperkolesterolemiya, gipertrigliseridemiya, ACT, ALT faolligining oshishi, qonda glyukoza, bilirubin kontsentratsiyasining oshishi, qon zardobida fosforning pasayishi. Yuqoridagi nojo'ya reaktsiyalarning aksariyati engil (1-chi) yoki o'rtacha (2-chi) zo'ravonlikdir. 3-4 daraja zo'ravonlik laboratoriya parametrlarining eng keng tarqalgan og'ishlari gipofosfatemiya (5,1%), gipofibrinogenemiya (2,5%), limfopeniya (1,3%) va neytropeniya (1,3%), ishqoriy fosfataza faolligining oshishi (1,3%), ACT. (1,3%), ALT (1,3%), giperkalemiya (1,3%).

Ayniqsa klinik ahamiyatga ega bo'lgan salbiy reaktsiyalar

Klinik tadkikotlarda preparatni qo'llashda virusli gepatit B ning kuchayishi holatlari, shu jumladan o'limga olib keladigan holatlar kuzatilgan. Immunosupressiya davrida infektsiyalarning kuchayishi kutilmoqda.

Everolimusdan foydalanganda, klinik tadqiqotlar va post-marketing kuzatuvlarida o'z-o'zidan paydo bo'lgan ma'lumotlarga ko'ra, buyrak etishmovchiligi (shu jumladan o'limga olib keladigan) va proteinuriya holatlari qayd etilgan.

Klinik tadkikotlar va ro'yxatdan o'tgandan keyingi davrda ro'yxatga olingan spontan hisobotlarga ko'ra, everolimusni qo'llashda amenoreya (shu jumladan ikkilamchi amenoreya) holatlari haqida xabar berilgan.

Dozani oshirib yuborish

Dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilmagan. Preparatni 70 mg gacha bo'lgan dozalarda bir marta og'iz orqali yuborish bilan uning bardoshliligi qoniqarli edi.

Davolash: dozani oshirib yuborish holatlarida bemorni kuzatishni ta'minlash, shuningdek, tegishli simptomatik terapiyani buyurish kerak.

dorilarning o'zaro ta'siri

Everolimus CYP3A4 izoenzimining substrati, shuningdek P-glikoproteinning substrati va o'rtacha faol inhibitori bo'lib, hujayralardan ko'plab dorivor birikmalarning chiqarilishini ta'minlaydi. Shuning uchun everolimusning so'rilishi va keyinchalik yo'q qilinishiga CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi moddalar ta'sir qilishi mumkin.

In vitro everolimus CYP3A4 ning raqobatbardosh inhibitori va CYP2D6 aralash inhibitori hisoblanadi.

Qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan dorilar

Qondagi everolimus kontsentratsiyasi CYP3A4 izoenzimi (everolimus metabolizmining pasayishi) yoki P-glikoprotein (ichak hujayralaridan everolimus chiqarilishining pasayishi) ingibitorlari bo'lgan dorilar bilan bir vaqtda qo'llash bilan oshishi mumkin. Everolimusni CYP3A4 yoki P-glikoproteinning kuchli ingibitorlari (shu jumladan ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromitsin, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunalf, indinavir va shunga o'xshash faollik) bilan bir vaqtda qo'llash. oldini oldi.

Sog'lom ko'ngillilarda everolimus CYP3A4 va P-glikoproteinning kuchli ingibitori bo'lgan ketokonazol bilan bir vaqtda qo'llanganda everolimusning tizimli bioavailligi sezilarli darajada oshdi (Cmax va AUC mos ravishda 4,1 va 15,3 marta ortdi).

Everolimusni o'rtacha CYP3A4 ingibitorlari (shu jumladan eritromitsin, verapamil, siklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir yoki aprepitant) yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.

O'rtacha CYP3A4 ingibitorlari yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan birgalikda qo'llanilganda, Afinitorning dozasini kamaytirish kerak.

Sog'lom ko'ngillilarda preparatning tizimli bio-mavjudligi eritromitsin bilan bir vaqtda qo'llanganda ortdi (CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha faol inhibitori; everolimusning C max va AUC mos ravishda 2 va 4,4 marta oshdi); verapamil bilan (CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha faol inhibitori; everolimusning C max va AUC mos ravishda 2,3 va 3,5 baravar oshdi); siklosporin bilan (CYP3A4 substrati va P-glikoprotein inhibitori; everolimusning Cmax va AUC mos ravishda 1,8 va 2,7 martaga oshdi).

Qonda everolimus darajasini oshirishi mumkin bo'lgan boshqa engil CYP3A4 va P-glikoprotein inhibitörleri ba'zi antifungallarni (masalan, flukonazol) va ba'zilarini (masalan, diltiazem) o'z ichiga oladi.

CYP3A4 izoenzimi va/yoki P-glikoprotein substratlari bilan yoki ularsiz qo‘llanganda 5 mg yoki 10 mg sutkalik dozada qo‘llangan everolimusning C minida farq yo‘q.

P-glikoprotein ingibitorlari bilan yoki ularsiz CYP3A4 izoenzimining kuchsiz ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash everolimusning sutkalik 5 yoki 10 mg dozada C min ga ta’sir ko‘rsatmadi.

Qonda everolimus kontsentratsiyasini kamaytiradigan dorilar

Qonda everolimus kontsentratsiyasi CYP3A4 izoenzimi (everolimus metabolizmining kuchayishi) yoki P-glikoprotein (ichak hujayralaridan everolimusning ko'payishi) induktorlari bo'lgan dorilar bilan qo'llanganda kamayishi mumkin. Everolimusni kuchli CYP3A4 induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak. Agar Afinitor preparatini CYP3A4 ning kuchli induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari (masalan, rifampitsin yoki rifabutin) bilan birgalikda qo'llash zarur bo'lsa, preparatning dozasini oshirish kerak.

Rifampitsin bilan oldingi terapiyani (8 kun davomida kuniga 600 mg) olgan sog'lom ko'ngillilarda, keyinchalik everolimusni bitta dozada qo'llash bilan, ikkinchisining klirensi deyarli 3 baravar ko'paygan va C max 58% ga pasaygan. va AUC 63% ga kuzatildi.

Boshqa kuchli CYP3A4 induktorlari ham everolimus metabolizmini kuchaytirishi va everolimusning qon kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin (masalan, St., nevirapin).

Everolimusning birgalikda davolash sifatida ishlatiladigan dorilarning plazma kontsentratsiyasiga ta'siri

Sog'lom ko'ngillilarda everolimusni atorvastatin (CYP3A4 substrati) yoki pravastatin (CYP3A4 substrati emas) bilan birgalikda qo'llash klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik o'zaro ta'sirni ko'rsatmadi. Populyatsiyaning farmakokinetik tahlili simvastatinning (CYP3A4 substrati) everolimus klirensiga ta'sirini ham ko'rsatmadi.

In vitro everolimus siklosporin (CYP3A4 substrati) metabolizmini raqobatbardosh tarzda inhibe qilgan va dekstrometorfan (CYP2D6 substrati) metabolizmining aralash inhibitori sifatida xossalarini namoyon etgan. Preparatni kuniga 10 mg yoki haftasiga 70 mg dozada og'iz orqali qabul qilishda muvozanat holatida maksimal everolimus bilan. CYP3A4 va CYP2D6 izoenzimlariga in vitro inhibitiv ta'siri bo'yicha u everolimusning K i qiymatlaridan o'rtacha 12-36 baravar past edi. Shuning uchun everolimusning CYP3A4 va CYP2D6 substratlarining metabolizmiga in vivo ta'siri dargumon.

Everolimus va midazolamni birgalikda qo'llash midazolamning C max ning 25% ga oshishiga va midazolamning AUC (0-inf) ning 30% ga oshishiga olib keladi, AUC (1-gidroksimidazolam/midazolam) va T 1/ metabolik nisbati. 2 midazolam o'zgarmaydi. Bu shuni ko'rsatadiki, midazolam ta'sirining oshishi ikkala dori bir vaqtning o'zida qabul qilinganda everolimusning GI ta'siri bilan bog'liq. Shuning uchun everolimus CYP3A4 izoenzimining substratlari bo'lgan bir vaqtda qabul qilingan og'iz orqali qabul qilingan dorilarning bioavailabilityga ta'sir qilishi mumkin. Everolimus IV, SC va transdermal kabi boshqa yo'llar bilan qo'llaniladigan boshqa CYP3A4 substratli dorilarning ta'sirini o'zgartirishi dargumon.

Everolimus va eksemestanni birgalikda qo'llash C max va C 2 h ning mos ravishda 45% va 71% ga oshishiga olib keladi. Biroq, muvozanat holatida (4 hafta) estradiolning mos keladigan darajalari ikki davolash guruhi o'rtasida farq qilmadi. Tegishli kombinatsiyani olgan ijobiy gormon retseptorlari bilan gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan postmenopozal bemorlarda nojo'ya ta'sirlar ko'payishi kuzatilmadi. Eksemestan kontsentratsiyasining oshishi everolimusning samaradorligi va xavfsizligiga ta'sir qilishi dargumon.

Everolimus va uzoq muddatli oktreotidni birgalikda qo'llash oktreotidning C min ni oshishiga olib keladi, bu metastatik neyroendokrin o'smalari bo'lgan bemorlarda everolimusning klinik ta'siriga kam ta'sir qiladi.

Everolimus kontsentratsiyasiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan boshqa o'zaro ta'sirlar

Everolimusni greyfurt, greyfurt sharbati, karambola (tropik yulduz mevasi), achchiq apelsin va P450 sitoxromi va P-glikoprotein faolligiga ta'sir qiluvchi boshqa mahsulotlar bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak.

Emlash

Immunosupressantlar emlashga javob berishga xalaqit berishi mumkin; Afinitor bilan davolanish fonida emlash samarasiz bo'lishi mumkin. Jonli vaktsinalardan foydalanishdan qochish kerak.

maxsus ko'rsatmalar

Afinitor bilan davolash faqat saratonga qarshi dorilarni qo'llashda tajribaga ega bo'lgan shifokor nazorati ostida amalga oshirilishi kerak.

Afinitor bilan davolanishni boshlashdan oldin va vaqti-vaqti bilan terapiya paytida buyraklar faoliyatini nazorat qilish kerak, shu jumladan qon karbamid azoti, siydikdagi oqsil yoki sarum kreatinin kontsentratsiyasini va klinik qon testini (shu jumladan qon hujayralari tarkibini), shuningdek SEGA bilan og'rigan bemorlarda dori kontsentratsiyasini kuzatib boring.

Afinitor bilan davolanishdan oldin va davolash paytida qondagi glyukoza miqdorini etarli darajada nazorat qilish kerak.

Yuqumli bo'lmagan pnevmonit - bu rapamisin hosilalarining sinfga xos yon ta'siri. Afinitor bilan yuqumsiz pnevmonit (shu jumladan interstitsial o'pka kasalligi) ham qayd etilgan. Ba'zi hollarda kasallikning og'ir shakllari (kamdan-kam hollarda halokatli) kuzatildi. Yuqumli bo'lmagan pnevmonit diagnostikasi gipoksiya, plevral efüzyon, yo'tal yoki nafas qisilishi kabi o'ziga xos bo'lmagan respirator ko'rinishlarning rivojlanishi bilan, shuningdek tegishli usullardan foydalangan holda bunday ko'rinishlarning yuqumli, o'simtali va boshqa sabablarini istisno qilgan holda amalga oshirilishi kerak. diagnostik tadqiqotlar. Bemorlar har qanday yangi yoki yomonlashgan nafas olish belgilari haqida tibbiy yordam ko'rsatuvchi provayderga xabar berishlari kerak. Yuqumli bo'lmagan pnevmonitning faqat rentgenologik belgilari mavjud bo'lsa (klinik jihatdan ahamiyatli alomatlar bo'lmasa), Afinitor bilan davolash dozani o'zgartirmasdan davom ettirilishi mumkin. Agar pnevmonit belgilari o'rtacha darajada bo'lsa, simptomlar yo'qolguncha terapiyani vaqtincha to'xtatish haqida o'ylash kerak. GCS simptomlarni engillashtirish uchun ishlatilishi mumkin. Preparat bilan davolanishni asl dozadan 50% pastroq dozada tiklash mumkin. Yuqumli bo'lmagan pnevmonitning og'ir belgilari (3 yoki 4 daraja) rivojlanishi bilan Afinitor bilan davolashni to'xtatish kerak. GCS simptomlarni engillashtirish uchun ishlatilishi mumkin. Muayyan klinik sharoitlarga qarab, pnevmonit davolangandan so'ng, Afinitor bilan terapiya asl dozadan 50% pastroq dozada tiklanishi mumkin.

Afinitor immunosupressiv xususiyatlarga ega va bemorlarda bakterial, qo'ziqorin, virusli yoki protozoal infektsiyalarning, ayniqsa opportunistik mikroorganizmlar keltirib chiqaradigan infektsiyalarning rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin. Afinitorni qabul qilgan bemorlarda mahalliy va tizimli infektsiyalar, shu jumladan pnevmoniya, boshqa bakterial infektsiyalar, shuningdek, aspergilloz yoki kandidoz kabi qo'ziqorin infektsiyalari va virusli infektsiyalar, shu jumladan virusli gepatit B ning kuchayishi tasvirlangan. Ushbu infektsiyalarning ba'zilari og'ir kechgan ( rivojlanishi bilan nafas olish yoki jigar etishmovchiligi) va ba'zan o'limga olib keladi. Bemorlarga Afinitor preparatini qo'llashda infektsiyalarning rivojlanish xavfi ortishi to'g'risida xabardor qilinishi kerak va infektsiyalar alomatlari bo'lsa, o'z vaqtida shifokor bilan maslahatlashing. Afinitorni buyurishdan oldin infektsiyalari bo'lgan bemorlarga tegishli davolanish kerak.

Invaziv tizimli qo'ziqorin infektsiyasi bo'lsa, Afinitor bilan davolashni to'xtatish va tegishli antifungal terapiyani boshlash kerak.

Afinitor bilan davolangan bemorlarda og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yarali lezyonlari, stomatit va og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yallig'lanishi kuzatildi. Bunday hollarda topikal terapiya tavsiya etiladi, ammo spirtli ichimliklarni o'z ichiga olgan og'iz yuvish vositalaridan foydalanish yoki undan qochish kerak, chunki ulardan foydalanish vaziyatni yomonlashtirishi mumkin. Antifungal preparatlar faqat qo'ziqorin infektsiyasi tasdiqlangan taqdirda qo'llanilishi kerak.

Everolimusni CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.

Everolimus va CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlarini bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak.

Pediatrik foydalanish

Everolimus kontrendikedir 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar Quyidagi ko'rsatmalarga ko'ra: antiangiogen terapiya samarasiz bo'lgan rivojlangan va / yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi, oshqozon-ichak trakti, o'pka va oshqozon osti bezining umumiy va / yoki metastatik neyroendokrin o'smalari, gormonga bog'liq rivojlangan ko'krak saratoni, buyrak angiomiolipomasi. tuberous skleroz.

Avtotransportni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri

Afinitor preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Afinitor preparatini qabul qilishda ba'zi nojo'ya ta'sirlarni (charchoq, bosh aylanishi, uyquchanlik) rivojlanish ehtimolini hisobga olgan holda, bemorlar transport vositalarini boshqarishda va diqqatni jamlashni talab qiladigan boshqa potentsial xavfli faoliyat bilan shug'ullanishda ehtiyot bo'lishlari kerak.

Preparatning dozasini sozlash talab qilinmaydi. Saqlash shartlari va shartlari

Preparatni bolalar qo'li etmaydigan joyda, quruq, qorong'i joyda, 30 ° C dan yuqori bo'lmagan haroratda saqlash kerak. Yaroqlilik muddati - 3 yil.

Everolimus malign o'smalarning rivojlanishiga qarshi kurashadigan kimyoviy vositalarni nazarda tutadi.

Chiqarish shakllari, tarkibi va qadoqlash

Everolimus faol moddaning turli miqdoriy tarkibiga ega bo'lgan planshetlar shaklida mavjud: 2,5 mg, 5 mg va 10 mg.

Preparat everolimus faol moddasi bilan "Afinitor" savdo belgisi ostida tanilgan.

Tabletkalar 3, 6 yoki 9 blisterli karton qutilarga qadoqlangan bo'lib, ularda oq yoki sarg'ish (krem) rangli 10 tabletka mavjud.

Afinitor tabletkalari cho'zinchoq, tekis. Planshetning bir tomonida “NBR” o‘yib yozilgan.

Ikkinchi tomon - everolimusning miqdoriy tarkibi uchun identifikatsiya belgisi:

• 2,5 mg bo'lgan planshetlar "LCL" bilan o'yilgan;
• 5 mg bo'lgan planshetlar "5" bilan o'yilgan;
• 10 mg tabletkalarda "UHE" o'yib yozilgan.

Everolimusdan tashqari, faol moddaning turli xil tarkibiga ega bo'lgan planshetlar yordamchi moddalarni o'z ichiga oladi:

• quritilgan laktoza - 71,875 mg (1 qism) dan 287,5 mg (4 qism);
• krospovidon - 25 mg dan 100 mg gacha (1: 4 nisbatda saqlanadi);
• stearik magniy - 0,625 mg dan 2,5 mg gacha (bir xil nisbatda);
• gipromelloza (mutanosib ravishda) - 22,5 mg - 90 mg;
• butil radikali va gidrokso guruhi uchun benzol halqasida ikkita vodorod atomini almashtirish bilan toluol hosilasi - 0,055 mg - 0,22 mg;
• kristalli monohidrat shaklida laktoza - 2,45 mg - 9,8 mg.

Ishlab chiqaruvchi

Everolimus (Afinitor va Certican) o'z ichiga olgan barcha dorilarni ishlab chiqaruvchi Shveytsariyaning Novartis Pharma AG farmatsevtika kompaniyasi hisoblanadi.

Foydalanish uchun ko'rsatmalar

Boshqa organlarga metastazli yoki metastazsiz malign neoplazmalarning ko'p shakllarini davolashda terapevtik vositalarning samaradorligi past bo'lsa, everolimus bilan preparatlar buyuriladi.

Amaliyot shuni ko'rsatadiki, preparatning neyroendokrin tabiatdagi malign neoplazmalarni va ovqat hazm qilish tizimi organlarini davolashda samaradorligi.

Gormonal vositalarga ta'sir qilgandan so'ng, aromataza inhibitori bilan birgalikda everolimusli malign hujayralarga ta'sir qilish samarali bo'ladi. Preparat eng yaxshi postmenopozal bemorlarda gormonga bog'liq shaklda qo'llaniladi.

Agar buyrakning angiomiolipomasini jarrohlik yo'li bilan olib tashlash uchun shoshilinch ko'rsatmalar bo'lmasa, buyrak angiomiolipomasi tuberous skleroz bilan bog'liq bo'lsa, everolimus davolash rejimiga kiritiladi. Tuberoz skleroz, shuningdek, subependimal gigant hujayrali astrositomalarni tashxislashda everolimusdan foydalanishga ko'rsatma hisoblanadi.

Oxirgi holatda everolimusdan foydalanishning majburiy shartlari kamida 3 yoshga to'lishi va o'simtani jarrohlik yo'li bilan olib tashlash imkoniyatining yo'qligi hisoblanadi.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

3-18 yoshli bemorlarda Child-Pugh tasnifi bo'yicha 5-15 ball (Child A, B va C) bo'yicha jigarning kuchayishi bilan subependimal gigant hujayrali astrositomada everolimusli preparatlar qo'llanilmaydi.

18 yoshdan oshgan bemorlar uchun everolimus preparatlari Child-Pugh tasnifiga ko'ra 10 dan 15 ballgacha bo'lgan jigar etishmovchiligi bilan qo'llanilmaydi. Everolimusni qo'llash uchun yosh cheklovlari gigant hujayrali astrositomalarning subependimal tabiati bilan kichik maktabgacha davr (bolaxona).

Subependimal gigant hujayrali astrositomalar bo'lmasa, everolimus 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarga berilmasligi kerak.

Homiladorlik va laktatsiya davrida everolimus buyurilmasligi kerak. Nafaqat everolimusga, balki rapamitsinning har qanday hosilasiga ham individual intolerans aniqlanganda. Umumjahon kontrendikatsiyasi - bu everolimusning yaxshiroq so'rilishi uchun bemorning preparatning yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanligi.

Everolimus ta'sir mexanizmi

Everolimus - bu malign hujayralar ko'payish jarayoniga immunosupressiv ta'sir ko'rsatadigan protein tirozin kinaz inhibitori.

Proliferatsiyani vositachilik bilan inhibe qilish T-limfotsitlar bilan bog'liq bo'lgan antigenga dastlabki ta'sir bilan bog'liq. Bundan tashqari, o'ziga xos T-limfotsitlar (interleykin-2 va interleykin-15) proliferatsiyani inhibe qiladi, bu esa klonal kengayishni to'xtatadi.

Reaktsiyalarni inhibe qilish, shuningdek, tegishli retseptorlarni blokirovka qiluvchi proliferatsiya mexanizmining hujayra ichidagi signal uzatish usuli bilan bog'liq. Proliferatsiya interfaza bosqichida, presintetik davrda G 1 to'xtaydi.

Everolimus ta'sir mexanizmining molekulyar darajasi everolimus-oqsil FKBP-12 kompleksining shakllanishi bilan bog'liq. Ko'rsatilgan oqsil hujayralar sitoplazmasida lokalizatsiya qilingan. Everolimusning ta'siri p70 S6 kinaz fermenti tomonidan ATP hosil bo'lish reaktsiyasini inhibe qilish bilan bog'liq.

O'z navbatida, p70 S6 kinaz m-TOR oqsili ishtirokidagi fermentativ reaktsiya tufayli hosil bo'ladi. Shu sababli proliferatsiya reaktsiyalarining dastlabki inhibisyonu m-TOR oqsilining faolligini blokirovka qilish bilan bog'liq.

Everolimusning ta'sir qilish mexanizmi siklosporinning farmakodinamikasidan shunga o'xshash samaradorlik bilan farq qilsa-da, ikkita preparatni birgalikda qo'llash allotransplantatsiya modellarida ko'rsatilgan ta'sirlangan hujayralarning ko'payishiga ishonchli ta'sir ko'rsatadi.

Proliferatsiyaning T-limfotsitar yo'liga qo'shimcha ravishda, everolimusning gematopoez bilan bog'liq bo'lmagan hujayralarga (ichki organlarning silliq mushak hujayralari) ta'siri aniqlandi. Neointimal lezyon zonasida topilgan sobiq endotelial hujayralarni surunkali rad etishning patogenezi ham proliferativ o'zgarishlar bilan izohlanadi.

Fibroblastlar, endoteliotsitlar, qon tomirlarining miotsitlari, o'simta hujayralari proliferatsiya davrida everolimusning o'sish omiliga ta'siriga sezgir.

Everolimus bilan m-TOR oqsilini inhibe qilishdan o'tgan buyrak saratoni bilan og'rigan bemorlarda 100 ta holatdan 67 tasida o'limning oldi olindi, bu Talabalar jadvali yordamida ahamiyatlilik darajasi bilan tasdiqlangan.

Everolimusdan foydalangandan keyin saratonning ushbu shakllarida kasallikning rivojlanishi 5 oy davomida yo'q edi. Bemorlarning uchdan biridan ko'prog'i everolimusni qabul qilganidan keyin saraton o'simtasining rivojlanishi 6 oy davomida to'xtadi.

Foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar

Everolimus kuniga 1 tabletkadan, tercihen ertalab (och qoringa yoki lipidsiz ovqatdan keyin) olinadi.

Tabletkani qabul qilish sovuq tozalangan suv tegirmonidan foydalanish bilan yakunlanishi kerak. Tabletkani chaynash, maydalash va uning yaxlitligini boshqa buzilishlar bilan qabul qilish mumkin emas.

Bemorga tabletka olishning jismoniy imkoni bo'lmasa, u bir stakan sovuq suvga solinadi, yaxshilab eritiladi va ichiladi. Everolimus eritmasini olgandan so'ng, stakanga suv quying va uni iching, faol moddaning qoldiqlarini olib tashlang va oshqozonda so'rilish uchun mos keladigan eritmaning kerakli konsentratsiyasini ta'minlang.

Everolimus bilan davolash sxemasi individualdir: preparat klinik simptomlar yo'qolganidan yoki toksiklikka zaif bardoshlik belgisi paydo bo'lgandan keyin to'xtatiladi.

Saraton kasalligining aksariyat holatlarida odatiy sutkalik doza bir martalik dozada 10 mg ni tashkil qiladi. Jiddiy toksik reaktsiyalar rivojlanishi bilan everolimusning dozasi 2 baravar kamayadi yoki preparatni keyinchalik qo'llash bekor qilinadi.

Subependimal gigant hujayrali astrositoma bilan og'rigan bemorlarda doz 4,5 mg / m 2 dan boshlab hisoblanadi. Tana sirtini hisoblash Dubois formulasi bo'yicha amalga oshiriladi.

Toksik reaktsiyalar bo'lmasa, qondagi everolimus kontsentratsiyasi birinchi dozadan 2 hafta o'tgach aniqlanadi. Konsentratsiya 15 ng / ml dan oshmasligi kerak, lekin 3 ng / ml dan kam bo'lmasligi kerak. Everolimus kontsentratsiyasi 3 ng / ml dan past bo'lsa, preparatning dozasi oshiriladi.

Yon effektlar

Preparat tananing deyarli barcha funktsional tizimlaridan yon ta'sirga ega. Yon ta'sirlarning namoyon bo'lish darajasini davolovchi shifokor baholashi va davolash rejimini o'z vaqtida tuzatishi kerak.

Dozani oshirib yuborish

Dozani oshirib yuborish holatlari kuzatilmagan bo'lsa-da, everolimusning haddan tashqari dozasidan keyin davolanish dozani oshirib yuborish belgilarini bartaraf etishga qaratilgan bo'lishi kerak. Everolimusning kuniga 70 mg dan oshmaydigan dozasi organizm tomonidan yaxshi muhosaba qilinadi.

maxsus ko'rsatmalar

Davolash davrida buyraklar faoliyatini nazorat qilish doimiy ravishda amalga oshiriladi. Agar bemorning siydigida kunlik kreatininning yuqori konsentratsiyasi aniqlansa, davolash sxemasi tuzatiladi, siklosporinning dozasi kamayadi.

Siydik tahlilining kunlik monitoringi bilan rapamitsin hosilasining barqarorligi kuzatiladi.

Moslik

Shuni ta'kidlash kerakki, everolimusni qabul qilish paytida emlash protsedura samaradorligining pasayishi tufayli istalmagan.

OITSni davolash uchun preparatlar (nevirapin, efavirenz) everolimusni bir vaqtda qo'llash bilan mos kelmaydi. Ba'zi fitoterapevtik vositalar (Sent-Jonning go'shti) faol moddaning kontsentratsiyasini kamaytirishga qodir.

Qarama-qarshi ta'sir kaltsiy kanallari blokerlari (nikardipin), antifungal agentlar (flukonazol), makrolid antibiotiklari (azitromitsin), proteaz inhibitörleri (amprenavir) foydalanish bilan kuzatiladi.

Faol moddaning tavsifi

farmakologik ta'sir

Immunosupressant, proliferativ signal uzatish inhibitori. Immunosupressiv ta'sir antigen bilan faollashtirilgan T hujayralari proliferatsiyasini inhibe qilish va shunga mos ravishda o'ziga xos T hujayralari interleykinlari, masalan, interleykin-2 va interleykin-15 tufayli kelib chiqqan klonal kengayish bilan bog'liq. Everolimus hujayra ichidagi signalizatsiya yo'lini inhibe qiladi, bu odatda T hujayralarining o'sish omillarining tegishli retseptorlari bilan bog'lanishi natijasida hujayra proliferatsiyasiga olib keladi. Ushbu signalning everolimus tomonidan bloklanishi hujayra siklining G 1 bosqichida hujayra bo'linishini to'xtatishga olib keladi.

Molekulyar darajada everolimus FKBP-12 sitoplazmatik oqsili bilan kompleks hosil qiladi. Everolimus borligida o'sish omili bilan qo'zg'atilgan p70 S6 kinazning fosforillanishi inhibe qilinadi. p70 S6 kinaz fosforillanishi FRAP (m-TOR deb ataladigan) nazorati ostida bo'lganligi sababli, bu ma'lumotlar everolimus-PKBP-12 kompleksi FRAP bilan bog'lanishini ko'rsatadi. FRAP hujayra metabolizmi, o'sishi va ko'payishini nazorat qiluvchi asosiy tartibga soluvchi oqsildir; FRAP funktsiyasining buzilishi everolimus tomonidan qo'zg'atilgan hujayra siklini to'xtatishni shunday tushuntiradi. Shunday qilib, Everolimus siklosporinga qaraganda boshqacha ta'sir mexanizmiga ega. Klinikadan oldingi allotransplantatsiya modellarida everolimusning siklosporin bilan kombinatsiyasi bittadan ko'ra samaraliroq ekanligi ko'rsatilgan.

T-hujayralarga ta'siridan tashqari, everolimus gematopoetik va gematopoetik bo'lmagan hujayralarning (masalan, silliq mushak hujayralari) o'sish omili bilan stimulyatsiya qilingan proliferatsiyasini inhibe qiladi. Surunkali rad etish patogenezida asosiy rolni endotelial hujayralarning shikastlanishi bilan qo'zg'atadigan va neointima shakllanishiga olib keladigan qon tomir silliq mushak hujayralarining o'sish omili bilan stimulyatsiyalangan proliferatsiyasi o'ynaydi.

Everolimus o'simta hujayralari, endotelial hujayralar, fibroblastlar va qon tomirlarining silliq mushak hujayralarining o'sishi va ko'payishining faol inhibitori hisoblanadi.

Oldindan tirozin kinaz inhibitörleri va/yoki sitokinlar bilan davolashdan keyin rivojlangan va/yoki metastatik buyrak hujayrali karsinomasi bo'lgan bemorlarda everolimus kasallikning rivojlanishi va bemorlarda o'lim xavfini sezilarli darajada 67% ga kamaytiradi. Everolimusdan foydalanganda, kasallikning rivojlanishisiz bemorlarning omon qolish muddati 4,9 oyni tashkil etdi. 6 oy ichida everolimus bilan davolangan bemorlarning 36 foizida kasallikning rivojlanishi kuzatilmagan. Everolimusdan foydalanish bemorlarning hayot sifatini sezilarli darajada yaxshilashi mumkinligiga ishoniladi (kasallik belgilarining bemor hayotining turli sohalariga ta'siri baholandi).

Ko'rsatkichlar

Asosiy immunosupressiv terapiyani (siklosporin va kortikosteroidlar) olgan past va o'rtacha immunologik xavfga ega bo'lgan kattalar qabul qiluvchilarda buyrak va yurak transplantatsiyasini rad etishning oldini olish.

Keng tarqalgan va / yoki metastatik buyrak hujayrali karsinoma (anti-angiogen terapiyaning samarasizligi bilan).

Dozalash rejimi

Ichkarida olingan.

Transplantatsiyani rad etishning oldini olish vositasi sifatida buyrak va yurak transplantatsiyasi bo'lgan kattalar uchun tavsiya etilgan boshlang'ich doza kuniga 2 marta 750 mkg ni tashkil qiladi. Qo'llash transplantatsiyadan keyin imkon qadar tezroq boshlanishi kerak. Maxsus dozalash shaklida siklosporin bilan bir vaqtda olinadi. Erishilgan plazma kontsentratsiyasini, tolerantlikni, davolanishga individual javobni, birgalikdagi dori terapiyasidagi o'zgarishlarni va klinik vaziyatni hisobga olgan holda everolimusning dozalash rejimini o'zgartirish kerak bo'lishi mumkin. Dozalash rejimini tuzatish 4-5 kunlik interval bilan amalga oshirilishi mumkin.

Antitumor agenti sifatida kuniga 1 marta 10 mg dozada qo'llaniladi. Davolash klinik ta'sir saqlanib qolganda amalga oshiriladi. Jiddiy va/yoki chidab bo'lmas nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi bilan dozani kuniga 5 mg ga kamaytirish va/yoki terapiyani vaqtincha to'xtatish kerak. O'rtacha CYP3A4 ingibitorlari va P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llanilganda, everolimusning dozasini kuniga 5 mg gacha kamaytirish kerak. Preparatni o'rtacha CYP3A4 ingibitorlari va P-glikoprotein ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda og'ir va/yoki chidab bo'lmas nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi bilan everolimusning dozasini har kuni 5 mg ga kamaytirish kerak. Everolimusni kuchli CYP3A4 induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash bilan dozani asta-sekin kuniga 10 mg dan 20 mg gacha oshirish mumkin (bosqichma-bosqich dozani oshirish 5 mg). Kuchli CYP3A4 induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari bilan davolash to'xtatilsa, everolimus CYP3A4 induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari bilan davolashdan oldin qo'llanilgan dozada qo'llanilishi kerak.

Dozani kuniga 5 mg ga kamaytirish kerak.

Yon ta'siri

Gematopoetik va limfa tizimlaridan: juda tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombotsitopeniya, anemiya, koagulopatiya, trombotik trombotsitopenik purpura / gemolitik uremik sindrom; ba'zan - gemoliz.

Endokrin tizimdan: ba'zan - erkaklarda gipogonadizm (testosteron darajasining pasayishi, LH darajasining oshishi).

Metabolizm tomondan: juda tez-tez - giperkolesterolemiya, giperlipidemiya; ko'pincha - gipertrigliseridemiya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - qon bosimi ortishi, limfosel, venoz tromboz.

Nafas olish tizimidan: tez-tez - pnevmoniya; ba'zida pnevmoniya.

Ovqat hazm qilish tizimidan: tez-tez - qorin og'rig'i, diareya, ko'ngil aynishi, qusish; ba'zida - gepatit, jigar disfunktsiyasi, sariqlik, ALT, ACT, GGT ortishi.

Teri va teri osti to'qimalaridan: tez-tez - angioedema, akne, jarrohlik yarasidan asoratlar; ba'zida toshma.

Tayanch-harakat tizimidan: ba'zida miyalji.

Siydik chiqarish tizimidan: tez-tez - siydik yo'llari infektsiyalari; ba'zan - buyrak tubulalarining nekrozi, pielonefrit.

Boshqalar: tez-tez - shish, og'riq, virusli, bakterial va qo'ziqorin infektsiyalari, sepsis; ba'zida yara infektsiyasi.

Bemorlar kamida bir yil kuzatilgan nazorat ostida bo'lgan klinik tadkikotlarda, everolimus boshqa immunosupressantlar bilan qo'llanganda limfomalar yoki limfoproliferativ kasalliklarning paydo bo'lishi 1,4% hollarda qayd etilgan; terining malign neoplazmalari (1,3%); boshqa turdagi malignite (1,2%).

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

Everolimusga, sirolimusga yuqori sezuvchanlik.

Homiladorlik va laktatsiya

Homiladorlik paytida foydalanish bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Agar ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan yuqori bo'lmasa, Everolimusni homiladorlik paytida ishlatmaslik kerak.

Everolimusning ko'krak suti bilan ajralib chiqishi noma'lum. Agar laktatsiya davrida everolimusdan foydalanish zarur bo'lsa, emizishni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak.

IN eksperimental tadqiqotlar reproduktsiyaga toksik ta'sirning mavjudligi, jumladan embriotoksiklik va fetotoksiklik ko'rsatilgan. Odamlar uchun potentsial xavf mavjudligi noma'lum. Everolimus va/yoki uning metabolitlari laktatsiya davridagi kalamushlarning sutiga tez kirib borishi isbotlangan.

Jigar funktsiyasining buzilishi uchun ariza

Da jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar o'rtacha (Child-Pugh toifasi B) dozani kuniga 5 mg ga kamaytirish kerak. Everolimus og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda everolimusning plazma kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.

Buyrak funktsiyasi buzilganligi uchun ariza

maxsus ko'rsatmalar

Davolash davrida buyraklar faoliyatini muntazam ravishda kuzatib borish tavsiya etiladi. Sarum kreatininining ko'payishi bilan immunosupressiv terapiya rejimini to'g'rilash, xususan, siklosporin dozasini kamaytirish haqida o'ylash kerak. Ehtiyotkorlik bilan bir vaqtning o'zida buyraklar faoliyatini buzishi mumkin bo'lgan boshqa dorilarni qo'llash kerak.

Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, telitromitsin, ritonavir) va induktorlar (masalan, rifampitsin, rifabutin) bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, agar bunday terapiyadan kutilayotgan foyda potentsial xavfdan yuqori bo‘lmasa. CYP3A4 induktorlari yoki ingibitorlari bilan qo'llanganda va ular olib tashlanganidan keyin butun qondagi everolimus kontsentratsiyasini kuzatish tavsiya etiladi.

Everolimus og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda everolimusning plazma kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.

Davolash davrida teri neoplazmalarini aniqlash uchun bemorlarning holatini kuzatish kerak. Bemorlar teri lezyonlarini muntazam ravishda kuzatib borishlari kerak, ultrabinafsha nurlanish, quyosh nurlari ta'sirini kamaytirish va tegishli quyoshdan himoyalovchi vositalardan foydalanish tavsiya etiladi.

Giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan foydalaning. Davolash davrida qondagi xolesterin va triglitseridlar miqdorini nazorat qilish kerak. Og'ir refrakter giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda everolimus bilan davolashni davom ettirishning xavf/foyda nisbati baholanishi kerak. HMG-CoA reduktaza ingibitorlari va/yoki fibratlarni qabul qiluvchi bemorlarda ushbu dorilarni qo‘llash natijasida yuzaga keladigan nojo‘ya reaktsiyalarning rivojlanishi kuzatilishi kerak.

Haddan tashqari immunosupressiya infektsiyalarning rivojlanishiga (shu jumladan opportunistik) moyil bo'ladi. O'limga olib keladigan infektsiyalar va sepsis haqida xabarlar mavjud.

HMG-CoA reduktaza inhibitörlerini olgan bemorlar rabdomiyolizni o'z vaqtida aniqlash uchun klinik monitoringni talab qiladi.

Everolimus bilan davolash paytida jonli vaktsinalar ishlatilmasligi kerak.

dorilarning o'zaro ta'siri

CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi dorilar everolimusning so'rilishi va keyinchalik chiqarilishiga ta'sir qilishi mumkin. Everolimusni kuchli CYP3A4 inhibitörleri yoki induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusning ichak hujayralaridan chiqarilishini kamaytirishi va everolimusning sarum kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. In vitro, everolimus CYP3A4 va CYP2D6 ning raqobatbardosh inhibitori bo'lib, bu fermentlar tomonidan chiqariladigan dorilarning plazma kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Siklosporinni (CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitori) bir vaqtda qo'llash bilan everolimusning biologik mavjudligi sezilarli darajada oshdi.

Rifampitsinning ko'p dozalari (CYP3A4 induktori) bilan oldingi terapiyani olgan sog'lom ko'ngillilarda dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganishda everolimusni bir martalik dozada qo'llash bilan everolimus klirensining deyarli 3 baravar oshishi va Cmax ning 58% ga kamayishi kuzatildi. va AUC 63% ga kuzatildi (bu kombinatsiya tavsiya etilmaydi).

CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha ingibitorlari qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, shu jumladan. antifungal vositalar: flukonazol; makrolid antibiotiklari (eritromitsin); kaltsiy kanallari blokerlari (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaz inhibitörleri (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

CYP3A4 induktorlari everolimusning metabolizmini kuchaytirishi va qondagi everolimus kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, shu jumladan. Seynt Jonning sharbati, antikonvulsanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); OIVni davolash uchun preparatlar (efavirenz, nevirapin).

Greypfrut va greyfurt sharbati CYP va P-glikoprotein izoenzimlarining faolligiga ta'sir qiladi, shuning uchun everolimusni qabul qilishda bunday sharbatlardan qochish kerak.

Immunosupressantlar emlashga javob berishga xalaqit berishi mumkinligi sababli, everolimus bilan davolash paytida emlash samarasiz bo'lishi mumkin.

EVEROLIMUS uchun ko'rsatmalar, kontrendikatsiyalar va foydalanish usullari, yon ta'siri va ushbu dori haqida sharhlar. Shifokorlarning fikrlari va forumda muhokama qilish imkoniyati.

Foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar

Moddaning lotincha nomi

Farmakologiya

Immunosupressant, proliferativ signal inhibitori. Immunosupressiv ta'sir antigen bilan faollashtirilgan T hujayralari proliferatsiyasini inhibe qilish va shunga mos ravishda o'ziga xos T hujayralari interleykinlari, masalan, interleykin-2 va interleykin-15 tufayli kelib chiqqan klonal kengayish bilan bog'liq. Everolimus hujayra ichidagi signalizatsiya yo'lini inhibe qiladi, bu odatda T hujayralarining o'sish omillarining tegishli retseptorlari bilan bog'lanishi natijasida hujayra proliferatsiyasiga olib keladi. Ushbu signalning everolimus tomonidan bloklanishi hujayra siklining G 1 bosqichida hujayra bo'linishini to'xtatishga olib keladi.

Molekulyar darajada everolimus FKBP-12 sitoplazmatik oqsili bilan kompleks hosil qiladi. Everolimus borligida o'sish omili bilan qo'zg'atilgan p70 S6 kinazning fosforillanishi inhibe qilinadi. p70 S6 kinaz fosforillanishi FRAP (m-TOR deb ataladigan) nazorati ostida bo'lganligi sababli, bu ma'lumotlar everolimus-PKBP-12 kompleksi FRAP bilan bog'lanishini ko'rsatadi. FRAP hujayra metabolizmi, o'sishi va ko'payishini nazorat qiluvchi asosiy tartibga soluvchi oqsildir; FRAP funktsiyasining buzilishi everolimus tomonidan qo'zg'atilgan hujayra siklini to'xtatishni shunday tushuntiradi. Shunday qilib, Everolimus siklosporinga qaraganda boshqacha ta'sir mexanizmiga ega. Klinikadan oldingi allotransplantatsiya modellarida everolimusning siklosporin bilan kombinatsiyasi bittadan ko'ra samaraliroq ekanligi ko'rsatilgan.

T-hujayralarga ta'siridan tashqari, everolimus gematopoetik va gematopoetik bo'lmagan hujayralarning (masalan, silliq mushak hujayralari) o'sish omili bilan stimulyatsiya qilingan proliferatsiyasini inhibe qiladi. Surunkali rad etish patogenezida asosiy rolni endotelial hujayralarning shikastlanishi bilan qo'zg'atadigan va neointima shakllanishiga olib keladigan qon tomir silliq mushak hujayralarining o'sish omili bilan stimulyatsiyalangan proliferatsiyasi o'ynaydi.

Eksperimental tadqiqotlar aorta allogreftli kalamushlarda neointima shakllanishini inhibe qilishini ko'rsatdi.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, Cmax ga 1-2 soatdan keyin erishiladi.Bemorlarda transplantatsiyadan keyin everolimusning qondagi konsentratsiyasi 0,25 mg dan 15 mg gacha bo'lgan dozalar oralig'idagi dozaga mutanosibdir.

Qondagi everolimus kontsentratsiyasi va uning plazmadagi kontsentratsiyasining nisbati 17% dan 73% gacha va 5 dan 5000 ng / ml gacha bo'lgan kontsentratsiya qiymatlariga bog'liq. Sog'lom ko'ngillilar va o'rtacha jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazma oqsillari bilan bog'lanish taxminan 74% ni tashkil qiladi. Buyrak transplantatsiyasidan so'ng, parvarishlash terapiyasida bo'lgan bemorlarda oxirgi bosqichda V d 342 ± 107 litrni tashkil qiladi.

Everolimus CYP3A4 va P-glikoprotein uchun substratdir. Odamlarda aniqlangan asosiy metabolik yo'llar monohidroksillanish va O-dealkillanish edi. Ikki asosiy metabolit siklik laktonning gidrolizlanishi natijasida hosil bo'ladi. Ularning hech biri sezilarli immunosupressiv faollikka ega. Tizimli qon aylanishida asosan everolimus mavjud.

Siklosporinni qabul qilgan bemorlarga radioaktiv etiketli everolimusning bir martalik dozasi yuborilgandan so'ng, radioaktivlikning katta qismi (80%) najasda aniqlangan, oz miqdori (5%) siydik bilan chiqariladi. O'zgarmagan modda siydikda ham, najasda ham aniqlanmagan.

O'rtacha og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh klassi B) everolimusning AUC darajasi oshdi. AUC qon zardobidagi bilirubin kontsentratsiyasi va protrombin vaqtining uzayishi bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan va sarum albumin kontsentratsiyasi bilan salbiy bog'liq edi. Agar bilirubin kontsentratsiyasi > 34 mkmol/L bo'lsa, protrombin vaqti >1,3 INR (uzayishi > 4 sek) va/yoki albumin kontsentratsiyasi:< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Everolimus klirensi bemorning yoshi (1 yoshdan 16 yoshgacha), tana sirtining maydoni (0,49-1,92 m2) va tana vazni (11-77 kg) bilan chiziqli ravishda oshdi. Muvozanat holatida klirens 10,2 ± 3,0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 soatni tashkil etdi.

Transplantatsiya qilinganidan keyin 6 oy ichida buyrak va yurakni qabul qiluvchilarda everolimusning bazal kontsentratsiyasi va biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish va trombotsitopeniya chastotasi o'rtasida bog'liqlik aniqlandi.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar EVEROLIMUS

Everolimusga, sirolimusga yuqori sezuvchanlik.

Ilova cheklovlari

Davolash davrida buyraklar faoliyatini muntazam ravishda kuzatib borish tavsiya etiladi. Sarum kreatininining ko'payishi bilan immunosupressiv terapiya rejimini to'g'rilash, xususan, siklosporin dozasini kamaytirish haqida o'ylash kerak. Ehtiyotkorlik bilan bir vaqtning o'zida buyraklar faoliyatini buzishi mumkin bo'lgan boshqa dorilarni qo'llash kerak.

Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, telitromitsin, ritonavir) va induktorlar (masalan, rifampitsin, rifabutin) bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, agar bunday terapiyadan kutilayotgan foyda potentsial xavfdan yuqori bo‘lmasa. CYP3A4 induktorlari yoki ingibitorlari bilan qo'llanganda va ular olib tashlanganidan keyin butun qondagi everolimus kontsentratsiyasini kuzatish tavsiya etiladi.

Everolimus og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda everolimusning plazma kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.

Immunosupressantlarni, shu jumladan everolimusni qabul qiladigan bemorlarda limfomalar va boshqa xavfli o'smalarni, ayniqsa terini rivojlanish xavfi ortadi. Bemorlar teri lezyonlarini muntazam ravishda kuzatib borishlari kerak, ultrabinafsha nurlanish, quyosh nurlari ta'sirini kamaytirish va tegishli quyoshdan himoyalovchi vositalardan foydalanish tavsiya etiladi.

Giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan foydalaning. Davolash davrida qondagi xolesterin va triglitseridlar miqdorini nazorat qilish kerak.

Haddan tashqari immunosupressiya infektsiyalarning rivojlanishiga (shu jumladan opportunistik) moyil bo'ladi. O'limga olib keladigan infektsiyalar va sepsis haqida xabarlar mavjud.

HMG-CoA reduktaza inhibitörlerini olgan bemorlar rabdomiyolizni o'z vaqtida aniqlash uchun klinik monitoringni talab qiladi.

Everolimus bilan davolash paytida jonli vaktsinalar ishlatilmasligi kerak.

Homiladorlik va laktatsiya davrida foydalaning

Homiladorlik paytida foydalanish bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Agar ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan yuqori bo'lmasa, Everolimusni homiladorlik paytida ishlatmaslik kerak.

Everolimusning ko'krak suti bilan ajralib chiqishi noma'lum. Agar laktatsiya davrida everolimusdan foydalanish zarur bo'lsa, emizishni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak.

IN eksperimental tadqiqotlar reproduktsiyaga toksik ta'sirning mavjudligi, jumladan embriotoksiklik va fetotoksiklik ko'rsatilgan. Odamlar uchun potentsial xavf mavjudligi noma'lum. Everolimus va/yoki uning metabolitlari laktatsiya davridagi kalamushlarning sutiga tez kirib borishi isbotlangan.

Yon effektlar

Gematopoetik va limfa tizimlaridan: juda tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombotsitopeniya, anemiya, koagulopatiya, trombotik trombotsitopenik purpura / gemolitik uremik sindrom; ba'zan - gemoliz.

Endokrin tizimdan: ba'zan - erkaklarda gipogonadizm (testosteron darajasining pasayishi, LH darajasining oshishi).

Metabolizm tomondan: juda tez-tez - giperkolesterolemiya, giperlipidemiya; ko'pincha - gipertrigliseridemiya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - qon bosimi ortishi, limfosel, venoz tromboz.

Nafas olish tizimidan: tez-tez - pnevmoniya; ba'zida pnevmoniya.

Ovqat hazm qilish tizimidan: tez-tez - qorin og'rig'i, diareya, ko'ngil aynishi, qusish; ba'zida - gepatit, jigar disfunktsiyasi, sariqlik, ALT, ACT, GGT ortishi.

Teri va teri osti to'qimalaridan: tez-tez - angioedema, akne, jarrohlik yarasidan asoratlar; ba'zida toshma.

Tayanch-harakat tizimidan: ba'zida miyalji.

Siydik chiqarish tizimidan: tez-tez - siydik yo'llari infektsiyalari; ba'zan - buyrak tubulalarining nekrozi, pielonefrit.

Boshqalar: tez-tez - shish, og'riq, virusli, bakterial va qo'ziqorin infektsiyalari, sepsis; ba'zida yara infektsiyasi.

Bemorlar kamida bir yil kuzatilgan nazorat ostida bo'lgan klinik tadkikotlarda, everolimus boshqa immunosupressantlar bilan qo'llanganda limfomalar yoki limfoproliferativ kasalliklarning paydo bo'lishi 1,4% hollarda qayd etilgan; terining malign neoplazmalari (1,3%); boshqa turdagi malignite (1,2%).

O'zaro ta'sir

CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi dorilar everolimusning so'rilishi va keyinchalik chiqarilishiga ta'sir qilishi mumkin. Everolimusni kuchli CYP3A4 inhibitörleri yoki induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusning ichak hujayralaridan chiqarilishini kamaytirishi va everolimusning sarum kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. In vitro, everolimus CYP3A4 va CYP2D6 ning raqobatbardosh inhibitori bo'lib, bu fermentlar tomonidan chiqariladigan dorilarning plazma kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Siklosporinni (CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitori) bir vaqtda qo'llash bilan everolimusning biologik mavjudligi sezilarli darajada oshdi.

Rifampitsinning ko'p dozalari (CYP3A4 induktori) bilan oldingi terapiyani olgan sog'lom ko'ngillilarda dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganishda everolimusni bir martalik dozada qo'llash bilan everolimus klirensining deyarli 3 baravar oshishi va Cmax ning 58% ga kamayishi kuzatildi. va AUC 63% ga kuzatildi (bu kombinatsiya tavsiya etilmaydi).

CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha ingibitorlari qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, shu jumladan. antifungal vositalar: flukonazol; makrolid antibiotiklari (eritromitsin); kaltsiy kanallari blokerlari (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaz inhibitörleri (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

CYP3A4 induktorlari everolimusning metabolizmini kuchaytirishi va qondagi everolimus kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, shu jumladan. Seynt Jonning sharbati, antikonvulsanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); OIVni davolash uchun preparatlar (efavirenz, nevirapin).

Greypfrut va greyfurt sharbati CYP va P-glikoprotein izoenzimlarining faolligiga ta'sir qiladi, shuning uchun everolimusni qabul qilishda bunday sharbatlardan qochish kerak.

Immunosupressantlar emlashga javob berishga xalaqit berishi mumkinligi sababli, everolimus bilan davolash paytida emlash samarasiz bo'lishi mumkin.

EVEROLIMUSni qo'llash usuli va dozasi

Ichkarida olingan.

Buyrak va yurak transplantatsiyasi bilan og'rigan kattalar uchun preparatning tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi kuniga 2 marta 0,75 mg ni tashkil qiladi. Qo'llash transplantatsiyadan keyin imkon qadar tezroq boshlanishi kerak. Kundalik doz 2 dozaga bo'linadi va har doim ovqat bilan yoki har doim usiz olinadi. Maxsus dozalash shaklida siklosporin bilan bir vaqtda olinadi. Erishilgan plazma kontsentratsiyasini, tolerantlikni, davolanishga individual javobni, birgalikdagi dori terapiyasidagi o'zgarishlarni va klinik vaziyatni hisobga olgan holda everolimusning dozalash rejimini o'zgartirish kerak bo'lishi mumkin. Dozalash rejimini tuzatish 4-5 kunlik interval bilan amalga oshirilishi mumkin.

Biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish holatlari qora tanlilarda qora tanli bo'lmaganlarga qaraganda yuqori bo'lgan.

Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda to'liq qondagi everolimusning bazal kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish kerak. Engil va o'rtacha darajadagi jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh klassi A yoki B) dozani o'rtacha dozadan taxminan 2 baravar kamaytirish kerak, agar quyidagilardan ikkitasi kombinatsiyalangan bo'lsa: bilirubin >34 mkmol/l (> 2) mg/dl), albumin<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (uzaytirish >4 sek). Keyingi dozani titrlash qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasi nazorati ostida amalga oshiriladi.

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

EVEROLIMUS dan foydalanishdan oldin shifokoringiz bilan maslahatlashing kerak. Ushbu foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar faqat ma'lumot uchun mo'ljallangan. Qo'shimcha ma'lumot uchun, iltimos, ishlab chiqaruvchining izohiga qarang.

Klinik va farmakologik guruhlar

14.015 (immunosupressiv dori)
22.011 (Antinoplastik preparat. Protein tirozin kinaz inhibitori)

farmakologik ta'sir

Immunosupressant, proliferativ signal inhibitori. Immunosupressiv ta'sir antigen bilan faollashtirilgan T hujayralari proliferatsiyasini inhibe qilish va shunga mos ravishda o'ziga xos T hujayralari interleykinlari, masalan, interleykin-2 va interleykin-15 tufayli kelib chiqqan klonal kengayish bilan bog'liq. Everolimus hujayra ichidagi signalizatsiya yo'lini inhibe qiladi, bu odatda T hujayralarining o'sish omillarining tegishli retseptorlari bilan bog'lanishi natijasida hujayra proliferatsiyasiga olib keladi. Ushbu signalning everolimus tomonidan bloklanishi hujayra siklining G1 bosqichida hujayra bo'linishini to'xtatishga olib keladi.

Molekulyar darajada everolimus FKBP-12 sitoplazmatik oqsili bilan kompleks hosil qiladi. Everolimus borligida o'sish omili bilan qo'zg'atilgan p70 S6 kinazning fosforillanishi inhibe qilinadi. p70 S6 kinaz fosforillanishi FRAP (m-TOR deb ataladigan) nazorati ostida bo'lganligi sababli, bu ma'lumotlar everolimus-PKBP-12 kompleksi FRAP bilan bog'lanishini ko'rsatadi. FRAP hujayra metabolizmi, o'sishi va ko'payishini nazorat qiluvchi asosiy tartibga soluvchi oqsildir; FRAP funktsiyasining buzilishi everolimus tomonidan qo'zg'atilgan hujayra siklini to'xtatishni shunday tushuntiradi. Shunday qilib, Everolimus siklosporinga qaraganda boshqacha ta'sir mexanizmiga ega. Klinikadan oldingi allotransplantatsiya modellarida everolimus bilan kombinatsiyasi bittadan ko'ra samaraliroq ekanligi ko'rsatildi.

T-hujayralarga ta'siridan tashqari, everolimus gematopoetik va gematopoetik bo'lmagan hujayralarning (masalan, silliq mushak hujayralari) o'sish omili bilan stimulyatsiya qilingan proliferatsiyasini inhibe qiladi. Surunkali rad etish patogenezida asosiy rolni endotelial hujayralarning shikastlanishi bilan qo'zg'atadigan va neointima shakllanishiga olib keladigan qon tomir silliq mushak hujayralarining o'sish omili bilan stimulyatsiyalangan proliferatsiyasi o'ynaydi.

Eksperimental tadqiqotlar aorta allogreftli kalamushlarda neointima shakllanishini inhibe qilishini ko'rsatdi.

Farmakokinetika

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, Cmax ga 1-2 soatdan keyin erishiladi.Bemorlarda transplantatsiyadan keyin everolimusning qondagi konsentratsiyasi 0,25 mg dan 15 mg gacha bo'lgan dozalar oralig'idagi dozaga mutanosibdir.

Qondagi everolimus kontsentratsiyasi va uning plazmadagi kontsentratsiyasining nisbati 17% dan 73% gacha va 5 dan 5000 ng / ml gacha bo'lgan kontsentratsiya qiymatlariga bog'liq. Sog'lom ko'ngillilar va o'rtacha jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazma oqsillari bilan bog'lanish taxminan 74% ni tashkil qiladi. Yakuniy bosqichda buyrak transplantatsiyasidan so'ng, parvarishlash terapiyasida bo'lgan bemorlarda Vd 342 ± 107 litrni tashkil qiladi.

Everolimus CYP3A4 va P-glikoprotein uchun substratdir. Odamlarda aniqlangan asosiy metabolik yo'llar monohidroksillanish va O-dealkillanish edi. Ikki asosiy metabolit siklik laktonning gidrolizlanishi natijasida hosil bo'ladi. Ularning hech biri sezilarli immunosupressiv faollikka ega. Tizimli qon aylanishida asosan everolimus mavjud.

Siklosporinni qabul qilgan bemorlarga radioaktiv etiketli everolimusning bir martalik dozasi yuborilgandan so'ng, radioaktivlikning katta qismi (80%) najasda aniqlangan, oz miqdori (5%) siydik bilan chiqariladi. O'zgarmagan modda siydikda ham, najasda ham aniqlanmagan.

O'rtacha og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh klassi B) everolimusning AUC darajasi oshdi. AUC qon zardobidagi bilirubin kontsentratsiyasi va protrombin vaqtining uzayishi bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan va sarum albumin kontsentratsiyasi bilan salbiy bog'liq edi. Agar bilirubin kontsentratsiyasi > 34 mkmol/L bo'lsa, protrombin vaqti >1,3 INR (uzayishi > 4 sek) va/yoki albumin kontsentratsiyasi:

Everolimus klirensi bemorning yoshi (1 yoshdan 16 yoshgacha), tana sirtining maydoni (0,49-1,92 m2) va tana vazni (11-77 kg) bilan chiziqli ravishda oshdi. Muvozanat holatida klirens 10,2 ± 3,0 l / soat / m2, T1 / 2 - 30 ± 11 soatni tashkil etdi.

Transplantatsiya qilinganidan keyin 6 oy ichida buyrak va yurakni qabul qiluvchilarda everolimusning bazal kontsentratsiyasi va biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish va trombotsitopeniya chastotasi o'rtasida bog'liqlik aniqlandi.

Buyrak transplantatsiyasiC0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Rad etish yo'q
68%
81%
86%
81%
91%
Trombotsitopeniya (10%)
9%
7%
14%
17%
Yurak transplantatsiyasiC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Rad etish yo'q
65%
69%
80%
85%
85%
Trombotsitopeniya (5%
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: DOZASI

Ichkarida olingan.

Buyrak va yurak transplantatsiyasi bilan og'rigan kattalar uchun preparatning tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi kuniga 2 marta 0,75 mg ni tashkil qiladi. Qo'llash transplantatsiyadan keyin imkon qadar tezroq boshlanishi kerak. Kundalik doz 2 dozaga bo'linadi va har doim ovqat bilan yoki har doim usiz olinadi. Maxsus dozalash shaklida siklosporin bilan bir vaqtda olinadi. Erishilgan plazma kontsentratsiyasini, tolerantlikni, davolanishga individual javobni, birgalikdagi dori terapiyasidagi o'zgarishlarni va klinik vaziyatni hisobga olgan holda everolimusning dozalash rejimini o'zgartirish kerak bo'lishi mumkin. Dozalash rejimini tuzatish 4-5 kunlik interval bilan amalga oshirilishi mumkin.

Biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish holatlari qora tanlilarda qora tanli bo'lmaganlarga qaraganda yuqori bo'lgan.

Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda to'liq qondagi everolimusning bazal kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish kerak. Engil va o'rtacha darajadagi jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh klassi A yoki B) dozani o'rtacha dozadan taxminan 2 baravar kamaytirish kerak, agar quyidagilardan ikkitasi kombinatsiyalangan bo'lsa: bilirubin >34 mkmol/l (> 2) mg/dl), albumin 1,3 INR (uzayishi >4 sek). Keyingi dozani titrlash qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasi nazorati ostida amalga oshiriladi.

dorilarning o'zaro ta'siri

CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi dorilar everolimusning so'rilishi va keyinchalik chiqarilishiga ta'sir qilishi mumkin. Everolimusni kuchli CYP3A4 inhibitörleri yoki induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusning ichak hujayralaridan chiqarilishini kamaytirishi va everolimusning sarum kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. In vitro, everolimus CYP3A4 va CYP2D6 ning raqobatbardosh inhibitori bo'lib, bu fermentlar tomonidan chiqariladigan dorilarning plazma kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Siklosporinni (CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitori) bir vaqtda qo'llash bilan everolimusning biologik mavjudligi sezilarli darajada oshdi.

Rifampitsinning ko'p dozalari (CYP3A4 induktori) bilan oldingi terapiyani olgan sog'lom ko'ngillilarda dorilarning o'zaro ta'sirini o'rganishda everolimusni bir martalik dozada qo'llash everolimus klirensining deyarli 3 baravar oshishini va Cmax ning 58% ga pasayishini ko'rsatdi. AUC 63% ga (bu kombinatsiya tavsiya etilmaydi).

CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha ingibitorlari qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, shu jumladan. antifungal vositalar: flukonazol; makrolid antibiotiklari (eritromitsin); kaltsiy kanallari blokerlari (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaz inhibitörleri (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

CYP3A4 induktorlari everolimusning metabolizmini kuchaytirishi va qondagi everolimus kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, shu jumladan. Seynt Jonning sharbati, antikonvulsanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); OIVni davolash uchun preparatlar (efavirenz, nevirapin).

Greypfrut va greyfurt sharbati CYP va P-glikoprotein izoenzimlarining faolligiga ta'sir qiladi, shuning uchun everolimusni qabul qilishda bunday sharbatlardan qochish kerak.

Immunosupressantlar emlashga javob berishga xalaqit berishi mumkinligi sababli, everolimus bilan davolash paytida emlash samarasiz bo'lishi mumkin.

Homiladorlik va laktatsiya

Homiladorlik paytida foydalanish bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Agar ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan yuqori bo'lmasa, Everolimusni homiladorlik paytida ishlatmaslik kerak.

Everolimusning ko'krak suti bilan ajralib chiqishi noma'lum. Agar laktatsiya davrida everolimusdan foydalanish zarur bo'lsa, emizishni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak.

Eksperimental tadqiqotlar reproduktsiyaga toksik ta'sir, jumladan embriotoksiklik va fetotoksiklik mavjudligini ko'rsatdi. Odamlar uchun potentsial xavf mavjudligi noma'lum. Everolimus va/yoki uning metabolitlari laktatsiya davridagi kalamushlarning sutiga tez kirib borishi isbotlangan.

EVEROLIMUS: NOJO'Y TA'SIRLAR

Gematopoetik va limfatik tizimlardan: juda tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombotsitopeniya, anemiya, koagulopatiya, trombotik trombotsitopenik purpura / gemolitik uremik sindrom; ba'zan - gemoliz.

Endokrin tizimidan: ba'zida - erkaklarda gipogonadizm (testosteron darajasining pasayishi, LH darajasining oshishi).

Metabolizm tomondan: juda tez-tez - giperkolesterolemiya, giperlipidemiya; ko'pincha - gipertrigliseridemiya.

Yurak-qon tomir tizimidan: ko'pincha - qon bosimi ortishi, limfosel, venoz tromboz.

Nafas olish tizimidan: ko'pincha - pnevmoniya; ba'zida pnevmoniya.

Ovqat hazm qilish tizimidan: ko'pincha - qorin og'rig'i, diareya, ko'ngil aynishi, qusish; ba'zida - gepatit, jigar disfunktsiyasi, sariqlik, ALT, ACT, GGT ortishi.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: ko'pincha - anjiyoödem, akne, jarrohlik yarasi asoratlari; ba'zida toshma.

Tayanch-harakat tizimidan: ba'zida - miyalji.

Siydik chiqarish tizimidan: ko'pincha - siydik yo'llarining infektsiyalari; ba'zan - buyrak tubulalarining nekrozi, pielonefrit.

Boshqalar: tez-tez - shish, og'riq, virusli, bakterial va qo'ziqorin infektsiyalari, sepsis; ba'zida yara infektsiyasi.

Bemorlar kamida bir yil kuzatilgan nazorat ostida bo'lgan klinik tadkikotlarda, everolimus boshqa immunosupressantlar bilan qo'llanganda limfomalar yoki limfoproliferativ kasalliklarning paydo bo'lishi 1,4% hollarda qayd etilgan; terining malign neoplazmalari (1,3%); boshqa turdagi malignite (1,2%).

Ko'rsatkichlar

Asosiy immunosupressiv terapiyani (siklosporin va kortikosteroidlar) olgan past va o'rtacha immunologik xavfga ega bo'lgan kattalar qabul qiluvchilarda buyrak va yurak transplantatsiyasini rad etishning oldini olish.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

Everolimusga, sirolimusga yuqori sezuvchanlik.

maxsus ko'rsatmalar

Davolash davrida buyraklar faoliyatini muntazam ravishda kuzatib borish tavsiya etiladi. Sarum kreatininining ko'payishi bilan immunosupressiv terapiya rejimini to'g'rilash, xususan, siklosporin dozasini kamaytirish haqida o'ylash kerak. Ehtiyotkorlik bilan bir vaqtning o'zida buyraklar faoliyatini buzishi mumkin bo'lgan boshqa dorilarni qo'llash kerak.

Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, telitromitsin, ritonavir) va induktorlar (masalan, rifampitsin, rifabutin) bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, agar bunday terapiyadan kutilayotgan foyda potentsial xavfdan yuqori bo‘lmasa. CYP3A4 induktorlari yoki ingibitorlari bilan qo'llanganda va ular olib tashlanganidan keyin butun qondagi everolimus kontsentratsiyasini kuzatish tavsiya etiladi.

Everolimus og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda everolimusning plazma kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.

Immunosupressantlarni, shu jumladan everolimusni qabul qiladigan bemorlarda limfomalar va boshqa xavfli o'smalarni, ayniqsa terini rivojlanish xavfi ortadi. Bemorlar teri lezyonlarini muntazam ravishda kuzatib borishlari kerak, ultrabinafsha nurlanish, quyosh nurlari ta'sirini kamaytirish va tegishli quyoshdan himoyalovchi vositalardan foydalanish tavsiya etiladi.

Giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan foydalaning. Davolash davrida qondagi xolesterin va triglitseridlar miqdorini nazorat qilish kerak.

Haddan tashqari immunosupressiya infektsiyalarning rivojlanishiga (shu jumladan opportunistik) moyil bo'ladi. O'limga olib keladigan infektsiyalar va sepsis haqida xabarlar mavjud.

HMG-CoA reduktaza inhibitörlerini olgan bemorlar rabdomiyolizni o'z vaqtida aniqlash uchun klinik monitoringni talab qiladi.

Everolimus bilan davolash paytida jonli vaktsinalar ishlatilmasligi kerak.