Antirevmatik dorilar yaxshi yon ta'sirga egami? TNF-a ingibitorlari TNF darajasini va uning ahamiyatini aniqlash.

Iqtibos uchun: Nasonov E.L. Romatoid artritda o'sma nekrozi omil-a inhibitörlerinin samaradorligi va xavfsizligi // RMJ. 2008 yil. № 24. S. 1602

Romatoid artrit (RA) bo'g'imlarning eng keng tarqalgan yallig'lanish kasalligi bo'lib, aholi orasida taxminan 1% ni tashkil qiladi va jamiyat uchun iqtisodiy yo'qotishlar bilan solishtiriladi. ishemik kasallik yuraklar. RAni o'rganish umumiy tibbiy ahamiyatga ega, chunki u rivojlanishning asosiy mexanizmlarini ochish va insonning boshqa keng tarqalgan kasalliklari (ateroskleroz, qandli diabet 2 turdagi, osteoporoz va boshqalar), patogenetik jihatdan surunkali yallig'lanish bilan bog'liq.

RAni davolash klinik tibbiyotdagi eng qiyin muammolardan biri bo'lib qolmoqda. Ko'pgina bemorlarda an'anaviy DMARDlar bilan mono yoki kombinatsiyalangan terapiyani erta boshlash ham, yallig'lanish faolligining klinik ko'rsatkichlarining ijobiy dinamikasiga qaramay, har doim ham bo'g'imlarning yo'q qilinishining rivojlanishini sekinlashtirmaydi. Bularning barchasi zamonaviy tibbiy texnologiyalarga asoslangan va revmatoid yallig'lanish rivojlanishining asosiy mexanizmlarini ochishga asoslangan RA farmakoterapiyasiga yondashuvlarni takomillashtirish uchun jiddiy turtki bo'ldi.

RA va boshqa surunkali kasalliklarning patogenezida alohida ahamiyatga ega yallig'lanish kasalliklari odamga o'simta nekrozi omili (TNF)-a - "yallig'lanishga qarshi" deb ataladigan sitokinlar guruhining eng yaxshi o'rganilgan vakili beriladi. TNF-a RA immunopatogenezida muhim ahamiyatga ega bo'lgan ko'plab "yallig'lanishga qarshi" ta'sirlarni ko'rsatadi (1-rasm).

20-asr oxirida biologiya va tibbiyotning rivojlanishi RA uchun farmakoterapiya imkoniyatlarini kengaytirdi. Asosan yangi yallig'lanishga qarshi dorilar ishlab chiqildi dorilar(dorilar), umumiy atama ostida birlashtirilgan "genetik muhandislik biologik preparatlar" . Bularga, birinchi navbatda, blokirovka qiluvchi TNF-a inhibitörleri kiradi biologik faollik bu sitokinning aylanishda va boshqalar hujayra darajasi: kimerik (infliximab - IFN) va inson (adalimumab - ADA) TNF-a va etanerseptga (ETN) monoklonal antikorlar (2-rasm), ular RAni davolashda eng samarali dorilardan biri hisoblanadi.

ETN molekulyar og'irligi 75 kD bo'lgan TNF retseptoridan (P) tashkil topgan gibrid molekula bo'lib, Ig ning Fc fragmenti bilan bog'langan. 1 inson (2-rasm). ETN molekulasidagi FNORning dimerik tuzilishi preparatning TNF-a ga yuqori yaqinligini ta'minlaydi, bu esa, o'z navbatida, biologik suyuqliklarda mavjud bo'lgan monomerik eruvchan FNOR bilan solishtirganda TNF-a faolligini yanada aniqroq raqobatbardosh inhibisyonini aniqlaydi. ETH Fc molekulasida IgG fragmentining mavjudligi monomerik FNORga qaraganda qon aylanishda uzoqroq dori muddatiga yordam beradi. ETN raqobatbardosh ravishda TNF-a va TNF-b (limfotoksin-a) membranalarining FNOR bilan bog'lanishini inhibe qiladi va shu bilan TNF ning biologik ta'sirini yo'q qiladi va uning samaradorligi yallig'lanishning turli eksperimental modellarida, shu jumladan inson RAga o'xshash artritda isbotlangan.

ETN ning farmakokinetikasi bemorlarning jinsi va yoshiga bog'liq emas, metotreksat (MT) bilan kombinatsiyalangan terapiya paytida o'zgarmaydi. Buyrak yoki jigar etishmovchiligida dozani titrlashning hojati yo'q. klinik ahamiyatga ega dorilarning o'zaro ta'siri Digoksin va warfarin bilan ETN qayd etilmagan.

ETN ning yuqori samaradorligi va maqbul xavfsizligi bir qator randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli sinovlar (RPCT) va ularning ochiq bosqichida, ularning meta-tahlillarida va preparatni haqiqiy klinik amaliyotda uzoq muddatli qo'llash jarayonida isbotlangan. milliy reestrlardan olingan ma'lumotlar). Keling, ulardan eng muhimlarini ko'rib chiqaylik.

TEMPO (Etanretsept va Metotreksatning radiologik bemorlarning natijalari bilan sinovi) tadqiqotida muhim natijalarga erishildi, unda RA bo'lgan 682 bemor (kasallikning o'rtacha davomiyligi 6 yil) ishtirok etdi. Ushbu tadqiqotning ochiq bosqichi va olingan natijalarni tahlil qilish davom etmoqda. Tadqiqotning nazorat ostidagi bosqichida bemorlar 3 guruhga randomize qilindi. 1-guruh ETN monoterapiyasini olgan bemorlar, 2-guruh - MT monoterapiyasini olgan bemorlar (haftada 20 mg gacha), 3-guruh - ETN va MT kombinatsiyalangan terapiyasini olgan bemorlardan iborat. Kombinatsiyalangan terapiyaning samaradorligi (ACR, DAS, DAS28 va HAQ) va remissiya chastotasi 24, 52 va 100 haftadan so'ng ETN va MT monoterapiyasidan sezilarli darajada yuqori ekanligi aniqlandi. terapiya (p<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Biz yaqinda TEMPO tadqiqotining ochiq yorliqli bosqichida ishtirok etishni davom ettirgan bemorlarning 4 yillik kuzatuvi natijalarini tahlil qildik, ular orasida 55 bemor ETN ni MTX ga, 76 bemor MTX ni ETN ga qo‘shdi va 96 ta davomli kombinatsiya. ETN va MTX bilan davolash. Dastlabki bosqichda MT yoki ETN monoterapiyasi bilan davolangan bemorlarda kasallik faolligi o'rtacha bo'lgan, kombinatsiyalangan terapiya bilan davolangan bemorlarda kasallik faolligi past edi. 4-yilning oxiriga kelib, 1-guruhdagi bemorlarda remissiya darajasi 23,6 dan 41,8% gacha ko'tarildi (p.<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05) va 3-guruhdagi bemorlarda - 37,6 dan 50% gacha (p<0,01).

Ushbu ma'lumotlar RA bilan og'rigan bemorlarda uzoq muddatli davolanish paytida ETN va MT kombinatsiyalangan terapiyasining yuqori samaradorligini ishonchli tarzda ko'rsatadi, bu doimiy terapiyaning 4-yilining oxirigacha davom etadi va hatto ortadi. Bundan tashqari, MT etarlicha samarali bo'lmaganda, ETN qo'shilishi yaxshi klinik ta'sirga erishishga imkon beradi, bu esa uzoq muddatda RA farmakoterapiyasining terapevtik imkoniyatlarini kengaytiradi.

MTX RA davolash uchun "oltin standart" sifatida qabul qilingan bo'lsa-da, ko'plab bemorlarda etarli darajada davolanish, kontrendikatsiyalar yoki MTXni to'xtatishni talab qiladigan nojo'ya ta'sirlar mavjud. Ba'zi bemorlarda eng samarali DMARDlardan biri bo'lgan sulfasalazin (SULF) MTga yaxshi alternativ bo'lishi mumkin. Bu RCT o'tkazish uchun asos bo'lib xizmat qildi ( Etanercept tadqiqoti 309 ), unda randomizatsiyalangan 254 bemor (2: 1: 2) 3 guruhga bo'lingan: SULF monoterapiyasi (n = 50), ETN monoterapiyasi (n = 103) va kombinatsiyalangan ETN va SULF terapiyasi (n = 101). Tadqiqot uchun qo'shilish mezonlari SULF bilan davolashga qaramay, kasallikning yuqori faolligi (≥6 og'riqli va shishgan bo'g'inlar, ertalabki qattiqlik ≥45 min, ESR≥28 mm / soat, CRP≥20 mg / L) edi. ACR mezonlariga ko'ra ETN monoterapiyasi va kombinatsiyalangan ETN va SULF terapiyasi SULF monoterapiyasidan sezilarli darajada samaraliroq ekanligi aniqlandi (p).<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

O`Dell J.R tomonidan ochiq istiqbolli tadqiqotda. va boshqalar. Ushbu dorilar bilan monoterapiya muvaffaqiyatsiz bo'lgan bemorlarda SULF (n = 50), gidroksiklorokin (n = 50) va mushak ichiga oltin tuzlari (n = 19) kabi eng ko'p qo'llaniladigan DMARDlar bilan ETN uchun kombinatsiyalangan terapiya samaradorligini baholadi. Bemorlarning barcha guruhlarida ACR20, 50 va 70 mezonlariga ko'ra (24 va 48 haftalarda) guruhlar o'rtasida sezilarli farq bo'lmagan holda klinik faollikning sezilarli pasayishi kuzatildi. Umuman olganda, ACR20 ga muvofiq klinik javob 24-haftada kuzatilgan. 67% va 48 haftada. - bemorlarning 54% da. Yon ta'sirlarning chastotasi boshqa tadqiqotlarda olinganlarga o'xshash edi, yon ta'sirlar tufayli davolanishni to'xtatish darajasi 9% ni tashkil etdi.

Finckh A. va boshqalarning ma'lumotlari shubhasiz qiziqish uyg'otadi. TNF-a inhibitörleri va boshqa DMARDlar (Revmatoid artrit ma'lumotlar bazasida Shveytsariya klinik sifat menejmenti) bilan davolangan bemorlarning kogortasini batafsil tahlil qilgan. Tahlilga jami 1218 bemor (ma'lumotlar bazasiga kiritilgan 2097 bemordan) kiritilgan, ulardan 842 nafari MTX (31% ETN), 260 nafari leflunomid (32% ETN) va 116 nafari TNF-a inhibitörleri bilan birgalikda qabul qilingan. boshqa DMARDlar bilan (45% ETN). Shu bilan birga, bemorlarning taqqoslangan guruhlari o'rtasida davolanish davomiyligi, samaradorlik (klinik va rentgenologik) va yon ta'sirlarning chastotasi bo'yicha sezilarli farqlar yo'q edi.

Ushbu ma'lumotlar ETN bilan monoterapiya (MTXni buyurish mumkin bo'lmaganda) yoki MTX va boshqa DMARDlar bilan kombinatsiyalangan terapiya imkoniyatlarini ko'rsatadi.

DMARDlarni, shu jumladan biologik vositalarni erta agressiv davolash bilan bog'liq bo'lgan RA farmakoterapiyasining hozirgi kontseptsiyasini, remissiyaga erishishga qaratilgan samaradorlikni sinchkovlik bilan baholashni hisobga olgan holda, erta RAda ETNni qo'llash bo'yicha tadqiqotlar alohida qiziqish uyg'otadi (1-jadval).

Yaqinda COMET (metotreksat va etanersept kombinatsiyasi) ko'p markazli xalqaro tadqiqoti yakunlandi, unga erta (3 oy - 2 yil) faol (DAS28> 3,2 va ESR> 28 mm o'sgan) bemorlar (n = 542) kiritilgan. /soat RA yoki CRP>20 mg/l) MTX qabul qilmagan. Shu bilan birga, bemorlarning 92% yuqori kasallik faolligiga ega (DAS28>5,1). Bemorlar 2 guruhga randomize qilingan. Birinchisi ETN (haftada 50 mg) va MT olgan 274 bemorni, ikkinchisi esa faqat MTni o'z ichiga oladi. Ta'siriga qarab (og'riqli va shishgan bo'g'inlar soni) MT dozasi 20 mg / haftagacha oshirildi. 8 hafta ichida, haftasiga 7,5 mg dan boshlanadi. Davolashning davomiyligi 52 hafta edi. Olingan natijalar 2-jadvalda jamlangan. Tadqiqot yakuniga ko'ra, ETN va MTX bilan birgalikda terapiya olgan bemorlarning 50 foizida remissiya va MTX monoterapiyasini olgan bemorlarning atigi 28 foizida remissiya kuzatildi (p.<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

RA ko'pincha o'rta yoshdagi odamlarga ta'sir qilishiga qaramay, RA bilan og'rigan bemorlarning 10-33 foizi 65 yoshdan oshgan. Biroq, keksa bemorlarda TNF-a inhibitörlerinin samaradorligi va xavfsizligi to'g'risidagi ma'lumotlar cheklangan, chunki bu bemorlar odatda RCTga kiritilmagan. Fleischman R.M. va boshqalar. bir nechta RCT va ochiq tadqiqotlar natijalarini retrospektiv tarzda tahlil qildi, ularda 1128 bemor, ulardan 197 (17%) 65 yoshdan oshgan. Taqqoslangan guruhlarda ETG terapiyasining samaradorligi va toksikligida sezilarli farqlar yo'q edi. Shunday qilib, terapiyaning birinchi yilidan keyin ACR20 reaktsiyasi 65 yoshgacha bo'lgan bemorlarning 69 foizida va 65 yoshdan oshgan bemorlarning 66 foizida, ACR50 - har ikkala guruhdagi bemorlarning 40 foizida va ACR70 - 17%. Yon ta'sirlarning chastotasi o'xshash edi. Shunday qilib, Keksa bemorlarda ETN davolashning samaradorligi va bardoshliligi 6 yillik kuzatuv davomida juda yaxshi edi .

Xuddi shu mualliflar guruhi tomonidan o'tkazilgan boshqa tadqiqotda TEMPO tadqiqotidagi bemorlar ham tahlilga kiritilgan. Oldingi tahlilda bo'lgani kabi, bemorlarning yoshiga qarab samaradorlikda farqlar yo'q edi. 6 oydan keyin ACR20/50/70 bo'yicha ta'sir 70%, 65 yoshdan oshgan bemorlarda 45% / 15% va 65 yoshdan kichik bemorlarda 65% / 39% / 1% va 72 oydan keyin. mos ravishda 79%/47%/11% va 73%/53%/29%. Qariyalar va yoshlarda terapiyaning tolerantligi va yon ta'sirining chastotasi o'xshash edi.

RA bilan og'rigan bemorlarda prognozga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan komorbidiyalarning yuqori chastotasi haqidagi ma'lumotlarni hisobga olgan holda, Weisman M.H. tomonidan o'tkazilgan RPCT shubhasiz qiziqish uyg'otadi. va boshqalar. . Ushbu tadqiqot (16 hafta) komorbidiyalarning ETN davolash xavfsizligiga ta'sirini o'rganib chiqdi. Tadqiqotda kamida bitta komorbid kasalligi (qandli diabet, KOAH, yaqinda bo'lgan pnevmoniya yoki takroriy infektsiyalar) bo'lgan 535 bemor ishtirok etdi. ETN bilan davolangan guruhda diabet (RR = 1,34) va KOAH (RR = 1,58) bilan og'rigan bemorlarda og'ir nojo'ya ta'sirlar (8,6% ga nisbatan 5,9%) darajasida kichik statistik ahamiyatga ega bo'lmagan o'sish borligi aniqlandi. . Yuqumli asoratlarning chastotasi o'xshash edi (platsebo bo'yicha 43,4 va ETN bo'yicha 39,8%). Shunday qilib, komorbid kasalliklarning mavjudligi ETN davolash xavfsizligiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi va uni qo'llash uchun kontrendikatsiya emas.

Yaqinda Klareskog L. va boshqalar. Amerika Qo'shma Shtatlari va Evropada ushbu preparatning ochiq fazali tadqiqotlarida ishtirok etgan bemorlarda ETN dan uzoq muddatli foydalanish natijalarini tahlil qildi. Hammasi bo'lib, tahlil 3-10 yil davomida ETNni qabul qilgan, DMARDlarga (9763 bemor-yil) refrakter RA erta va rivojlangan 2054 bemorni o'z ichiga oldi. ETN samaradorligi uzoq vaqt davomida saqlanib qolishi aniqlandi: ACR20 - bemorlarning 70-76%, ACR50 - 48-58% va ACR70 - 31-37%.

Davolash taktikasi

Tavsiyalarga ko'ra, ETN haftasiga 2 marta 25 mg dozada buyurilishi kerak, bu preparatning optimal farmakokinetik xususiyatlarini ta'minlaydi. Biroq, keyinchalik ETNni haftada bir marta 50 mg dozada qo'llash mumkinligi ko'rsatildi. . Standart dozada ETN ning samarasizligi bilan dozani oshirish (haftasiga 2 marta 50 mg) ta'sirning kuchayishiga olib kelmaydi.

ETN yordamida RA terapiyasini optimallashtirish nuqtai nazaridan (shu jumladan, farmakoiqtisodiy istiqbollar nuqtai nazaridan), Kavanaugh A. va boshqalarni o'rganish. , bu ETNni davolash paytida ta'sirning rivojlanishining mumkin bo'lgan vaqtini aniqlashtirish uchun TEMPO tadqiqotining ma'lumotlarini retrospektiv tahlil qildi. Mualliflarning fikriga ko'ra, ETN va MTni davolash vaqtida terapiyaga "javob beruvchilar" sonining 24 xaftaga ko'payishi kuzatiladi. 12 hafta bilan solishtirganda: ACR20 da 37,5%, ACR50 da 46,8% va ACR70 da 51,1%. Shunday qilib, ETNni davolash taktikasi to'g'risida qaror qabul qilish 24 haftadan keyin tavsiya etiladi. terapiya.

Klinik amaliyotda TNF-a inhibitorlarini qo'llashning kengayishi bilan TNF-a inhibitörleri bilan davolanishga "javob bermaydigan" bemorlarni boshqarish taktikasi masalasi tobora dolzarb bo'lib bormoqda. Kuzatuv tadqiqotlari materiallari va genetik jihatdan yaratilgan biologik mahsulotlarning milliy reestri shuni ko'rsatadiki, agar INF samarasiz bo'lsa, ETN ga (switch) o'tish birlamchi va ikkilamchi samarasiz bo'lgan bemorlarda klinik ta'sirga erishish yoki sababsiz bemorlarda nojo'ya ta'sirlarning rivojlanishiga yo'l qo'ymaslik imkonini beradi. davolashni to'xtatish uchun toksik reaktsiyalar edi.

Biroq, Finckh A. va boshqalar tomonidan o'tkazilgan istiqbolli tadqiqotga ko'ra, anti-B hujayrali terapiya (rituximab) boshqa TNF-a inhibitoriga (shu jumladan ETN) o'tishdan ko'ra samaraliroqdir, ayniqsa bu samarasizligi tufayli bo'lsa. ingibitorlar. Ushbu ma'lumotlar TNF-a inhibitörleri bilan davolanishga javob bermaydigan bemorlarda rituksimabning yuqori samaradorligini ishonchli dalillar bilan ta'minlaydigan RCT bilan yaxshi mos keladi. Mavjud dalillar to'plamining batafsil tahliliga asoslanib, NICE paneli hozirda TNF-a inhibitörlerini almashtirishni tavsiya etmaydi va rituksimabni afzal ko'radi.

Yon effektlar

Umuman olganda, ETN uzoq muddatli foydalanish bilan ham yaxshi muhosaba qilinadi va RCT va ochiq tadqiqotlarga ko'ra nojo'ya ta'sirlar tufayli davolanishni to'xtatish chastotasi ETN paytida tez-tez rivojlanadigan in'ektsiya reaktsiyalari bundan mustasno, taqqoslash guruhlaridan farq qilmaydi. davolash. Ular odatda terapiyaning birinchi oylarida, 3-5 kun davom etadi, ammo kamdan-kam hollarda davolanishni to'xtatishga olib keladi. Shubhasiz, ETN infuzion reaktsiyalarni keltirib chiqarmaydi, bu tomir ichiga yuboriladigan INF bilan solishtirganda ushbu preparatning afzalligi hisoblanadi.

ETN ni haftasiga 2 marta 10 mg va 25 mg dan dozalari oralig'ida buyurishda nojo'ya ta'sirlar chastotasining ortishi kuzatilmadi. haftasiga 1 marta 50 mg gacha. va terapiya davomiyligi (9 yilgacha), bu preparatni 1 yil davomida qabul qilgan bemorlarga o'xshaydi.

Biroq, ETN va boshqa TNF-a ingibitorlarini haqiqiy klinik amaliyotda qo'llash natijalarini tahlil qilish kamdan-kam uchraydigan nojo'ya ta'sirlar muammosiga e'tibor qaratdi, ularning asosiylari yuqumli asoratlar, shu jumladan sil kasalligi va opportunistik infektsiyalar, malign neoplazmalar (limfoma), otoimmün sindromlar, asab tizimining demyelinizatsiya qiluvchi kasalliklari, konjestif yurak etishmovchiligi va boshqalar. Ular barcha TNF-a inhibitörlerinin sinfga xos yon ta'siri hisoblanadi. Biroq, TNF-a inhibitörlerinin ijobiy ta'siri toksiklik bilan bog'liq terapiyaning kamchiliklaridan sezilarli darajada ustundir. Bundan tashqari, TNF-a inhibitörlerini tayinlash uchun ko'rsatma bo'lgan RA ning og'ir kursi hayotning noqulay prognozi bilan, shu jumladan yuqumli va yurak-qon tomir asoratlari xavfi ortishi bilan bog'liq. An'anaviy DMARDlar, shuningdek, TNF-a inhibitörlerine qaraganda ko'proq chastotali va salbiy ta'sirga ega bo'lgan salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin.

Yuqumli asoratlar

Kuzatuv va ro'yxatdan o'tishdan keyingi tadqiqotlar ma'lumotlarini tahlil qilish, TNF-a inhibitörleri bilan davolash paytida, ayniqsa, birinchi 6 oy ichida bakterial infektsiyalar xavfi ortganligini ko'rsatadi (3-jadval). ushbu dorilar bilan davolash. Shu bilan birga, bir qator tadqiqotlarga ko'ra, INF bilan davolashda ETNga qaraganda yuqumli asoratlarni rivojlanish xavfi yuqori.

TNF-a ingibitorlari bilan davolash xavfsizligi nuqtai nazaridan sil kasalligining rivojlanishi alohida klinik ahamiyatga ega bo'lib, bu birinchi navbatda yashirin sil infektsiyasining qayta faollashishi bilan bog'liq. Shu bilan birga, ETG bilan davolash paytida sil infektsiyasini rivojlanish xavfi INF va ADAga qaraganda ancha past ekanligi aniqlandi.

Masalan, TNF-a ingibitorlari bilan davolangan 9882 bemor (5265 bemor - ETN, 3569 bemor - INF va 2511 bemor - ADA) va standart DMARDlar bilan davolangan 2883 bemorni o'z ichiga olgan Britaniya Biologik registri ma'lumotlariga ko'ra, 29 yilda sil kasalligi tashxisi qo'yilgan. bemorlar (barchasi TNF-a inhibitörlerini olgan). ETN (RR = 1,0) bilan solishtirganda, sil kasalligini rivojlanish xavfi INF uchun 2,84 va ADA uchun 3,53 ni tashkil etdi. INF bilan davolangan 1 bemorda va ADA bilan davolangan 4 bemorda tarqalgan sil kasalligi rivojlangan.

Shunga o'xshash natijalar ko'p markazli 3 yillik tadqiqotda olingan ( NISBAT ) Frantsiyada o'tkazilgan bo'lib, unga ko'ra TNF-a ingibitorlari bilan davolash paytida sil kasalligining umumiy kasallanishi 39,3 / 100 000 bemor yili bo'lgan, bu aholi sonidan sezilarli darajada yuqori - 8,7 / 100 000 bemor yili. Shu bilan birga, ETN davolash paytida infektsiya darajasi atigi 6,6 / 100,000 bemor yili, INF va ADA bilan esa 71,5 / 100,000 bemor yili edi. Dastlabki tahlillar shuni ko'rsatdiki, sil kasalligi uchun xavf omillari orasida yosh (RR = 1,04), endemik hududlarda yashash (RR = 7,2) va ETN bilan solishtirganda INF va ADA dan foydalanish (RR = 10,05; p = 0,006 va RR = 8,63; p =) mos ravishda 0,02).

TNF-a ingibitorlari tayinlangandan keyin ko'p o'tmay sil kasalligining rivojlanishi yashirin infektsiyaning qayta faollashishi va keyinroq - mikobakteriya bilan birlamchi infektsiya bilan bog'liq deb ishoniladi. INF bilan davolashda sil kasalligi ETN dan (o'rtacha 18-79 haftadan keyin) ertaroq (o'rtacha 12-32 haftadan keyin) rivojlanadi. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, INF bilan davolangan bemorlarda sil kasalligi bilan kasallanganlarning 43 foizi davolanishning dastlabki 90 kunida rivojlanadi, ETN bilan davolangan bemorlarning atigi 10 foizi.

TNF-a inhibitörlerinin gepatit B va C virusi bilan kasallanish jarayoniga ta'siri bo'yicha bir nechta tadqiqotlar mavjud. TNF-a ingibitorlari, bir tomondan, gepatit B virusini tozalashni sekinlashtirishi mumkin, ammo boshqa tomondan, gepatit C virusi keltirib chiqaradigan jigar yallig'lanishini bostiradi, deb ishoniladi. ETN ning (interferon-a va ribavirin bilan birgalikda) gepatit C virusi infektsiyasi kursiga foydali ta'siri haqida dalillar mavjud. Biroq, ETN (va boshqa TNF-a inhibitörleri) bilan davolangan HCV tashuvchilarda jigar fermenti darajasini yanada yaqinroq kuzatib borish kerak.

Demiyelinatsiya qiluvchi kasalliklar

TNF-a ingibitorlari bilan davolash va asab tizimining demyelinizatsiya qiluvchi kasalliklarining rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlik, qat'iy isbotlanmagan bo'lsa-da, yuqori ehtimolga ega. ETN bilan davolangan 77 152 bemor orasida demyelinizatsiya qiluvchi kasalliklarning 17 ta holati aniqlangan, bu har 100 000 bemor yiliga 31 ta holat, umumiy populyatsiyada bu patologiya bilan kasallanish 100 000 bemor yiliga 4-6 tani tashkil qiladi. . Shuning uchun demyelinizatsiya qiluvchi kasalliklar tarixi bo'lgan bemorlarga TNF-a inhibitörlerini tayinlash tavsiya etilmaydi.

Yurak-qon tomir tizimi

TNF-a ning yurak etishmovchiligining rivojlanishidagi asosiy rolini hisobga olgan holda, ushbu patologiyada ETN samaradorligini baholash uchun 2 ta RCT (RENAISSANCE va RECOVER tadqiqotlari) o'tkazildi. Ikkala tadqiqot ham ETN bilan davolangan bemorlarda o'limning ortishiga nisbatan ozgina tendentsiyani ko'rsatdi. Biroq, ushbu tadqiqotlar natijalarini (RENEWAL tadqiqoti) sarhisob qilganda, ETN bilan davolash, o'lim xavfi va dekompensatsiya rivojlanishi o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q edi. Shunday qilib, yurak etishmovchiligining rivojlanishida TNF inhibitörlerinin (yuqori dozali IFN bundan mustasno) roli isbotlanmagan bo'lsa-da, yurak etishmovchiligi yoki chap qorincha ejeksiyon fraktsiyasi kamaygan bemorlarga ETNni buyurish tavsiya etiladi. ehtiyot bo'ling va TNF-a inhibitörlerinin yuqori dozalarini buyurishdan saqlaning.

Ushbu muammoning yana bir jihati RAda erta aterosklerotik qon tomir kasalliklari va ular bilan bog'liq asoratlar (miokard infarkti va insult) rivojlanishining yuqori xavfi bilan bog'liq. Shu munosabat bilan, TNF-a inhibitörleri (shu jumladan ETN) bilan davolash fonida, birinchi navbatda, ushbu dorilar bilan davolanishga "javob beradigan" bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanish xavfi kamayishi haqida ma'lumotlarga e'tibor qaratiladi. .

Gepatotoksisite

TNF-a ingibitorlari bilan davolash paytida gepatoksik reaktsiyalar xavfi minimaldir, aksariyat holatlar INFni qabul qilish fonida tasvirlangan. CORDONA ma'lumotlar bazasining tahliliga ko'ra, ETN bilan davolash va jigar fermentlarining ko'payishi o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q edi, INF va ADA dan foydalanish bilan bu asorat xavfining 2,5 barobar ortishi qayd etilgan.

sitopeniya

Sitopeniya rivojlanishi juda kam uchraydi, lekin leykotsitlar sonini kuzatish uchun asos bo'lib, ayniqsa ETN va miyelotoksik dorilar bilan kombinatsiyalangan terapiyada.

Otoimmün reaktsiyalar

TNF-a inhibitörleri bilan davolash fonida otoimmün serologik reaktsiyalar (ANF, anti-DNK, kardiolipin, nukleosomalar va gistonga antikorlar), juda kamdan-kam hollarda qizil yugurukga o'xshash sindromlar rivojlanishi kuzatiladi. Umuman olganda, INF bilan davolash paytida otoimmün reaktsiyalar ETNga qaraganda ancha yuqori.

Malign neoplazmalar

TNF-a inhibitörleri bilan davolash paytida malign neoplazmalar (birinchi navbatda limfomalar) rivojlanish xavfi to'g'risidagi ma'lumotlar bir-biriga ziddir. Bu bir nechta holatlarga bog'liq. Birinchidan, TNF-a inhibitörlerini tayinlash uchun ko'rsatilgan RA bemorlarida limfoma rivojlanish xavfi ortadi. Ikkinchidan, RAni davolash uchun TNF-a inhibitörleri bilan birgalikda ishlatiladigan ba'zi dorilar limfoma rivojlanish xavfini oshirish qobiliyatiga ega.

Kuzatuv tadqiqotlari ma'lumotlarining tahlili shuni ko'rsatadiki, TNF-a inhibitörleri bilan davolash melanoma va boshqa teri malign o'smalari xavfining ozgina oshishi bilan bog'liq (mos ravishda RR = 2,2 va 1,5). Shunday qilib, malign neoplazmalarni rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlarda ETNni buyurish masalasi alohida hal qilinishi kerak. ETN va siklofosfamid bilan birgalikda davolash tavsiya etilmaydi, chunki bu o'sma rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Adabiyot
1. Nasonov E.L. Romatoid artrit umumiy tibbiy muammo sifatida. Terapevt. Arxiv 2004; 5:5–7
2. Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Romatoid artrit. Moskva, ANKO, 2001, 328 bet
3. Nasonov E.L. VN Romatoid artritni davolash. Klinik ko'rsatmalar. "Olmaz" nashriyoti, Moskva, 2006 yil, 118 bet
4. Braun AK, Quin MA, Karim Z va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda kasallikni o'zgartiruvchi antirevmatik dori-darmonlarni qabul qilgan remissiya bilan og'rigan bemorlarda sezilarli sinovitning mavjudligi: tasvirni o'rganishdan olingan dalillar tizimli progressiyani tushuntirishi mumkin. Artrit reum 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinshteyn GS. Rivojlanayotgan revmatoid artrit tushunchasi. Tabiat 2003; 423:356-360
6.Beayert R; Fiers W. O'simta nekrozi omili va limfotoksin. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., muharrirlar. Sitokinlar. 1-nashr. London: Akademik Pr; 1998.bet. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Romatoid artritda sitokinlarning roli. Annu. Rev. Immunol. 1996 yil; 14:397-440.
8. Nasonov E.L. Genetik jihatdan yaratilgan biologik preparatlar davrida revmatoid artritning farmakoterapiyasi. Terapevtik arxiv, 2007, 5, 5-8
9. Nasonov E.L. Romatoid artritning farmakoterapiyasi - 21-asrga qarash. Takoz. tibbiyot 2005; 6:8–12
10. Nasonov E.L. Romatoid artritni davolash: muammoning hozirgi holati. RMJ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Immunitet bilan bog'liq yallig'lanish kasalliklari (IMIDs) va biologik terapiya: tibbiy inqilob. Postgrad Med J 2007; 83:251-269
12. Nasonov E.L. O'simta nekrozi omili-a revmatoid artritda yallig'lanishga qarshi terapiya uchun yangi maqsaddir. Takoz. Farmakol. Terapiya 2001;1:64-70
13. Nasonov E.L. Yallig'lanishli revmatik kasalliklarning farmakoterapiyasi istiqbollari: o'simta nekrozi omiliga monoklonal antikorlar. RMJ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH va boshqalar. O'simta nekrozi omili antagonisti ta'sir mexanizmlari: keng qamrovli ko'rib chiqish. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA va boshqalar. Eriydigan o'simta nekrozi omili (TNF) retseptorlari o'limga olib keladigan endotoksemiyada samarali terapevtik vositalar bo'lib, bir vaqtning o'zida TNF tashuvchisi va TNF antagonistlari sifatida ishlaydi. J Immunol. 1993;151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Etanersept. Romatoid artritni davolashda qo'llanilishini ko'rib chiqish. Giyohvand moddalar 2007; 67: 1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK va boshqalar. Sog'lom ko'ngillilarda etanerseptning farmakokinetikasi. Ann Farmakoter. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW va boshqalar. Romatoid artritda etanersept terapiyasi. Randomize, nazorat qilinadigan sinov. Enn Intern Midiya 1999; 130: 478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD va boshqalar. Metotreksat olgan revmatoid artritli bemorlarda etanersept, rekombinant o'simta nekroz omili retseptorlari: fc termoyadroviy oqsili sinovi. N Engl J Med. 1999;340:253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD va boshqalar. Etanersept revmatoid artritli bemorlarda fon metotreksat terapiyasiga qo'shildi, kuzatuv davom etdi. Artrit reum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda etanerseptning uzoq muddatli xavfsizligi va samaradorligi. J Rheumatol 2001; 28:1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda etanersept va metotreksat kombinatsiyasining terapevtik ta'siri har bir davolash bilan solishtirganda: ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan nazorat ostida sinov. Lanset. 2004;363:675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V va boshqalar. Romatoid artritni davolashda etanersept va metoptrexatning yakka o'zi va kombinatsiyasini solishtirish. TEMPO tadqiqotining ikki yillik klinik va rentgenografik natijalari, ikki marta ko'r, tasodifiy sinov. Artrit reum 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R va boshqalar. Romatoid artrit bilan og'rigan bemorlarda etanersept va metotreksat kombinatsiyasi bilan kasallikning remissiyasi va rentgenologik progressiyaning barqaror to'xtatilishi. Artrit reum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L va boshqalar. Etanersept va metotreksat bilan davolashdan so'ng yallig'lanish va bo'g'imlarning yo'q qilinishi o'rtasidagi aloqani radiografik va bemorlarning natijalari bilan ajratib oling. Artrit reum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J va boshqalar. Ilgari monoterapiya bilan davolangan o'rtacha faol revmatoid artritli bemorlarda etanerseptni metotreksatga yoki metotreksatga etanersept qo'shishning xavfsizligi va samaradorligi. Ann Rheum Dis 2008; 67:182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K va boshqalar. Romatoid artritli MTXga chidamli yaponiyalik bemorlarda etanersept (ETN) va metotreksat (MT) kombinatsiyalangan terapiyasi va ETN monoterapiyasi o'rtasidagi samaradorlik va xavfsizlikni taqqoslash; 24 haftalik natijalar frpm JESMR tadqiqoti. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V va boshqalar. Boshqa kasalliklarni o'zgartiruvchi antirevmatik dorilar bilan davolanmagan revmatoid artritli bemorlarda etanersept (Enbrel) ning xavfsizligi va samaradorligi bo'yicha uzoq muddatli, ochiq yorliqli sinov. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J va boshqalar. Metotreksatga etarli darajada javob bermagan revmatoid artritli bemorlarda etanersept va metotreksat kombinatsiyasining samaradorligi va xavfsizligi: ADORE tadqiqoti. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D va boshqalar. Romatoid artrit uchun etanersept monoterapiyasining etanersept va metotreksat bilan kombinatsiyalangan terapiyasining sinovida bemor tomonidan bildirilgan natijalar: ADORE sinovi. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U va boshqalar. Etanersept va sulfasalazin, yakka o'zi va birgalikda, sulfasalazinni qabul qilishiga qaramay, faol revmatoid artritli bemorlarda: ikki tomonlama ko'r-ko'rona taqqoslash. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O'Dell JR, Petersen K, Leff R va boshqalar. Etanersept sulfasalazin, gidroksiklorokin yoki oltin bilan birgalikda romatoid artritni davolashda. J Rheumatol 2006; 33:213-218.
33 Finckh A, Dehler S, Gabay C va boshqalar. Leflunomidning revmatoid artritda TNF ingibitorlarining birgalikdagi terapiyasi sifatida samaradorligi. Aholiga asoslangan tadqiqot. Ann Rheum Dis 2008; 29 yanvar onlayn.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Erta artritda biologik terapiya - haddan tashqari davolash yoki yo'l? Arthritis Res Therapy 2007; 9:211
35 Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. An'anaviy DMARD terapiyasi: bu etarlimi: Arthritis Res Ther 2006; 8:21 yolg'iz
36 Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM va boshqalar. Erta revmatoid artritli bemorlarda etanersept va metotreksatni solishtirish. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW va boshqalar. Erta revmatoid artritli bemorlarda etanersept metotreksatga qarshi: ikki yillik rentgenologik va klinik natija. Artrit reum 2002; 46; 1443-1450 yillar
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM va boshqalar. Erta revmatoid artritli bemorlarda etanerseptni davolash bilan uzoq muddatli xavfsizlik, samaradorlik va rentgenologik natija. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW va boshqalar. Shimoliy Amerikadagi erta va uzoq davom etgan revmatoid artritli bemorlarda 9 yildan ortiq etanersept (Enbrel) terapiyasining samaradorligi va xavfsizligi. Amer Koll Rheum. Yillik ilmiy yig'ilish 2006 yil 11-15 noyabr; Vashington D.C. (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW va boshqalar. Etanercept (Enbrel) revmatoid artrit bilan og'rigan bemorlarda nogironlikning aniqlangan yaxshilanishiga nisbatan yaqinda bir marta. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld F.C., Hall S va boshqalar. Faol erta, o'rtacha va og'ir revmatoid artritda (COMET) metotreksat monoterapiyasini metotreksat va etanersept kombinatsiyasi bilan solishtirish: randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, parallel davolash sinovi. Lancet 2008; 16 iyul, onlayn.
42. Moots R, Kekow J, Sato R, va boshqalar Etanersept va metotreksat kombinatsiyasi bilan erta davolanishni faol revmatoid artritli bemorlarning funktsional holati bo'yicha baholash: COMET sinovi. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha): 188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G va boshqalar. COMET sinovida faol revmatoid artritni davolashda etanersept va metotreksat kombinatsiyasi bilan 12, 24 va 52 haftalarda klinik javob va remissiya. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha): 320
44. Anis A, Zhang V, Emery P va boshqalar. Erta faol revmatoid artritda ish bilan bog'liq natijalar: COMET sinovi natijalari. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha): 79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA va boshqalar. Romatoid artritli keksa bemorlarda etanersept (Enbrel) ga javob: klinik sinov natijalarini retrospektiv tahlil qilish. J Rheumatol 2003; 30:691-696.
46 Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM va boshqalar. Romatoid artritli keksa odamlarda etanerseptni davolashning xavfsizligi va samaradorligi. J Rheumatol 2006; 33:234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX va boshqalar. Revmatoid artrit va birga keladigan kasalliklarga chalingan bemorlarda etanerseptning xavfsizligini baholovchi platsebo-nazorat ostidagi, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r-ko'rona tadqiqot. Revmatologiya 2007; 46:1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW va boshqalar. Etanercept (Enbrel revmatoid artritli bemorlarda erta boshlangan kasallikka qarshi: nogironlikning yaxshilanishi. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M va boshqalar. O'rtacha revmatoid artrit bilan og'rigan bemorlar, og'ir revmatoid artrit bilan og'rigan bemorlarga qaraganda, etanersept bilan davolashda kasallik faolligining yaxshi holatiga erishadilar. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha): 186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB va boshqalar. Shimoliy Amerika va Evropada revmatoid artritli bemorlarda 10 yildan ortiq davomiy etanersept terapiyasining xavfsizligi va samaradorligi. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P va boshqalar. Kattalardagi revmatoid artritni davolashda adalimumab, etanersept va infliximabning samaradorligini tizimli ko'rib chiqish va ularning iqtisodiy samaradorligi. Helth Technol Assess 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL va boshqalar. Romatoid artritni davolash uchun biologik preparatlarning qiyosiy samaradorligi va xavfsizligi: tizimli tahlil va meta-tahlil. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53 Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E va boshqalar. Romatoid artritda o'simta nekrozi omili alfa preparatlari: samaradorlik va xavfsizlikning tizimli tahlili va meta-tahlili. BMC mushak-skelet tizimining kasalliklari 2008; 9:52
54. Donahue KE va boshqalar. Tizimli ko'rib chiqish: romatoid artrit uchun kasallikni o'zgartiruvchi dorilarning qiyosiy samaradorligi va zarari. Ann Intern Med 2008; 148:124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. Romatoid artritli bemorlarda o'simta nekrozi omili alfa va interleykin 1 ni inhibe qilish samaradorligi: meta-tahlil va sozlangan infektiv taqqoslashlar. Revmatologiya 2007, onlayn
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M va boshqalar. Kuzatuv kohorti tadqiqotida romatoid artritda o'sma nekrozi omil inhibitörlerinin samaradorligi. Artrit reum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD va boshqalar. Revmatoid artritli bemorlarda infliximab yoki etanersept monoterapiyasiga javobni metotreksat yoki boshqa kasallikni o'zgartiruvchi antirevmatik dori bilan birgalikda davolashga javobni solishtirish. BSBR natijalari. Artrit reum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. LUNDEX, klinik amaliyotda dori samaradorligining yangi indeksi. Janubiy Shvetsiyadagi revmatoid artritli bemorlarda infliximab va etanercept bilan davolash bo'yicha besh yillik kuzatuv tadqiqoti natijalari. Artrit reum 2006; 54:600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM va boshqalar. Faol revmatoid artritli bemorlarda haftada bir marta 50 mg etanerseptni qo'llash: ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi sinov natijalari. Artrit reum. 2005;50:353-63.
60 Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM va boshqalar. Haftada bir marta 50 mg etanerseptga suboptimal javob bergan revmatoid artritli bemorlarda haftasiga ikki marta 50 mg etanerseptning samaradorligi va xavfsizligi. Artrit Rheum 2008; 58: 1921-1930 yillar.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabiya F, Ernandes-Kruz B va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda anti-TNF-a vositalarining dozasini oshirish. Tizimli ko'rib chiqish. Revmatologiya 2006 yil
62 Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D va boshqalar. Metotreksat bilan yoki metotreksatsiz etanersept terapiyasida revmatoid artritli bemorlarda 12 va 24 haftalar oralig'ida klinik javobning yaxshilanishi. Ann Rheum Dis 5 iyun 2008. onlayn
63. Lutt JR, Deodhar A. Romatoid artrit. TNFa antagonistiga adekvat javob bermagan bemorlarni boshqarish strategiyalari. dori 2008; 68:591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C va boshqalar. Etanersept infliksimabni nojo'ya ta'sirlar tufayli qabul qilishni to'xtatgan revmatoid artritli bemorlarda erishilgan klinik foydani saqlab qoladi. Ann Rheum Dis 2007; 66:249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda infliximabdan etanerseptga o'tish samaradorligi va aksincha. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP va boshqalar. Infliximabga javob bermagan revmatoid artritli bemorlarda etanerseptga o'tish. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC va boshqalar. Infliximabdan etanerseptga o'tgandan keyin revmatoid artritli bemorlarning klinik natijalari. J Rheumatol 2004; 31:2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G va boshqalar. Revmatoid artritga chidamli yoki intoleransi bo'lgan bemorlarda ingliksimab yoki adalimumabdan haftada bir marta 500 mg etanerseptga o'tish. Artrit reum 2005; 52 (9-qo'shimcha): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarni davolash: etanerseptga o'tish infliximab etishmovchiligining natijasi. Artrit reum 2007; 57:448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda infliximabdan etanerseptga o'tishning xavfsizligi va samaradorligi: katta yapon marketingidan keyingi kuzatuv natijalari. Ann Rheum Dis 2008; 67: (II qo'shimcha): 181
71 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L va boshqalar. Revmatoid artrit bilan og'rigan bemorlarda o'simta nekroziga qarshi omil vositalariga etarli darajada javob bermagan holda, B hujayralarining kamayishi muqobil anti-o'simta nekroz omil agentiga o'tishdan ko'ra samaraliroq bo'lishi mumkin. Artrit reum 2007; 56: 1417-1423
72 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L va boshqalar. Revmatoid artrit bilan og'rigan bemorlarning qaysi kichik guruhida TNFga qarshi vositalarga oldingi muvaffaqiyatsizlikdan so'ng tp Rituximabni muqobil anti-TNF agentlariga almashtirish ko'proq foyda keltiradi? Ann Rheum Dis 2008; 67 (II qo'shimcha):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW va boshqalar. Rituximab o'simta nekroziga qarshi omil terapiyasiga chidamli tevmatoid artrit uchun. Yigirma to'rt hafta davomida birlamchi samaradorlik va xavfsizlikni baholovchi ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat qilingan, III bosqich sinovi natijalari. Artrit reum 2006; 54: 2793-2806
74. Romatoid artrit - adalimumab, etanersept va infliximab (ketma-ket foydalanish). http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR va boshqalar. Revmatik kasalliklarni davolash uchun biologik vositalar bo'yicha yangilangan konsensus bayonoti, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 (III qo'shimcha): iii2-iii22
76. Tosh JH. O'simta nekrozi omil-alfa inhibitörleri: salbiy ta'sirlarning umumiy ko'rinishi. UpToDate 2008, 31-may, 16.2 versiyasi
77. Askling J, Dixon W. Romatoid artritda o'smaga qarshi nekroz omil terapiyasining xavfsizligi. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. Antagonist o'simta nekrozi omili bilan bog'liq infektsiya xavfi. Epidemiologik dalillarni tushunish. Artrit Rheum 2008; 58:919-928
79. Kozlov RS, Yakushin SB, Nasonov EL. O'simta nekrozi faktor blokerlari bilan terapiyaning yuqumli asoratlari: oldindan ogohlantiriladi. Klinik mikrobiologiya va antimikrobiyal kimyoterapiya, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ va boshqalar. Kortikosteroid bilan davolangan revmatik kasallikka chalingan bemorlarda sil mikobakteriyasi infektsiyasi. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9–13.
81 Doran MF, Crowson CS, Pond GR va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda infektsiyaning chastotasi nazorat bilan solishtirganda: aholiga asoslangan tadqiqot. Artrit reum 2002; 46:2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Anti-TNF-alfa terapiyasi ostida romatoid artritli bemorlarda jiddiy bakterial infektsiyalar. Revmatologiya (Oksford) 2003; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. O'simta nekrozi omil-alfa antagonistlari bilan bog'liq infektsiyalar. Tibbiyot (Baltimor) 2005 yil; 84:291.
84. Gomez-Reyno, JJ, Karmona, L, Valverde, VR va boshqalar. Romatoid artritni o'sma nekrozi omil inhibitörleri bilan davolash sil kasalligi xavfining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi mumkin: ko'p markazli faol kuzatuv hisoboti. Artrit reum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S, va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda infektsiyalar biologik vositalar bilan davolanadi. Artrit reum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A, va boshqalar. O'simta nekrozi omili alfa antagonistlariga duchor bo'lgan revmatoid artritli bemorlarda jiddiy bakterial infektsiyalar xavfi. Artrit reum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, va boshqalar. O'simta nekrozi omili alfa antagonistlariga duchor bo'lgan revmatoid artritli bemorlarda bakterial infektsiyaning dori-darmonga xos va vaqtga bog'liq xavfi. Artrit reum 2007; 56:4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M va boshqalar. O'simta nekroz omiliga qarshi terapiyani olgan revmatoid artritli bemorlarda jiddiy infektsiya, shu jumladan o'ziga xos va bakterial hujayra ichidagi infektsiya darajasi: Britaniya Revmatologiya Biologik Jamiyati reestridan olingan natijalar. Artrit reum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Romatoid artritni davolash va pnevmoniya uchun kasalxonaga yotqizish xavfi: prednizon, kasallikni o'zgartiruvchi antirevmatik dorilar va o'simta nekroz omiliga qarshi terapiya bilan bog'liqlik. Artrit reum 2006; 54:628-634
90 Askling J, Fored CM, Brandt L va boshqalar. TNF antagonistlari bilan davolangan shved RA bemorlarida infektsiya bilan kasalxonaga yotqizish xavfi vaqtga bog'liq. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1339-1344.
91 Dixon WG, Symmons DP, Lunt M va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda antitumor nekroz omil alfa terapiyasidan keyin jiddiy infektsiya: kuzatuv tadqiqotlari ma'lumotlarini sharhlashdan saboqlar. Artrit reum 2007; 56: 2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, va boshqalar. Infliximab bilan bog'liq sil kasalligi, o'sma nekrozi omili alfa-neytrallashtiruvchi vosita. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antirevmatik dorilar va sil kasalligi xavfi. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Uollis, RS, Broder, MS, Vong, JY va boshqalar. O'sma nekrozi omil antagonistlari bilan bog'liq bo'lgan granulomatoz yuqumli kasalliklar. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95 Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Revmatoid artritli bemorlarda sil kasalligi va infliximab terapiyasining ta'siri. Artrit Rheum 2004; 50: 372-9.
96 Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD va boshqalar. Anti-TNF terapiyasi bilan davolangan revmatoid artritli bemorlarda sil kasalligining dori-darmonlarga xos xavfi: BSP biologik registridan (BSRBR) olingan natijalar. Ann Rheum Dis 2008; 67: (II ilova): 178
97 Askling J, Fored CM, Brandt L va boshqalar. Shvetsiyada o'sma nekrozi omil antagonistlari bilan bog'liq romatoid artritda sil kasalligining xavfi va holatlari. Artrit Rheum 2005; 52 (7): 1986-92.
98 Tubach F, Salmon D, Ravaud P va boshqalar. Anti-TNF bilan sil kasalligi xavfi monoklonal antikorlar bilan eruvchan retseptorlarga qaraganda yuqori. Fransuz 3 yillik istiqbolli nisbatni kuzatish natijalari. Ann Rheum Dis 2008; 67: (II qo'shimcha): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV va boshqalar. Gepatit B virusining sitotoksik T-limfotsitlar tomonidan hujayra ichidagi inaktivatsiyasi. Immunitet 1996; 4:25.
100. Guidotti, LG, Ando, ​​K, Hobbs, MV va boshqalar. Sitotoksik T-limfotsitlar gepatit B virusi genini transgen sichqonlarda sitolitik bo'lmagan mexanizm bilan inhibe qiladi. Proc Natl Acad Sci US A 1994; 91:3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG va boshqalar. Surunkali gepatit C virusi infektsiyasida o'sma nekrozi omil-alfa tizimini faollashtirish. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D va boshqalar. Revmatoid artrit va surunkali gepatit C virusi infektsiyasi bo'lgan bemorlarda o'smaga qarshi nekroz omilining xavfsizligi. J Rheumatol 2008, 1-avgust. onlayn.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F va boshqalar. Gepatit C virusi bilan bog'liq revmatologik ko'rinishlari bo'lgan bemorlarda uch oy davomida Etanerceptni davolash xavfsizdir. Revmatologiya 2007; 46:97-99
104. Mohan, N, Edvards, ET, Cupps, TR va boshqalar. Yallig'lanishli artritlar uchun o'simta nekroziga qarshi omil alfa terapiyasi paytida yuzaga keladigan demyelinatsiya. Artrit reum 2001; 44:2862.
105. Nasonov E.L., Samsonov M.Yu. Yurak etishmovchiligi patogenezining yangi jihatlari: o'sma nekrozi omilining roli Yurak etishmovchiligi, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M va boshqalar. Surunkali yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda maqsadli antisitokin terapiyasi: butun dunyo bo'ylab randomizatsiyalangan etanerseptni baholash natijalari (RENEWAL). 2004 yil tiraj; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. Uyg'onish davridan qanday qutulish mumkin? QAYTALASH, UYGLANISH, YANGILASH va QO'SHISH natijalarining ahamiyati. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabriel, SE. O'simta nekrozi omilini inhibe qilish: revmatoid artritda yurak etishmovchiligi muammosining yechimining bir qismi yoki bir qismi? Artrit Rheum 2008; 58:637.
109. Nasonov E.L. Revmatologiyada aterotromboz muammosi. Rossiya Tibbiyot fanlari akademiyasining axborotnomasi, 2003 yil; 7, 6-10
110. Nasonov E.L. Romatoid artrit - aterotromboz ko'krak saratoni modeli 2005; 13:509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A va boshqalar. O'simta nekrozi omil blokerlari bilan davolash revmatoid artritli bemorlarda birinchi yurak-qon tomir hodisalarining kamligi bilan bog'liq. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A va boshqalar. TNF blokerlari bilan davolash va revmatoid artritli bemorlarda o'lim xavfi. Ann Rheum Dis 2007; 66:670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M va boshqalar. O'simta nekroziga qarshi omil terapiyasiga javob beradigan revmatoid artritli bemorlarda miyokard infarkti bilan kasallanishning kamayishi. Britaniya Revmatologiya Jamiyati Biologik Reestridan olingan natijalar. Artrit reum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J va boshqalar. Romatoid artritda THF inhibitörleri bilan jigar fermenti (LFTS) ko'tarilishi xavfi: 22552 tashrif bilan 6861 bemorda tahlil. Ann Rheum Dis 2008; 67:52
115 Haraoui B, Keystone E. Yangi biologik vositalar bilan bog'liq mushak-skelet tizimining namoyon bo'lishi va otoimmun kasalliklari. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Dori-darmonlarni tushunish: dorilarning otoimmun ta'siri - nima yangilik? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144`
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Romatoid artritli bemorlarda limfoma: kasallik holati yoki metotreksat bilan davolash bilan bog'liqlik. Semin Arthritis Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda saraton kasalligi. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP va boshqalar. Metotreksat bilan qo'zg'atilgan o'pka limfomasi. Ko'krak 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Romatoid artritni biologik davolash va malignite xavfi: AQShning katta kuzatuv tadqiqotidan tahlillar. Artrit reum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA va boshqalar. Vegener granulomatozi Etanercept sinovida bemorlar orasida qattiq malign o'smalar. Artrit reum 2006; 54:1608.

Iqtibos uchun: Nasonov E.L. O'simta nekrozi omil-a - revmatoid artritning yallig'lanishga qarshi terapiyasi uchun yangi maqsad // BC. 2000. № 17. S. 718

I.M nomidagi MMA. Sechenov

R Evmatoid artrit (RA) eng keng tarqalgan surunkali yallig'lanish kasalliklaridan biri bo'lib, uning chastotasi aholi orasida 1% ga etadi. Uning asosiy belgilari bo'g'imlarda deyarli doimiy og'riqlar va ularning funktsiyalarining progressiv buzilishi bo'lib, bu, qoida tariqasida, hayot sifatining pasayishiga va erta nogironlikka olib keladi. Aslida, RA bilan og'rigan bemorlarning 50% 5 yil ichida, 10% esa kasallikning dastlabki ikki yilida nogiron bo'lib qoladi. Birgalikda bo'lgan kasalliklarni rivojlanish xavfini oshiradigan surunkali yallig'lanish jarayoni (aterosklerotik qon tomir kasalligi, interkurent infektsiyalarga yuqori sezuvchanlik, skeletning osteoporotik yoriqlari va boshqalar), steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilarning toksik ta'siri (oshqozon-ichak traktining shikastlanishi, buyrak funktsiyasining buzilishi va boshqalar). ) yoki etarli bo'lmagan glyukokortikoid (GC) terapiyasining asoratlari - bu omillarning barchasi ushbu kasallikdan aziyat chekadigan bemorlarning umr ko'rish davomiyligini pasayishiga olib keladi. Bemorlarning atigi 10 foizida kam uchraydigan alevlenme epizodlari bilan RA ning yaxshi monosiklik kursi mavjud. Bemorlarning uchdan ikki qismida kasallik to'liq bo'lmagan remissiyalar va tez-tez kuchayishi bilan sekin, ammo barqaror rivojlanish bilan tavsiflanadi, qolganlarida esa kursning "malign" varianti rivojlanadi: tez ko'p bo'g'imlarning shikastlanishi, davom etayotgan terapiyaga qarshilik va og'ir. , potentsial halokatli, ichki organlarning disfunktsiyasi. . RA bilan og'rigan ko'plab bemorlarda hayot prognozi insulinga bog'liq diabetes mellitus, limfogranulomatozning IV bosqichi yoki uch tomirli koronar arteriya kasalligidagi kabi noqulaydir. Umuman olganda, RA bilan og'rigan bemorlarning umr ko'rish davomiyligi 5-10 yilga qisqaradi va standartlashtirilgan o'lim darajasi 2,26 ni tashkil qiladi. Bularning barchasi RAni eng og'ir surunkali kasalliklardan biri sifatida ko'rib chiqishga imkon beradi.

Romatoid artritning patogenezi

RA - noma'lum etiologiyali multifaktorial otoimmün kasallik bo'lib, uning rivojlanishi ko'plab omillarni o'z ichiga oladi: ekologik, immun, genetik, gormonal va boshqalar. RAdagi patologik jarayonning mohiyati umumiy immunologik shartli (autoimmun) yallig'lanishdir. keng doiradagi bo'g'imdan tashqari (tizimli) organlarning namoyon bo'lishi va katabolik kasalliklarning rivojlanishiga olib keladi. Biroq, maksimal intensivlik bilan, yallig'lanish bo'g'imlarning sinovial membranasiga ta'sir qiladi, bu uning giperplaziyasiga va sinovial to'qimalarning (pannus) hajmining tez o'sishiga olib keladi, bu esa artikulyar xaftaga va pastki subkondral suyakni yo'q qiladi. Rivojlanishda doimiy sinovial hujayralar (fibroblastlar, makrofaglar, dendritik hujayralar, mast hujayralari, endotelial hujayralar, T- va B-limfotsitlar) ishtirok etadigan progressiv nazoratsiz sinovial yallig'lanish RA ni ikkala revmatik yallig'lanish kasalliklaridan ajratib turadi. va revmatik bo'lmagan tabiat.

RA patogenezida bir-biri bilan chambarchas bog'liq ikkita jarayon asosiy ahamiyatga ega: interleykin (IL)-2, interferon (IFN) g va IL-17, IL-18 ning haddan tashqari sintezi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning giperproduksiyasi o'rtasidagi nomutanosiblik bilan tavsiflangan Th1 tipidagi CD4 + T-limfotsitlarning antigenga xos faollashuvi. O'simta nekrozi-a, IL-1, IL-6, IL-8 va boshqalar va yallig'lanishga qarshi sitokinlar (IL-10, eriydigan IL-1 antagonisti, eruvchan TNF retseptorlari, IL-) kabi asosan makrofag tabiatiga ega. 4), birinchisining ishlab chiqarish ikkinchisidan ustunligi bilan.

O'simta nekrozi omili-a

So'nggi yillarda yallig'lanishga qarshi sitokin, o'simta nekrozi omil-a (TNF-a) RA immunopatogenezida alohida ahamiyatga ega. Ushbu sitokin molekulalar oilasining prototipi sifatida qaraladi, ular bir tomondan turli hujayralarning normal differentsiatsiyasi, o'sishi va metabolizmini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi va boshqa tomondan, patologik jarayonlarning vositachisi sifatida ishlaydi. insonning turli kasalliklarida immunoinflamatuar jarayonlar. TNF-a ning biologik faolligi molekulyar og'irligi 55 Kd (I yoki CD120a) va 75 Kd (II yoki CD120b) bo'lgan maxsus membrana retseptorlari bilan bog'lanish orqali amalga oshiriladi. Ikkinchisi I turdagi transmembran retseptorlariga tegishli bo'lib, ko'plab hujayralar, jumladan, polimorfonukulyar leykotsitlar, endotelial hujayralar (EK), fibroblastlar, keratinotsitlar va boshqalarda ifodalanadi. TNF-a ning mos keladigan retseptorlari bilan bog'lanishi NF-kB transkripsiya omillarining faollashishiga olib keladi, AP-1, o'z navbatida, yallig'lanishga qarshi sitokinlar va boshqa yallig'lanish vositachilarining sintezini kodlaydigan bir nechta genlarning faoliyatini tartibga soladi va dasturlashtirilgan hujayra o'limini (apoptoz) qo'zg'atadi.

Yallig'lanishning klinik belgilari (og'riq, isitma, mushak va suyak massasining yo'qolishi);

Leykotsitlarning bo'g'im bo'shlig'iga qarab transendotelial migratsiyasini aniqlaydigan adezyon molekulalarining ifodasini keltirib chiqaradi;

Suyak va xaftaga zarar etkazuvchi prostaglandinlar, trombotsitlarni faollashtiruvchi omil, metalloproteinazalarning superoksid radikallari (kollagenaza, jelatinaza, stromelizin) kabi yallig'lanishga qarshi vositachilarning sintezini rag'batlantiradi;

Yallig'lanishga qarshi sitokinlar (IL-1, IL-6, GM-GFR) va kimokinlar (IL-8, RANTES, monositik kemoatrakant oqsil-1, makrofag yallig'lanish oqsili-1a) sintezini qo'zg'atadi;

Yangi tomirlarning o'sishini (neoangiogenez) va revmatoid panus shakllanishida muhim rol o'ynaydigan fibroblastlarning ko'payishini rag'batlantiradi.

Eksperimental tadqiqotlarga ko'ra, TNF-a sintezini bostirish eksperimental artritning turli shakllarida yallig'lanish belgilarining kamayishi bilan bog'liq. TNF-a ni haddan tashqari ko'rsatadigan modifikatsiyalangan inson TNF-a transgenini tashuvchi transgenik sichqonlar o'z-o'zidan eroziv yallig'lanishli artritni rivojlantiradi, uning rivojlanishi TNF-a sintezining blokadasi bilan samarali boshqariladi.

Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, RA bilan og'rigan bemorlarning sinovial to'qimalarida, suyuqligi va zardobida TNF va eruvchan TNF retseptorlari kontsentratsiyasining oshishi qayd etilgan, bu revmatoid jarayonning klinik belgilari bilan bog'liq. TNF sintezini monoklonal antikorlar bilan blokirovka qilish RA bilan kasallangan bemorlarning sinoviositlari madaniyatida IL-1 va boshqa yallig'lanishga qarshi vositachilar, shu jumladan GM-CSF, IL-6 va IL-8 sintezini bostirishga olib keladi.

Bularning barchasi shuni ko'rsatadiki, bu TNF-a RAda immun-yallig'lanish jarayonining asosiy vositachisi va shuning uchun yallig'lanishga qarshi terapiyaning eng muhim maqsadi hisoblanadi.

RAni davolashda TNF-a ga monoklonal antikorlar

Hozirgi vaqtda tibbiyotda mavjud bo'lgan yallig'lanishga qarshi va immunoaktiv dorilarning deyarli barcha arsenali RAni davolash uchun asosiy yallig'lanishga qarshi dorilar (metotreksat, sulfasalazin, oltin tuzlari, siklosporin va boshqalar) bilan mono yoki kombinatsiyalangan terapiya bilan bir qatorda qo'llaniladi. va glyukokortikoidlar (GC). RA terapiyasining imkoniyatlarini cheklovchi juda muhim, muhim omillar qatoriga nojo'ya reaktsiyalarning rivojlanishi yoki ilgari samarali bo'lgan dori-darmonlarga qarshilik ko'rsatish kiradi, bu ko'pincha uzoq muddatli foydalanish paytida yuzaga keladi. Masalan, RA bilan og'rigan bemorlarning 60% dan ko'pi metotreksatni (MT) 5 yil yoki undan ko'proq vaqt davomida qabul qila olmasligi haqida dalillar mavjud va boshqa asosiy yallig'lanishga qarshi dorilar uchun bu ko'rsatkich 25% dan oshmaydi. Shunday qilib, RA bilan og'rigan bemorlarni davolash jarayonida shifokor birlamchi samarasizlik, ikkilamchi qarshilik va davolanishni to'xtatishni talab qiluvchi nojo'ya ta'sirlarning rivojlanishi kabi bir-biri bilan chambarchas bog'liq bo'lgan bir qancha hal qilib bo'lmaydigan muammolarga duch keladi. Bularning barchasi RAni davolashning yangi usullarini ishlab chiqishni talab qildi, bunda asosiy e'tibor TNF-a sintezini inhibe qiluvchi yangi biologik dorilarning klinik samaradorligini o'rganishga qaratilgan.

Ushbu guruhning klinik amaliyotga kiritilgan birinchi dori RAni davolash uchun AQSh Farmakologiya qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan. TNF-a ga monoklonal antikorlar (mAb): infliximab (Remicade ), ilgari cA2 deb atalgan. Ular antikor molekulasining umumiy uchdan ikki qismini egallagan, inson IgG1k molekulasining fragmenti bilan bog'langan yuqori afinitetli neytrallashtiruvchi sichqoncha anti-TNF-monoklonal antikorning (A2) o'zgaruvchan (Fv) hududidan tashkil topgan kimerik antikorlardir. Preparat trimerik TNF-a K d - 100pM uchun juda yuqori afiniteye ega va in vitro ajraladigan va membrana bilan bog'langan TNF-a faolligini samarali ravishda inhibe qiladi.

farmakologik ta'sir

mAbs ta'sirining eng aniq mexanizmi yallig'lanishga qarshi vositachilarning sintezini bog'lash va inhibe qilishdir. Darhaqiqat, davolanish paytida IL-6 va IL-1 kontsentratsiyasining pasayishi kuzatiladi, bu o'tkir fazadagi oqsillar darajasining pasayishi va kasallik faolligining klinik ko'rinishi, boshqa yallig'lanish vositachilari (IL-8, raIL-) bilan bog'liq. 1, pCD14, monositik kemoatraktant oqsil-1, azot oksidi, kollagenaz, stromelizin), RAda yallig'lanish va to'qimalarni yo'q qilishda rol o'ynaydi, shuningdek, ICAM-1 va E- adezyon molekulalarining eruvchan shakllari darajasi. selektin, qon tomir endoteliyasining faollashuvini aks ettiradi. Shunisi e'tiborga loyiqki, eruvchan yopishqoq molekulalar darajasining pasayishi terapiyaning klinik samaradorligi bilan yaxshi bog'liqdir. Sinovial biopsiya namunalarining immunomorfologik tadqiqotlariga ko'ra, davolash jarayonida yallig'lanish infiltrat hujayralarida E-selektin va tomir yopishish molekulasi-1 (VCAM-1) ekspressiyasi, T-limfotsitlar soni, va neytrofillarning bo'g'im bo'shlig'iga kirishi. TNF-TNF-R o'zaro ta'siri hujayra apoptozini tartibga solganligi sababli, TNF-a sintezining inhibisyonu sinovial hujayra apoptozini modulyatsiya qilishi va shu bilan sinovial giperplaziya rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin. IL-10 sintezining ortishi yoki Th1 va Th2 fenotiplari bilan hujayralar ekspressiyasining modulyatsiyasi bilan bog'liq boshqa mexanizmning roli istisno qilinmaydi.

Klinik ta'sir

Birinchi ochiq sinov jarayonida, umuman olganda, Remicade ning tomir ichiga infuzionini olgan RA bemorlari guruhida mavjudligi ko'rsatildi. individual ko'rsatkichlarning aniq ijobiy dinamikasi (50% dan ortiq), yallig'langan bo'g'imlarning soni, og'riqlar soni, ESR, CRP kabi artikulyar sindromning faolligini aks ettiradi. Remicade ni bir marta qabul qilgandan keyin ta'sir muddati 8 dan 25 haftagacha bo'lgan. Keyinchalik, bir nechta ikki tomonlama ko'r-ko'rona, platsebo-nazorat ostidagi tadqiqotlar o'tkazildi, bu RAda mAblarning yuqori samaradorligi haqidagi dastlabki xulosalarni tasdiqladi (2-jadval).

Ushbu tadqiqotlar natijalari tahlili shuni ko'rsatdi Remicade ® ni bir marta qo'llashdan keyin klinik ta'sirning o'rtacha davomiyligi 1 mg / kg dozada 3 hafta, 6 hafta - 3 mg / kg va 8 hafta - 10 mg / kg preparat . Ushbu ma'lumotlarga asoslanib va ​​Remicade ning klinik ta'sirini DMARDlar yordamida uzaytirish mumkin degan taxminga asoslanib, Remicade ni metotreksat (MT) bilan birgalikda davolash imkoniyatlarini baholash uchun bir nechta platsebo-nazoratli tadqiqotlar o'tkazildi, bu hozirda. RAni davolashda qo'llaniladigan eng samarali ("oltin standart") asosiy antirevmatik dori sifatida ko'rib chiqiladi. Ushbu sinovlar yuqori (haftada 10 mg yoki undan ko'p) MT dozalarini qo'llashiga qaramay, doimiy kasallik faolligi bo'lgan bemorlarni o'z ichiga oldi. Birinchi 12 haftalik tadqiqot MTX bilan davolangan (kamida 3 oy davomida haftasiga 10 mg barqaror dozada kamida 4 hafta) va preparatni haftasiga 10 mg barqaror dozada qabul qilishni davom ettirgan 28 bemorni o'z ichiga oldi. Remicade ni 0, 5, 10 va 20 mg/kg dozada yoki platsebo qabul qildi. Amerika revmatologiya kolleji (ACR) mezonlariga ko'ra, klinik ta'sir Remicade bilan davolangan bemorlarda (81% - 21 bemorning 12 tasida) platseboga qaraganda (14% - 7 bemorning 1 tasida) sezilarli darajada tez-tez erishildi. . Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Remicade bilan davolash 12 haftalik davolashda artikulyar sindromning sezilarli yaxshilanishiga olib keldi (yallig'langan bo'g'imlarning o'rtacha soni 30,1 dan 13,0 gacha kamaydi) va CRP kontsentratsiyasi 3,0 dan 1,1 gacha. Klinik ta'sirning davomiyligi dozaga bog'liq: 5 mg / kg Remicade olgan bemorlarning 33 foizida 12 hafta va Remicadeni 10-20 mg / kg dozada qabul qilgan bemorlarning 64 foizida. Barcha bemorlarga Remicade (10 mg/kg) qayta-qayta (8 haftalik interval bilan 3 marta) berildi. Davolanishning uchdan ikki qismi keyingi 40 hafta davomida remissiyada qoldi. Boshqa bir tadqiqot MTX (haftada 7,5 mg) yoki platsebo qabul qilgan faol RA bilan og'rigan 101 bemorda Remicade ning 3 dozasi (1, 3 va 10 mg / kg) samaradorligini baholadi. Klinik ta'sirga (ACR mezonlari bo'yicha 20%) bemorlarning 60% da erishildi va MT bilan birgalikda davolash Remicade ning klinik ta'sirini kuchaytirish va uzaytirish imkonini berdi. Bu, ayniqsa, Remicade past dozalarda qo'llanganda sezilarli bo'ldi. Shunday qilib, masalan, 1 mg / kg Remicadeni kiritish bilan klinik ta'sir MTsiz 3-4 haftaga nisbatan 16 haftadan ko'proq vaqt davomida MTni birgalikda qo'llash bilan saqlanib qoldi. Remicade ning yuqori dozalarini MT bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda klinik ta'sir bemorlarning 80% dan ortig'ida erishilgan va 60% da 26 haftadan ortiq davom etgan. Paulus mezonlariga ko'ra, 10 mg / kg Remicade bilan 50% yaxshilanish MTX bilan davolangan bemorlarda 13 haftadan ko'proq davom etdi va platsebo bilan davolangan bemorlarda faqat 6 hafta davom etdi. Shunisi e'tiborga loyiqki, farmakologik tadqiqotlarga ko'ra, MT bilan davolash paytida bemorlarning qonida preparatning yuqori darajasi saqlanib qolgan, ayniqsa Remicade ning past dozalarini olgan bemorlarda sezilarli. Bularning barchasi Remicade va MT ning yallig'lanishga qarshi faolligining sinergizmiga ishora qiladi.

Yaqinda MTning yuqori (haftasiga 12,5 mg/kg dan ortiq) dozalariga chidamli faol RA bo'lgan 428 bemorda Remicadening dastlabki natijalari taqdim etildi. Bemorlarga 30 hafta davomida har 4 va 8 haftada Remicade (3 va 10 mg / kg) yoki platsebo qabul qilindi. Platsebo guruhida klinik ta'sirga (ACR mezonlari bo'yicha 20%) bemorlarning atigi 20% da erishilgan bo'lsa, Remicade bilan davolashda ta'sir 52% hollarda erishilgan. Shunisi e'tiborga loyiqki, davolanishning samaradorligi preparatning dozasi va qabul qilish chastotasi bilan bevosita bog'liq emas. Shu kabi qonuniyatlar samaradorlikni baholash uchun ko'proq "qattiq" mezonlardan foydalanganda ham olingan. Shunday qilib, ACR mezonlariga ko'ra, 50% yaxshilanish, Remicade bilan davolangan bemorlarning 28 foizida va platsebo bilan davolangan bemorlarning atigi 5 foizida va dori bilan davolangan bemorlarning 12 foizida 70 foizga yaxshilanish sodir bo'ldi va platsebo bilan davolanmagan.

RAda anti-TNF terapiyasini qo'llash bo'yicha xalqaro simpoziumda ishtirok etgan bir guruh etakchi revmatologlar RAda Remicade terapiyasiga dastlabki ko'rsatmalar va kontrendikatsiyalarni ishlab chiqdilar (3-jadval).

Yon ta'siri

TNF-a ning immunoregulyatsiyadagi muhim fiziologik rolini hisobga olgan holda, TNF-a sintezini mAblar tomonidan o'ziga xos inhibe qilishning nojo'ya ta'sirini tahlil qilish, masalan, ma'lum infektsiyalarga sezgirlikning oshishi va malign neoplazmalarning rivojlanishi nuqtai nazaridan alohida ahamiyatga ega. ushbu davolash usulini keng klinik amaliyotga joriy etish ko'rinishi. Shu bilan birga, shuni ta'kidlash kerakki, RA bilan og'rigan bemorlarda (ayniqsa, yuqori yallig'lanish faolligi bo'lgan kasallikning og'ir, tez progressiv kursi bo'lganlar) immunitet tizimida bunday kasalliklar mavjud bo'lib, ular sezgirlikning oshishiga olib keladi. infektsiyalar va ayrim malign neoplazmalarning rivojlanish xavfini oshiradi. . Aynan shu bemorlar anti-TNF-a mAb terapiyasiga eng ko'p nomzodlardir. Remicade ning klinik sinovlari natijalarini tahlil qilish shuni ko'rsatdiki, davolangan bemorlarda infektsiyalar sonining ortishi kuzatilmaydi, platsebo olgan bemorlar guruhi bilan solishtirganda. Xuddi shu narsa malign neoplazmalar uchun ham ko'rsatildi. Biroq, davolanish nisbatan kichik bemorlar guruhida va qisqa vaqt davomida amalga oshirilganligini hisobga olsak, ushbu asoratlarning haqiqiy chastotasi va xavfi qo'shimcha o'rganishni talab qiladi.

Remicade bilan davolanish paytida bemorlarning zardobida DNKga (anti-DNK) antikorlar darajasining oshishi bilan bog'liq bo'lgan o'ziga xos nojo'ya ta'sir qayd etilgan, bu bemorlarning taxminan 10% da kuzatilgan. Biroq, Remicade bilan davolash paytida tizimli qizil yugurukning klassik klinik belgilarining rivojlanishi qayd etilmagan va bu nojo'ya ta'sirning klinik ahamiyati hali aniq emas. Umuman, 10 nazorat ostida antikor tadqiqotlari natijalarini tahlil qilish asoratlarning sezilarli darajada o'sishini aniqlamadi. Remicade bilan davolangan bemorlarda (to'satdan o'lim, otoimmün kasallik va malignite) 3 yillik kuzatuv davomida platsebo bilan davolangan bemorlarga nisbatan.

Boshqaruv qilingan monoklonal antikorlarga qarshi antikorlar sintezini keltirib chiqaradigan monoklonal antikorlarning immunogenligi bilan bog'liq ba'zi muammolar paydo bo'lishi mumkin. Shubhasiz, bu antikorlarning sintezi davolash samaradorligini pasayishiga olib kelishi mumkin, immun komplekslari yoki allergik reaktsiyalarning shakllanishiga olib keladi. Bir qator mualliflarning fikriga ko'ra, qarshi antikorlarning sintezi Remicade bilan davolangan bemorlarning 0-25% da, preparatning past dozalarini emas, balki yuqori dozalarini qo'llashda kamroq uchraydi. Antikorlarni aniqlash chastotasi, ayniqsa, Remicade ning takroriy infuziyalarini olgan bemorlarda yuqori bo'lib, bu 50% ga etadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, MTni birgalikda qo'llash Remicade ning immunogenligini kamaytirishi mumkin. Remicade monoterapiyasi fonida preparatni 1 mg/kg dozada qabul qilgan bemorlarning 53 foizida, 21 foizida – 3 mg/kg va atigi 7 foizida – 10 mg/kg va unga qarshi antikorlar aniqlangan. MTni birgalikda qo'llash foni - mos ravishda 17, 7 va 0% hollarda. Shunday qilib, preparatning dozasini o'zgartirish va MTni birgalikda qo'llash Remicade ning immunogenligini sezilarli darajada kamaytirishi va natijada davolash natijalarini ham samaradorlik, ham yon ta'sirlarning chastotasi bo'yicha yaxshilashi mumkin.

Xulosa

Anti-TNF-a mAblarning klinik amaliyotga kiritilishi so'nggi o'n yillikda RAni davolashdagi eng muhim yutuqlardan biri bo'ldi. Remicade dan foydalanish fonida, hatto boshqa asosiy antirevmatik dorilarga chidamli bo'lgan bemorlarda ham sezilarli klinik yaxshilanishga erishish va artikulyar destruktsiyaning rentgenologik rivojlanishini sekinlashtirish mumkin. Ayniqsa, Remicade bilan MT va, ehtimol, boshqa kimyoviy (siklosporin A) yoki biologik preparatlar bilan birgalikda davolash istiqbolli.

E.L. Nasonov
GU RAMS revmatologiya instituti

Otoimmün kasalliklar 80 dan ortiq nozologik shakllarni o'z ichiga oladi, insonning eng keng tarqalgan va og'ir kasalliklaridan biridir. Aholida otoimmün kasalliklarning chastotasi 8% ga etadi. Otoimmunitet revmatik kasalliklarning keng doirasi, jumladan revmatoid artrit (RA), tizimli qizil yuguruk (SLE), tizimli skleroderma, tizimli vaskulit va boshqalarning asosini tashkil qiladi.Otoimmün kasalliklarni davolash uchun keng turdagi yallig'lanishga qarshi dorilar qo'llaniladi. umumiy, xususan, revmatik kasalliklar glyukokortikoidlar - GC), sitotoksik yoki immunosupressiv (past dozalarda) faollik, ularning aksariyati malign neoplazmalarni davolash yoki transplantatsiyani rad etishni bostirish uchun yaratilgan. Kasallikning kuchayishi davrida qonni tozalashning ekstrakorporeal usullari bilan birgalikda ushbu dorilarni oqilona qo'llash darhol va uzoq muddatli prognozni sezilarli darajada yaxshiladi, ammo ko'p hollarda kasallikning rivojlanishini, hayotning rivojlanishini nazorat qilishga imkon bermaydi. -xavfli asoratlar yoki jiddiy yon ta'sirlar bilan bog'liq.

Romatoid artrit (RA) eng keng tarqalgan autoimmun revmatik kasallik bo'lib, uning aholi orasida tarqalishi 1,0% ga etadi va jamiyat uchun iqtisodiy yo'qotishlar yurak-qon tomir kasalliklari bilan taqqoslanadi. 20-asrning oxirida RAni davolashda sezilarli yutuqlarga erishilgan bo'lsa-da, ushbu kasallikning farmakoterapiyasi hali ham klinik tibbiyotdagi eng qiyin muammolardan biri bo'lib qolmoqda.

Hozirgi vaqtda RA uchun farmakoterapiyaning "oltin" standarti metotreksat (MT) va leflunomid bo'lib, ularning samaradorligi va xavfsizligi "dalilga asoslangan tibbiyot" ning zamonaviy mezonlariga javob beradi. Biroq, "standart" DMARDs (birinchi navbatda, MT) bilan kasallikning eng erta davridan boshlab eng samarali va bardoshli dozalarda terapiya darhol (bo'g'imlarning og'rig'i va yallig'lanishini bostirish) va hatto uzoq muddatli (kamaytirilgan) yaxshilandi. nogironlik xavfi) ko'pgina bemorlarda prognoz.Ammo, umuman olganda, RA davolash natijalari yaqin vaqtgacha optimizmni ilhomlantirmadi. DMARD bilan og'rigan bemorlarning taxminan yarmi RA ning klinik ko'rinishini va bo'g'imlardagi destruktiv jarayonning rivojlanishini samarali nazorat qila olmaydi, ko'pincha bu dorilarni barqaror klinik ta'sirga erishish uchun zarur bo'lgan dozalarda qo'llash imkoniyatini cheklaydigan salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqaradi.

20-asr oxirida biologiya va tibbiyotning jadal rivojlanishi RA va boshqa yallig'lanish revmatik kasalliklar uchun farmakoterapiya imkoniyatlarini kengaytirishda o'zining yorqin amaliy aksini topdi. Biotexnologiya usullari yordamida "genetik jihatdan yaratilgan biologik agentlar" ("bio-logika") umumiy atamasi ostida birlashtirilgan yangi yallig'lanishga qarshi dorilar yaratildi, ulardan foydalanish asosiy mexanizmlarning dekodlanishi tufayli yuzaga keldi. Ushbu kasallikning immunopatogenezi nazariy jihatdan yaxshi isbotlangan va RA farmakoterapiyasining samaradorligini sezilarli darajada oshirdi. RA rivojlanishida ishtirok etadigan "yallig'lanishga qarshi" vositachilarning keng doirasi orasida sinovial yallig'lanish va osteoklast vositachiligining rivojlanishini belgilovchi asosiy sitokin hisoblangan o'sma nekrozi omili (TNF)-a ga alohida e'tibor qaratiladi. artritda suyaklarni yo'q qilish. TNF-a hozirda RA va boshqa yallig'lanishli qo'shma kasalliklar, masalan, ankilozan spondilit va psoriatik artrit uchun "anti-sitokin" terapiyasi uchun eng muhim "maqsad" bo'lishi ajablanarli emas. Bu qon aylanishida va hujayra darajasida ushbu sitokinning biologik faolligini blokirovka qiluvchi TNF-a inhibitörleri deb ataladigan dorilar guruhini ishlab chiqish uchun asos bo'lib xizmat qildi.

Eng muhim klinik tajriba TNF-a ga kimerik monoklonal antikor bo'lgan Infliximab (Remicade) bilan bog'liq. TNF-a ingibitorlari sinfining yana bir vakili adalimumab (Humira), TNF-a ga to'liq insoniy rekombinant monoklonal antikor bo'lgan birinchi va hozirgacha yagona dori. "Dalilga asoslangan tibbiyot" mezonlariga javob beradigan tahlil natijalari shuni ko'rsatadiki, infliximab va adalimumab "standart" DMARDlarga, shu jumladan MTga chidamli RAni davolash uchun samarali dorilar (1-rasm). Erta agressiv terapiya zarurligiga asoslangan RA farmakoterapiyasining zamonaviy kontseptsiyasini hisobga olgan holda, "erta" RAda "birinchi" DMARD (MT bilan birgalikda) sifatida infliximab va adalimumabni qo'llash natijalarini tahlil qilish alohida qiziqish uyg'otadi. Infliximab va MT yoki adalimumab va MT bilan birgalikda terapiya fonida "erta" RA bo'lgan bemorlarda ko'proq bemorlar "remissiya" holatiga erishishlari va bo'g'imlarning yo'q qilinishining sezilarli darajada sekinlashishiga erishishlari aniqlandi. MT monoterapiyasi foniga qaraganda.

Guruch. 1.

Biroq, TNF ingibitorlari nazorat ostida bo'lgan sinovlar jarayonida RAda o'ta yuqori samaradorlikni ko'rsatganiga qaramay, haqiqiy klinik amaliyotda bemorlarning taxminan 30-40 foizi ushbu dorilar bilan davolanishga "toqat qilmaydilar", yarmidan kamrog'i to'liq yoki to'liq natijaga erishadilar. qisman remissiya. , va taxminan uchdan bir qismi 2-3 yillik terapiyadan so'ng ikkilamchi samarasizlik yoki yon ta'sirlarning rivojlanishi tufayli davolanishni to'xtatishga majbur bo'ladi (2-rasm). Shuni hisobga olish kerakki, TNF ingibitorlari bilan davolash yuqumli asoratlarni, birinchi navbatda sil infektsiyasini rivojlanishi bilan birga bo'lishi mumkin (3-rasm).

Otoimmün kasalliklarning rivojlanishiga asos bo'lgan turli xil immunitet buzilishlari orasida B-hujayralarni tartibga solishdagi nuqsonlarni o'rganish, shu jumladan davolashning yangi patogenetik asoslangan yondashuvlarini ishlab chiqish nuqtai nazaridan alohida qiziqish uyg'otadi (4-rasm). Eslatib o'tamiz, B-limfotsitlar immunitet tizimining hujayralari bo'lib, adaptiv immunitetni rivojlantirish va saqlashda ishtirok etadilar, inson hayoti davomida suyak iligidagi gematopoetik prekursorlardan hosil bo'ladi va o'z-o'zidan antigenlarga (autoantigenlarga) immunologik tolerantlikni saqlashda ishtirok etadi. Hujayra tolerantligidagi B nuqsoni otoantikorlarning sinteziga olib keladi, bu immun javobning effektor aloqalarini faollashtirib, inson organizmida yallig'lanish va to'qimalarning yo'q qilinishini rivojlanishiga olib keladi. Biroq, otoimmun kasalliklarning rivojlanishida B hujayralarining ahamiyati "patogen" otoantikorlarning sintezi bilan cheklanmaydi. T-limfotsitlarning B hujayralarining kostimulyatsiyasining buzilishi otoimmün patologik reaktsiyalarning rivojlanishida asosiy rol o'ynashi va kasallikning klinik ko'rinishigacha patologik jarayonning eng erta bosqichlarida rivojlanishi mumkinligi aniqlandi (5-rasm). Eksperimental tadqiqotlar ma'lumotlari B-limfotsitlarning RA immunopatogenezidagi asosiy rolini ko'rsatadi (6 va 7-rasmlar). Faol RA bo'lgan bemorlardan sinovial to'qimalarni ko'chirish natijasida rivojlanadigan og'ir kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi (NOD-SCID) bo'lgan sichqonlarda eksperimental artritni o'rganishda B limfotsitlari Th1 tipidagi CD4+ T hujayralarining faollashuvida ishtirok etishi ko'rsatildi. yallig'langan sinovial to'qimalarda, o'ziga xos antigen taqdim qiluvchi hujayralar funktsiyasini bajaradi. RFni sintez qiluvchi B-hujayralari immun komplekslar bilan o'zaro ta'sir qilish va avtoantigenlarning keng doirasini "taqdim etish" uchun noyob qobiliyatga ega va faollashtirilgan B-hujayralari T-hujayralarining to'liq faollashishi uchun zarur bo'lgan birgalikda ogohlantiruvchi molekulalarni (B7 va CD40) ifodalaydi. RAda artikulyar destruktsiyaning rivojlanishida B hujayralarining effektor roli ham muhokama qilinadi, bu "yallig'lanishga qarshi" sitokinlar (TNF, IL-1 va limfotoksin), shuningdek IL-6 va IL- sintezi orqali amalga oshiriladi. B -limfotsitlarga qo'shimcha ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadigan 10. Bundan tashqari, klinik va epidemiologik tadqiqotlarga ko'ra, autoimmun revmatik kasalliklari bo'lgan bemorlarda Xodgkin bo'lmagan B hujayrali limfomalarni rivojlanish xavfi ortadi. Bularning barchasi birgalikda B hujayralarini otoimmün kasalliklarda terapevtik "maqsadlar" ni va'da qiladi.

Guruch. 4. Limfotsitlarda

Guruch. 5. Otoimmunitet rivojlanishida B hujayralarining roli

Romatoid sinoviyda T hujayralarining faollashishi B hujayralariga bog'liq Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Yorg J. Goronzi va Korneliya M. Veyand J Immunol 2001 167: 4710-4718.
Og'ir otoimmün artritni qo'zg'atish uchun antigenga xos B hujayralari APC va otoantikor ishlab chiqaruvchi hujayralar sifatida talab qilinadi. Shennon K. O'Nil, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Pol D. Dudes va Alison Finnegan J Immunol 2005 174: 3781-3788.

Guruch. 7. Revmatoid sinovial to'qimalarda T hujayralarining faollashishi B hujayralariga bog'liq

Klinik amaliyotda foydalanish uchun tasdiqlangan birinchi va hozirgacha yagona anti-B hujayrali dori bu rituksimab (Rituximab, MabThera F. Hoffmann-La Roche Ltd.), B hujayralarining CD20 antijeniga kimerik monoklonal antikor (8-rasm). . Preparat 1997 yildan beri tibbiyotda B hujayrali non-Xodgkin limfomalarini davolashda, so'nggi yillarda esa keng ko'lamli autoimmun kasalliklarda qo'llanilmoqda.

Guruch. 8. Rituximab (Rituximab, MabThera, Roche)

CD20 molekulasini monoklonal antikorlar uchun maqsad sifatida tanlash B hujayralarining differentsiatsiyasi bilan bog'liq bo'lib, ular ildiz hujayralaridan plazma hujayralariga etilish jarayonida bir necha ketma-ket bosqichlardan o'tadi, ularning har biri muayyan membrana molekulalari (9-rasm). CD20 ning ekspressiyasi "erta" va etuk B-limfotsitlar membranasida kuzatiladi, ammo ildiz emas, "erta" pre-B, dendritik va plazma hujayralari. shuning uchun ularning kamayishi B-limfotsitlar hovuzining regeneratsiyasini bekor qilmaydi va plazma hujayralari tomonidan "normal" antikorlarning sinteziga ta'sir qilmaydi. Bundan tashqari, CD20 B limfotsitlari membranasidan chiqarilmaydi va aylanma (eruvchan) shaklda mavjud emas, bu anti-CD20 antikorlarining B hujayralari bilan o'zaro ta'siriga potentsial xalaqit berishi mumkin. Rituximabning B hujayralarini yo'q qilish qobiliyati bir nechta mexanizmlar, jumladan, komplementga bog'liq va antikorga bog'liq hujayra sitotoksikligi, shuningdek apoptozning indüksiyasi orqali amalga oshiriladi, deb ishoniladi. RA va boshqa otoimmün kasalliklarda rituksimabning yuqori samaradorligini aniqlaydigan mexanizmlar 2-rasmda keltirilgan. 10.

Guruch. 9. CD20: farmakologik aralashuv uchun ideal maqsad.

Guruch. 10. Rituximabning otoimmün kasalliklarda taklif etilayotgan ta'sir mexanizmi.

• CD4+ T hujayralari tomonidan proliferatsiya va sitokin sintezini induksiyalash bilan bog'liq holda B hujayralarining antigen taqdim etuvchi funktsiyasining zaiflashishi.
• Aberrant mikrob markazlarini yo'q qilish: otoantigenga xos B xotira hujayralari, plazma hujayralari va antikor sintezi ishlab chiqarishning pasayishi.
• Plazma hujayralari prekursorlarining kamayishi: antikor sintezini inhibe qilish va immun kompleks shakllanishi
• T-hujayra funktsiyasini buzish orqali boshqa autoreaktiv hujayralar faoliyatini modulyatsiya qilish
• T tartibga soluvchi hujayralarni faollashtirish (CD4+ CD25+)

Hozirgi vaqtda B hujayralarining kamayishi (va / yoki funktsiyani modulyatsiya qilish) orqali otoimmün patologik sharoitlarni samarali nazorat qilish imkoniyati klinik tadqiqotlarda isbotlangan. Bu ushbu kasallikni davolash uchun preparatni ro'yxatdan o'tkazish uchun asos bo'lib xizmat qilgan RAda rituksimabning yuqori samaradorligidan dalolat beradi. Hozirgi vaqtda "standart" DMARD va TNF-a ingibitorlari bilan terapiyaga chidamli bemorlarda ham rituksimabning yuqori samaradorligini tasdiqlash uchun tadqiqotlar olib borildi va davom etmoqda (11-13-rasm), bu bizga rituksimabni ko'rib chiqishga imkon beradi. yuqori samarali asosiy yallig'lanishga qarshi genetik muhandislik biologik dori sifatida (14-rasm) Shu bilan birga, rituksimab terapiyasining takroriy kurslari birinchisi kabi samarali (16-20-rasm) va birinchi kursning terapevtik ta'siri. o'rtacha 40-50 hafta davom etadi (21-rasm). Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, rituksimabdan foydalanish RA ni davolashni maksimal darajada individuallashtirishga imkon beradi va shu bilan farmakoterapiyaning samaradorligi va xavfsizligini oshiradi. Rituximabning takroriy kurslari fonida nojo'ya ta'sirlarning chastotasi (22-rasm), shu jumladan yuqumli asoratlar (23 va 24-rasm) o'smagan va infuzion reaktsiyalarning chastotasi (va intensivligi) sezilarli darajada kamaydi (2-rasm). 25).

Guruch. 11. RAda Rituximab tadqiqot dasturi

Guruch. 12.

Guruch. 13. Randomize nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotlar bo'yicha RAda rituksimabning samaradorligi

Guruch. 14. Rituximab genetik jihatdan yaratilgan biologik DMARD mezonlariga javob beradi

Guruch. 15. Rituximabning takroriy kurslari (2006 yil sentyabr)

Guruch. 16. Rituximabdan foydalanish muddati

Guruch. 17. TNF ingibitorlari samarasiz bemorlarda kasallik faolligining dinamikasi

Guruch. 18. TNF inhibitori etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (n=96): ACR (24 hafta)

Guruch. 19. TNF inhibitori etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (n=97): EULAR (24 hafta)

Guruch. 20. DMARD etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (n=57): EULAR (24 hafta)

Guruch. 21. Kurslar orasidagi o'rtacha vaqt

Guruch. 22. Nojo'ya ta'sirlar

Guruch. 23. Yuqumli asoratlar

Guruch. 24. Yuqumli asoratlarning tez-tezligi

• 702 bemorda (67%) 1 ta infektsiya epizodlari bo'lgan
• Eng keng tarqalgan URT, shu jumladan faringit (32%) va siydik yo'llari infektsiyasi (11%)
• Opportunistik infektsiyalar, virusli reaktivatsiya yoki sil kasalligi yo'q

Guruch. 25. O'tkir infuzion reaktsiyalarning chastotasi

Yaqinda bir guruh taniqli Evropa va Amerika revmatologlari RAda rituksimabni qo'llash bo'yicha tavsiyalarni ishlab chiqdilar (26-rasm), ular hozirgi vaqtda retseptlashning asosiy ko'rsatkichi TNF-a inhibitorlarining samarasizligi ekanligini ta'kidlaydilar. Bundan tashqari, rituksimab TNF-a ingibitorlari bilan davolash uchun kontrendikatsiyaga ega bo'lgan bemorlarga, ayniqsa, limfoproliferativ o'smalar tarixi mavjud bo'lganda, shuningdek, revmatoid vaskulitda buyurilishi mumkin (27-rasm). TNF-a inhibitori etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda rituksimab bo'g'imlarning yallig'lanish faolligini (DAS28 ning pasayishi) bir TNF inhibitoridan boshqasiga o'tishdan ko'ra ko'proq darajada bostiradi (28 va 29-rasmlar). Bitta TNF-a inhibitori samarasiz bo'lgan bemorlarda rituksimabni qo'llash natijalarining dastlabki tahlili boshqa TNF-a inhibitorini tayinlash bilan solishtirganda rituksimab bilan davolashning nafaqat klinik, balki muhim farmakoiqtisodiy afzalliklarini ko'rsatadi.

Guruch. 27. Rituximabning revmatoid artritni davolashdagi o'rni

Guruch. 29. TNF ingibitorlari bilan solishtirganda rituksimab bilan davolashda kasallik faolligining dinamikasi

Shaklda. 30 dalillarga asoslangan tibbiyot nuqtai nazaridan ushbu kasallikda preparatning samaradorligiga oid asosiy ma'lumotlarni umumlashtiradi.

Guruch. 30. RAda rituksimabning samaradorligi
Asosiy fikrlar

• Monoterapiya (Dalil darajasi funt)
• Kombinatsiyalangan terapiya (Dalillar darajasi 1a)
• Kombinatsiyalangan terapiya ta'sirining samaradorligi va davomiyligi monoterapiyadan yuqori (Dalil darajasi funt)
• "Javob beruvchilar" da rituksimabning bir kursidan keyin ta'sir muddati 6 oydan ortiq davom etadi. (Dalillar darajasi III)
• DMARD va TNF inhibitörlerinin ta'siri etarli bo'lmagan bemorlarda rituksimab bilan davolash bo'g'imlarning yo'q qilinishining rivojlanishini sekinlashtiradi. (Dalil darajasi funt)

So'nggi yillarda odamning boshqa otoimmün kasalliklarini, shu jumladan SLE, Sjögren kasalligi, tizimli vaskulit, idiopatik yallig'lanish miyopatiyalari, katastrofik antifosfolipid sindromi va boshqalarni davolashda rituksimabni qo'llash bo'yicha klinik tajriba juda tez to'planmoqda (1-rasm). 31). Shuni ta'kidlash kerakki, ko'p hollarda rituksimab standart glyukokortikoid va sitotoksik terapiyaga, tomir ichiga immunoglobulinga, qonni tozalashning ekstrakorporeal usullariga chidamli bo'lgan juda og'ir kasalliklari bo'lgan bemorlarda muvaffaqiyatli qo'llanilgan.

Guruch. 31. Rituximab samarali ekanligi isbotlangan kasalliklar

Rituximab RA va boshqa og'ir otoimmün kasalliklarni davolash uchun juda samarali va nisbatan xavfsiz dori ekanligiga shubha yo'q. Uning klinik amaliyotga joriy etilishi haqli ravishda 21-asr boshlarida tibbiyotning katta yutug'i deb hisoblanishi mumkin, bu nafaqat muhim klinik, balki nazariy ahamiyatga ega, chunki u insonning otoimmün kasalliklari patogenezida fundamental aloqalarni ochishga yordam beradi. . Darhaqiqat, rituximab immunitetning B hujayrali aloqasini modulyatsiya qilishga asoslangan insonning otoimmün kasalliklarini davolashda yangi yo'nalishning asoschisi hisoblanadi.

Shunday qilib, 21-asrning boshi otoimmün revmatik kasalliklarni, birinchi navbatda, RAni davolashda jadal rivojlanish bilan ajralib turdi. Genetik jihatdan yaratilgan biologik vositalarning joriy etilishi yaqin kelajakda ushbu kasalliklardan aziyat chekayotgan bemorlarni davolash yoki hech bo'lmaganda uzoq muddatli remissiyaga erishish haqiqatga aylanishiga umid qilish imkonini beradi.

ADABIYOT
1. Nasonov E.L. Romatoid artritning farmakoterapiyasi - 21-asrga qarash. Takoz. tibbiyot 2005; 6:8–12
2. Nasonov E.L. Revmatologiyada infliximabdan (o'simta nekrozi omiliga monoklonal antikorlar) foydalanish: yangi ma'lumotlar. RMJ 2004; 20:1123-1127
3. Nasonov E.L. Revmatologiyada infliximabdan (o'simta nekrozi omiliga monoklonal antikorlar) foydalanish: yangi ma'lumotlar. RMJ 2004; 20:1123-1127
4. Nasonov E.L. Revmatoid artritda o'simta nekrozi omiliga (Adalimumab - Humira) to'liq inson monoklonal antikorlarini qo'llash istiqbollari. Klin Pharmacol. Farmakoterapiya 2007; 1:71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR va boshqalar. Revmatik kasalliklarni davolash uchun biologik vositalar bo'yicha yangilangan konsensus bayonoti, 2007; Ann Rheum Dis 2007; 66:2–22
6. Nasonov E.L. Revmatoid artritda B-limfotsitlarga (rituksimab) monoklonal antikorlarni qo'llash istiqbollari. Takoz. Farmakol. terapiya 2006; 1-5:55-58
7. Nasonov E.L. Romatoid artritni davolashda yangi yo'nalishlar: B-limfotsitlarga (rituximab) monoklonal antikorlarni qo'llash istiqbollari. RMJ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC va boshqalar. Romatoid artritli bemorlarda rituksimabdan foydalanish bo'yicha konsensus bayonoti. Ann Rheum Dis 2007; 66:143-150.
9 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L va boshqalar. Revmatoid artrit bilan og'rigan bemorlarda o'simta nekroziga qarshi omil vositalariga etarli darajada javob bermagan holda, B hujayralarining kamayishi muqobil anti-o'simta nekroz omil agentiga o'tishdan ko'ra samaraliroq bo'lishi mumkin. Artrit reum 2007; 56: 1417-1423
10. Soloviev S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituximab tizimli qizil yugurukni davolashda. RMJ 2005; 13: 1731-1735
11. Nasonov E.L. Rituximabni insonning otoimmün kasalliklarida qo'llash istiqbollari. RMJ, 2007; 15 (26): 1958-1963

Immunoterapevtik vositalar hozirda to'rtta dori guruhi bilan ifodalanadi. Immunosupressantlar. TNFga qarshi dorilar. Vena ichiga yuborish uchun immunoglobulinlar (IGIV). IFN

IMMUNODEPRESSANTLAR

Immunosupressiya protokolini tanlash (doza, dorilar kombinatsiyasi, terapiya davomiyligi) kasallikka, transplantatsiya turiga va donor va retsipient o'rtasidagi gistologik muvofiqlik darajasiga bog'liq.

Ko'rsatkichlar immunosupressantlardan foydalanish uchun: . otoimmün kasalliklarni davolash. suyak iligi transplantatsiyasidan keyin greftga qarshi xost kasalligining oldini olish va davolash. transplantatsiyani rad etishning oldini olish va davolash.

GC tizimli yallig'lanishga qarshi va immunosupressiv faollikka ega.

Ta'sir mexanizmi va immun tizimidagi o'zgarishlar.Sitoplazmatik membrana orqali passiv diffuziyadan so'ng ular hujayra ichidagi retseptor bilan bog'lanadi. Hosil bo'lgan kompleksning hujayra yadrosiga ko'chirilishi paytida u o'ziga xos DNK ketma-ketliklari bilan o'zaro ta'sir qiladi ( GRElar, dan. Ingliz glyukokortikoidlarga javob beruvchi elementlar) va gen transkripsiyasi omillari... Masalan, HA genni faollashtiradi Men B alfani olaman NF-k B ni salbiy tartibga soluvchi omil (ingliz tilidan. yadro omili k B - yadro omili k B). NF-k B - granulotsit-monotsitlar koloniyasini ogohlantiruvchi omil (GM-CSF) genlari uchun transkripsiya omili. ), IL-2, IL-6, IL-8. Shunday qilib, NF-kB ning steroid ta'siri ostida bostirilishi bu sitokinlar sekretsiyasining pasayishiga olib keladi ... Bundan tashqari, GC'lar IL-1, IL-3, IL-4, TNF genlari va neytrofil sekretsiya mahsulotlari: kollagenazalarning ekspressiyasini inhibe qiladi. , elastaz va plazminogen faollashtiruvchisi .. GKlar neytrofillardan tashqari barcha aylanma leykotsitlar sonini kamaytiradi. Biroq, endotelial hujayralarga yopishishning pasayishi tufayli neytrofillar qon oqimini tark etish va infektsiyalangan va shikastlangan joylarga kirib borish qobiliyatini yo'qotadi. Neytrofillar va monotsitlarning bakteritsid faolligi ham bostiriladi.Immunosupressiv ta'siri HA dozasiga bog'liq. Past yoki o'rta dozalarda (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4 + -клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >Bolalarda kuniga 2 mg/kg va kattalarda >40 mg/kun limfotsitlar faollashuvini va AT ishlab chiqarishni inhibe qiladi.

Glyukokortikoid terapiyasining infektsion asoratlari xavfi kuniga 10 mg dan ortiq prednizon dozasida sezilarli darajada oshadi. Opportunistik infektsiyalarning (pnevmokistik pnevmoniya) nisbiy xavfi odatdagi virusli (gerpesviruslar), bakterial ( Staphylococcus aureus va boshqalar) va qo'ziqorin ( Candida) infektsiyalar. Protozoal infektsiyalar va gelmintozlar kam uchraydi, endemik patogenlardan tashqari (masalan, Plazmodium falciparum).

Ko'p qo'llaniladigan glyukokortikoidlarning ba'zi xossalari: yarim yemirilish davri 1-2 soat, nisbiy glyukokortikoid faolligi 1, nisbiy mineralokortikoid faolligi 2.. Metilprednizolon: yarim yemirilish davri 2-3 soat, nisbiy glyukokortikoid faolligi 5, nisbiy mineralokortikoid faolligi 0. faolligi 4, nisbiy mineralokortikoid faolligi 1.. Prednizon: yarim yemirilish davri 1,7-3 soat, nisbiy glyukokortikoid faolligi 3,5, nisbiy mineralokortikoid faolligi 1.. Triamsinolon: yarim yemirilish davri 2-3 soat, nisbiy glyukokortikoid faolligi 5, nisbiy mineralokortikoid faolligi 0

Metotreksat dihidrofolat reduktazasini inhibe qiladi, timidin va ba'zi aminokislotalarning sintezini inhibe qiladi va hujayra bo'linishini sekinlashtiradi. Saraton kasalligini davolash uchun ishlatiladigan >20 mg/kg dozada preparat birlamchi va ikkilamchi hujayrali va gumoral immun javobni bostiradi va suyak iligi depressiyasi, qon ketishi va sepsisga olib kelishi mumkin. Romatoid artrit va boshqa revmatoid kasalliklarning asosiy terapiyasida (immunosupressiv dozaning 1/5-1/10i - haftada bir marta og'iz orqali, mushak ichiga, tomir ichiga 7,5-15 mg), metotreksat yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lib, uning ifodalanishini inhibe qiladi. adezyon molekulalari va sitokinlar. Metotreksat psoriazni davolash uchun haftasiga 10-25 mg dozada bir marta qo'llaniladi.

Mikofenolat mofetil- buyrak transplantatsiyasini rad etishning oldini olish uchun yangi samarali immunosupressant. Preparat revmatoid artrit va SLEni davolashda klinik sinovlar bosqichida.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, mikofenolat mofetil asosan siydik bilan chiqariladigan faol komponent - mikofenol kislotasini hosil qilish uchun gidrolizga uchraydi. Yarim yemirilish davri 6 soat.

Mikofenol kislota inozin monofosfat dehidrogenaza fermentini teskari ravishda inhibe qiladi va shu bilan inhibe qiladi. de novo purinlarning biosintezi. Limfotsitlar purin sinteziga juda bog'liq de novo va kamroq darajada hipoksantin-guanin fosforibozil transferaza vositachiligida purin biosintetik yo'lidan. Shuning uchun preparat asosan limfotsitlarga ta'sir qiladi, ularda guanin nukleotidlarining kontsentratsiyasi sezilarli darajada kamayadi, bu DNK va RNK sintezini cheklaydi va ko'payishni inhibe qiladi.

Mikofenol kislotasi: .. AT ishlab chiqarish.. sitotoksik T-limfotsitlar.. NK hujayra faolligi.. IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL- sitokinlarini ishlab chiqarishni inhibe qiladi. 6, IL-10, IFN-g, IFN-a, TNF-b, GM-CSF .. selektinlarning limfotsitlar va monotsitlar tomonidan ifodalanishi .. neytrofillar, limfotsitlar va monotsitlarni jalb qilish.

Dozaj: 1 g 2 r / kun ichida.

Yon ta'siri: isitma, bosh og'rig'i, infektsiyalar, gipertenziya, teri toshmasi, uyqusizlik, anemiya, trombotsitopeniya, leykopeniya, dislipidemiya, giperglikemiya, elektrolitlar buzilishi.

Leflunomid antiproliferativ ta'sirga ega izoksazol hosilasidir.

Preparat transplantatsiyani rad etishning oldini olish uchun ishlatiladi. Leflunomid monoterapiya yoki metotreksat bilan birgalikda revmatoid artritni davolash uchun ham tasdiqlangan.

Ta'sir mexanizmi.Leflunomidning faol metaboliti A77 1726 yarim yemirilish davri 2 haftadan ko'proqni tashkil qiladi va siydik va najas bilan chiqariladi.A77 1726 ning limfotsitlardagi antiproliferativ ta'siri ikki mexanizm orqali amalga oshiriladi: de novo hujayra siklining G 1 fazasida pirimidinlarning biosintezi ... yuqori konsentratsiyalarda A77 1726 IL-2 bilan bog'langan Jak1 va Jak3 kinazalarning fosforillanishini va IL-2 retseptorlarining b zanjirini inhibe qiladi .. Leflunomid ham gumoral javob, tk. hujayra siklining S-fazasida B-limfotsitlarning ko'payishini, shuningdek, periferik qonning mononuklear hujayralari va sinovial suyuqlikning yopishishini inhibe qiladi.

Dozaj: 1-3-kunlarda og'iz orqali bitta dozada 100 mg, so'ngra bitta dozada og'iz orqali 10-20 mg.

Yon ta'siri: oshqozon-ichak kasalliklari, nafas olish va siydik tizimlarining infektsiyalari, arterial gipertenziya, bosh og'rig'i, kallik, teri toshmasi, gipokaliemiya, diabet, dislipidemiya, anemiya, leykopeniya, trombotsitopeniya.

Siklosporin- qo'ziqorin tomonidan ishlab chiqarilgan 11 aminokislota qoldig'idan iborat siklik peptid Tolypocladium inflatum.

Preparat organ transplantatsiyasi va otoimmün kasalliklarda qo'llaniladi.

Ta'sir mexanizmi.Siklosporin siklofillin sitoplazmatik retseptor oqsili bilan bog'lanadi. Olingan kompleks NF-AT transkripsiya omilini faollashtirish uchun javob beradigan kaltsiyga bog'liq kalsineurin fosfatazani inhibe qiladi (ingliz tilidan. faollashtirilgan T hujayralarining yadro omili- faollashtirilgan T hujayralarining yadro omili). Bu molekula bir qator sitokinlar (GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, TNF, TNF g) va genlarning transkripsiyasi uchun zarurdir. membrana molekulasi CD40L (CD40 ligand) .. Bundan tashqari, siklosporin TCRga bog'liq (TCR - T-limfotsit retseptorlari, ingliz tilidan) faollashishini inhibe qiladi. T hujayra retseptorlari) T-limfotsitlardagi signalizatsiya yo'li va monositlar/makrofaglarning Ag-taqdim etish funktsiyasi. Shunday qilib, preparat asosan hujayra immunitetini bostiradi; ammo uning harakati sezilarli limfopeniya yoki leykopeniya bilan bog'liq emas.

Dozaj: 100-300 mkg / l terapevtik sarum konsentratsiyasini saqlab turish; siklosporinning sarum darajasini dinamik nazorat qilish ko'rsatilgan.

Yon ta'siri: nefrotoksiklik, arterial gipertenziya, elektrolitlar buzilishi, gepatotoksiklik, hirsutizm, akne, virusli, bakterial pnevmoniya, qo'ziqorin sepsisi.

Sirolimus- qo'ziqorin kelib chiqishi bo'lgan makrolid, siklofillinlar oilasiga mansub FK-bog'lovchi oqsillar bilan kompleks hosil qiladi, siklosporinni bog'laydigan siklofillinlardan tashqari. Preparat transplantatsiyani rad etishning oldini olish uchun ishlatiladi. Sirolimus kalsineurinni inhibe qilmaydi. Ta'sir mexanizmi.. Sirolimus o'ziga xos sitozolik oqsil - immunofilin (FK-bog'lovchi oqsil-12) bilan bog'lanadi, FKPB-12-sirolimus kompleksi "sutemizuvchilarning rapamisin nishoni" kinazining faollashuvini inhibe qiladi (ingliz tilidan mTOR - rapamisinning sutemizuvchilar maqsadi), hujayra siklida katta rol o'ynaydi.mTOR ning inhibisyonu bir nechta o'ziga xos signal uzatish yo'llarining bloklanishiga olib keladi va pirovardida limfotsitlar faollashuvining bostirilishiga va immunitet kuchlarining pasayishiga olib keladi. Dozaj: boshlang'ich dozasi 6 mg, so'ngra kuniga 2 mg og'iz orqali 1 r / kun yoki qon zardobidagi konsentratsiyani nazorat qilishda (siklosporin bekor qilingandan keyin birinchi 2-3 oy davomida siklosporin bilan birgalikda 4-12 ng / ml terapevtik konsentratsiya) - 12-20 ng / ml).

TNFga qarshi dori vositalari

O'simta nekrozi omili a (TNF a) yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lib, revmatik va yallig'lanish kasalliklari patogenezida muhim rol o'ynaydi. TNF-a ning revmatoid artrit va Kron kasalligining patofiziologiyasidagi ahamiyati haqidagi yangi ma'lumotlar TNF-a ga qarshi dori vositalarining yangi sinfini yaratishga olib keldi.

Infliximab (TNF-a ga qarshi insoniylashtirilgan monoklonal antikor) revmatoid artrit va faol Kron kasalligini davolash uchun tasdiqlangan. Dozaj: 2 soat davomida 5 mg/kg IV. Yon ta'siri: virusli infektsiyalar, bronxit, pnevmoniya, sinusit, siydik tizimining infektsiyalari, qusish, diareya, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, arterial gipertenziya. Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar: sepsis, ochiq infektsiya, xo'ppoz, homiladorlik, 17 yoshgacha.

VENA YO'LGA YO'LISH UCHUN IMMUNOGLOBULINLAR

Vena ichiga yuborish uchun immunoglobulinlar (IGIV) gumoral va kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi, shuningdek, bir qator otoimmün kasalliklar uchun standart terapiya hisoblanadi.

Ishlab chiqarish usuli. Barcha IVIGlar etanol bilan sovuq yog'ingarchilik bilan tayyorlanadi. Yuqumli patogenlar uchun skriningdan so'ng bir necha ming donorlarning sarumlari aralashtiriladi va bitta partiya hosil bo'ladi. IVIG tarkibida eng keng tarqalgan mahalliy virusli va bakterial antijenlarga, shuningdek antigen vaktsinalariga qarshi antikorlar mavjud. Pasterizatsiya yoki detarjan bilan davolash patogenni yuqtirish xavfini kamaytirish uchun ishlatiladi. Yakuniy mahsulot odatda protein jihatidan 99% dan ortiq IgG ni o'z ichiga oladi. IgG molekulalarining 10% gacha polimer komplekslarini hosil qiladi. Sarumdagi yarimparchalanish davri 15 dan 30 kungacha. IgA va komplement komponentlarining tarkibi ishlab chiqaruvchiga qarab farq qiladi.

IVIG ta'sir mexanizmlari: .. blokada va Fc g retseptorlari ifodasini modulyatsiya qilish .. limfotsitlarning proliferativ reaktsiyasini bostirish .. sitokinlar ishlab chiqarish va sekretsiyasini modulyatsiya qilish (IL-1, IL-1ra [IL-1 retseptorlari) antagonist], TNF a, TGF-b 1 [ingliz tilidan. transformatsion o'sish omili b - transformatsiya qiluvchi o'sish omili b ], IL-2, IL-10) .. komplementning zararli ta'sirini inhibe qilish .. endotelial hujayralar proliferatsiyasini bostirish .. IgG sinfidagi otoantikorlarning katabolizmini rag'batlantirish .. Fas vositachiligidagi apoptozni bostirish ( Fas - hujayra membranasi glikoproteinlaridan biri ) .. idiotip-antidiotipik o'zaro ta'sirlarni tartibga solish.

Ko'rsatkichlar.. FDA tomonidan tasdiqlangan ko'rsatmalar: ... X-bog'langan agammaglobulinemiya... Giper-IgM sindromi... Vaqtinchalik neonatal gipogammaglobulinemiya... IgG subklassi etishmovchiligi... AT tanqisligi sindromi... Jiddiy kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi ... Umumiy o'zgaruvchan immunitet tanqisligi... DiJorj sindromi... Viskott-Aldrich sindromi... Ataksiya-telangiektaziya... Chediak-Xigashi sindromi... X-bog'langan limfoproliferativ sindrom... Giper-IgE sindromi... Gipogammaglobulinemiya bilan kechadigan surunkali limfotsitik leykemiya... .. Immunoprofilaktika ( suvchechak) ... Kavasaki kasalligi ... Suyak iligi transplantatsiyasida takroriy infektsiyalar ... Idiopatik trombotsitopenik purpura ... Bolalarda OIV infektsiyasi.. Nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar natijalariga asoslangan ko'rsatmalar: ... RSV va CMV infektsiyalarining oldini olish .. Guillain-Barre sindromi... Surunkali yallig'lanishli demiyelinizatsiya qiluvchi polineyropatiya.

IVIG samaradorligi o'rganilayotgan holatlar: .. otoimmün neytropeniya.. otoimmün gemolitik anemiya.. bronxial astma.. atopik dermatit.. surunkali ürtiker.. qizil yuguruk.. Vegener granulomatozi.. autoimmunelomit.. granulomatoz. sindromi.. ikkilamchi immunitet tanqisligi.

Dozalash. Gipogammaglobulinemiya bilan og'rigan bemorlarda qon zardobidagi IgG kontsentratsiyasi 500 mg% dan yuqori bo'lishi kerak. Ushbu darajaga erishish va ushlab turish uchun zarur bo'lgan IVIG dozasi IgG ning dastlabki kontsentratsiyasiga, preparatni qo'llash chastotasiga va individual bemorda immunoglobulin katabolizmining intensivligiga bog'liq. Ko'pgina bemorlar uchun har 3 haftada bir marta 300 mg / kg yoki 4 haftada bir marta 400 mg / kg dozasi etarli.

Nojo'ya ta'sirlar Bemorlarning 5 dan 15% gacha IVIGga salbiy ta'sir ko'rsatadi: yuzning qizarishi, bel og'rig'i, ko'ngil aynishi, titroq. Semptomlar infuziya tezligining pasayishi bilan yo'qolishi mumkin. Preparatning birinchi dozasi kattalarda 30 ml / soat va bolalarda 10-15 ml / soat tezlikda kiritilishi kerak. Yaxshi bardoshlik bilan keyingi infuziyalar 40 ml / soat tezlikda boshlanadi va har 30 daqiqada tezligini 25% ga oshiradi.Boshqa yon ta'sirlar o'tkir buyrak etishmovchiligi, tromboz, migren, aseptik meningit, gemolitik anemiya bo'lishi mumkin.

INTERFERONLAR

Farmakologik ta'siri: antiviral, antiproliferativ, immunomodulyator.

Ko'rsatkichlar: surunkali virusli gepatit, turli o'tkir virusli infektsiyalar, ko'p skleroz, surunkali granulomatoz.

Yon ta'siri: isitma, terlash, charchoq, artralgiya, miyalji, aritmiya, depressiya, tremor, paresteziya, oshqozon-ichak traktining buzilishi, soch to'kilishi, eksantema, qichishish.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar: yurak kasalligi, CNS kasalligi, buyrak etishmovchiligi, jigar etishmovchiligi, suyak iligi depressiyasi.

Qisqartmalar. NF- k B - yadro omili k B (ingliz tilidan. yadro omili k B), GM-CSF - granulotsit-monotsitlar koloniyasini ogohlantiruvchi omil (ingliz tilidan. granulotsit-makrofag koloniyasini ogohlantiruvchi omil), IVIG - tomir ichiga yuborish uchun immunoglobulinlar.

Eslatma. FDA - oziq-ovqat, dori-darmon va kosmetika mahsulotlarini ishlab chiqarish, saqlash va sotishni nazorat qiluvchi AQSh Federal agentligi ( Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi).

TNF-a (o'simta nekrozi omili alfa) revmatoid artritda (RA) yallig'lanish jarayonini boshlash va saqlashda asosiy rol o'ynaydi. TNF faolligini bostirish organizmdagi yallig'lanish vositachilari sintezining pasayishiga olib keladi, buning natijasida kasallikni davolashda zarur terapevtik ta'sirga erishiladi.

TNF-a ingibitorlari bilan terapiyaning kamchiliklaridan biri bu yuqori narx. Biroq, bu davolash usuli ham muhim afzalliklarga ega: tasdiqlangan samaradorlik; xavfsizlik; erishilgan remissiyaning barqarorligi.

O'ylab ko'ring TNF-a inhibitörlerinden foydalanish klinik amaliyotda so'nggi 10 yil ichida Amerika Qo'shma Shtatlari, Kanada va Evropa mamlakatlarida etanercept deb ataladigan keng tarqalgan dori misolida. Ushbu TNF inhibitori teri ostiga yuborish uchun mo'ljallangan, bu RA bilan og'rigan bemorlarga qimmat va uzoq kasalxonaga yotqizishdan qochish imkonini beradi.

Etanercept o'rtacha va yuqori yallig'lanish faolligi bilan romatoid artritni davolashda qo'llaniladi. Preparat bemorning tanasida mavjud bo'lgan TNF-a retseptorlariga ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadi. Natijada, retseptorlar ortiqcha TNF-a ni faolroq ushlaydi va shu bilan uning kontsentratsiyasini kamaytiradi, bu yallig'lanish jarayonining pasayishiga olib keladi.

Boshqa TNF-a inhibitörleri kabi, etanercept o'zining farmakologik ta'sirida ba'zi RA davolash rejimlarida qo'llaniladigan immunosupressantlardan sezilarli darajada farq qiladi. Immunosupressantlar deyarli butun immunitet tizimiga ta'sir qiladi, TNF-a inhibitörleri esa revmatoid artrit patogenezida o'ziga xos joylar bo'lgan aniq maqsadlarga qarshi faoldir.

Etanerseptni o'rganish natijalari shuni ko'rsatdiki, yangi dori, TNF inhibitori kasallik belgilarining og'irligini sezilarli darajada kamaytirishga, barqaror va uzoq muddatli remissiyalarga erishishga olib keladi. Etanersept RA uchun monoterapiya sifatida ham (faqat ushbu preparat bilan davolash) va kompleks davolashning bir qismi sifatida ishlatilishi mumkin. TNF ingibitorlari steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID), immunosupressantlar (metotreksat), glyukokortikoidlar (GC) va og'riq qoldiruvchi dorilar bilan birlashtirilishi mumkin.

Etanersept teri ostiga in'ektsiya yo'li bilan beriladi. "In'ektsiya" haftada ikki marta amalga oshiriladi. Mumkin bo'lgan in'ektsiya zonalari: elkaning terisi ostida, qorin old devori yoki son. TNF inhibitori bilan davolanish uchun bemorlarni kasalxonaga yotqizish talab qilinmaydi, in'ektsiya hamshira tomonidan poliklinikaning davolash xonasida yoki uyda amalga oshirilishi mumkin.

Shuni ta'kidlash kerakki, TNF inhibitörlerini qo'llash ma'lum istalmagan ta'sirlar bilan birga bo'lishi mumkin: isitma, diareya, qorin og'rig'i, leykopeniya (leykotsitlar sonining kamayishi), bosh og'rig'i, bosh aylanishi, nafas olish buzilishi. Bundan tashqari, ba'zida in'ektsiya joyida mahalliy reaktsiyalar paydo bo'ladi (teri qichishi va toshmalar).

TNF-a ingibitorlarining immunitet tizimining himoya funktsiyasiga qanday ta'siri aniqlanmagan. Shuning uchun, etanerseptni qabul qilgan bemorlarga preparatni qo'llash turli infektsiyalar bilan infektsiyani qo'zg'atishi mumkinligi haqida ogohlantirish kerak. Etanersept immuniteti zaif bo'lgan bemorlarda qo'llanilmasligi kerak bu holda bemorlarda sepsis va o'lim bilan to'la bo'lgan jiddiy yuqumli kasalliklar rivojlanishi mumkin. Etanersept yurakning ayrim kasalliklari bo'lgan bemorlarda ham kontrendikedir (preparat og'ir yurak-qon tomir etishmovchiligiga olib kelishi mumkin). TNF-a inhibitörleri shifokor ishtirokisiz RA ni davolash uchun mo'ljallanmagan.

TNF-a inhibitörlerinin keng klinik amaliyotga kiritilishi so'nggi o'n yilliklarda RAni davolashda tibbiyotdagi eng katta yutuqlardan biri sifatida qaralishi mumkin. Ushbu dorilar guruhini qo'llash, hatto asosiy antirevmatik terapiyaning boshqa turlariga chidamli (sezuvchan bo'lmagan) bemorlarda ham kasallikning remissiyasiga yoki yallig'lanish jarayonining faolligini sezilarli darajada pasayishiga erishishga imkon beradi. RA ni davolash uchun TNF-a ingibitorlarini qo'llash ta'sirlangan bo'g'imlarning yo'q qilinishi (yo'q qilinishi) rivojlanishini sezilarli darajada sekinlashtiradi, bu rentgenologik usullar bilan tasdiqlanadi.