क्या आमवातरोधी दवाओं के अच्छे दुष्प्रभाव होते हैं? टीएनएफ-ए अवरोधक टीएनएफ के स्तर और इसके महत्व का निर्धारण।

उद्धरण के लिए:नासोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए अवरोधकों की प्रभावकारिता और सुरक्षा // आरएमजे। 2008. नंबर 24. एस 1602

रुमेटीइड गठिया (आरए) जोड़ों की सबसे आम सूजन वाली बीमारी है, जिसकी आबादी में लगभग 1% की व्यापकता है, और समाज के लिए आर्थिक नुकसान तुलनीय है। इस्केमिक रोगदिल. आरए का अध्ययन सामान्य चिकित्सा महत्व का है, क्योंकि यह विकास के मूलभूत तंत्र को समझने और अन्य सामान्य मानव रोगों (एथेरोस्क्लेरोसिस) की फार्माकोथेरेपी में सुधार के लिए आवश्यक शर्तें बनाता है। मधुमेह 2 प्रकार, ऑस्टियोपोरोसिस, आदि), रोगजनक रूप से पुरानी सूजन से जुड़ा हुआ है।

आरए का उपचार नैदानिक ​​चिकित्सा में सबसे कठिन समस्याओं में से एक बना हुआ है। कई रोगियों में, पारंपरिक डीएमएआरडी के साथ मोनो- या संयोजन चिकित्सा की प्रारंभिक शुरुआत भी सूजन गतिविधि के नैदानिक ​​​​संकेतकों की सकारात्मक गतिशीलता के बावजूद, हमेशा संयुक्त विनाश की प्रगति को धीमा नहीं करती है। यह सब आधुनिक चिकित्सा प्रौद्योगिकियों के आधार पर आरए की फार्माकोथेरेपी के दृष्टिकोण में सुधार करने और रूमेटोइड सूजन के विकास के मूलभूत तंत्र को समझने के लिए एक गंभीर प्रोत्साहन था।

आरए और अन्य क्रोनिक के रोगजनन में विशेष महत्व है सूजन संबंधी बीमारियाँएक व्यक्ति को ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ)-ए दिया जाता है - जो तथाकथित "प्रो-इंफ्लेमेटरी" साइटोकिन्स के समूह का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया प्रतिनिधि है। टीएनएफ-ए कई "प्रो-इंफ्लेमेटरी" प्रभाव प्रदर्शित करता है (चित्र 1), जो आरए के इम्यूनोपैथोजेनेसिस में मौलिक महत्व के हैं।

20वीं सदी के अंत में जीव विज्ञान और चिकित्सा की प्रगति ने आरए के लिए फार्माकोथेरेपी की संभावनाओं का विस्तार किया। मौलिक रूप से नई सूजनरोधी दवाएं विकसित की गई हैं दवाइयाँ(ड्रग्स), सामान्य शब्द "आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक तैयारी" के तहत एकजुट। इनमें मुख्य रूप से टीएनएफ-ए अवरोधक शामिल हैं, जो ब्लॉक करते हैं जैविक गतिविधिइस साइटोकाइन का प्रचलन और जारी रहना जीवकोषीय स्तर: काइमेरिक (इन्फ्लिक्सिमैब - आईएफएन) और मानव (एडालिमैटेब - एडीए) टीएनएफ-ए और एटैनरसेप्ट (ईटीएन) (छवि 2) के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, जिन्हें आरए के उपचार के लिए सबसे प्रभावी दवाओं में से एक माना जाता है।

ETN एक हाइब्रिड अणु है जिसमें 75 kD के आणविक भार के साथ TNF रिसेप्टर (P) होता है, जो Ig के Fc टुकड़े से जुड़ा होता है। 1 मानव (चित्र 2)। ईटीएन अणु में एफएनओआर की डिमेरिक संरचना टीएनएफ-ए के लिए दवा की उच्च आत्मीयता प्रदान करती है, जो बदले में, जैविक तरल पदार्थों में मौजूद मोनोमेरिक घुलनशील एफएनओआर की तुलना में टीएनएफ-ए गतिविधि का अधिक स्पष्ट प्रतिस्पर्धी निषेध निर्धारित करती है। ईटीएच एफसी अणु में आईजीजी टुकड़े की उपस्थिति मोनोमेरिक एफएनओआर की तुलना में परिसंचरण में दवा के लंबे जीवन में योगदान करती है। ईटीएन प्रतिस्पर्धात्मक रूप से टीएनएफ-ए और टीएनएफ-बी (लिम्फोटॉक्सिन-ए) को झिल्ली एफएनओआर से बांधने से रोकता है, जिससे टीएनएफ के जैविक प्रभाव को समाप्त कर दिया जाता है, और इसकी प्रभावशीलता सूजन के विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडल में साबित हुई है, जिसमें मानव आरए जैसा गठिया भी शामिल है।

ईटीएन का फार्माकोकाइनेटिक्स रोगियों के लिंग और उम्र पर निर्भर नहीं करता है, मेथोट्रेक्सेट (एमटी) के साथ संयोजन चिकित्सा के दौरान नहीं बदलता है। गुर्दे की क्षति या यकृत विफलता के मामले में खुराक अनुमापन की कोई आवश्यकता नहीं है। चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण दवाओं का पारस्परिक प्रभावडिगॉक्सिन और वारफारिन के साथ ईटीएन नहीं देखा गया।

ईटीएन की उच्च प्रभावकारिता और स्वीकार्य सुरक्षा यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षणों (आरपीसीटी) और उनके खुले चरण की श्रृंखला में, उनके मेटा-विश्लेषण में और वास्तविक नैदानिक ​​​​अभ्यास में दवा के दीर्घकालिक उपयोग की प्रक्रिया में साबित हुई है ( राष्ट्रीय रजिस्ट्रियों से डेटा)। आइए उनमें से सबसे महत्वपूर्ण पर विचार करें।

TEMPO (रेडियोलॉजिकल रोगियों के परिणाम के साथ एटैनरेसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट का परीक्षण) अध्ययन में महत्वपूर्ण परिणाम प्राप्त हुए, जिसमें महत्वपूर्ण आरए (बीमारी की औसत अवधि 6 वर्ष) वाले 682 रोगी शामिल थे। इस अध्ययन का खुला चरण और प्राप्त परिणामों का विश्लेषण जारी है। अध्ययन के नियंत्रित चरण में, रोगियों को 3 समूहों में यादृच्छिक किया गया। समूह 1 में ईटीएन मोनोथेरेपी प्राप्त करने वाले मरीज़ शामिल थे, समूह 2 - एमटी मोनोथेरेपी प्राप्त करने वाले मरीज़ (प्रति सप्ताह 20 मिलीग्राम तक), समूह 3 - ईटीएन और एमटी की संयोजन चिकित्सा प्राप्त करने वाले मरीज़ शामिल थे। यह पाया गया कि संयोजन चिकित्सा (एसीआर, डीएएस, डीएएस28 और एचएक्यू) की प्रभावशीलता और छूट की आवृत्ति 24, 52 और 100 सप्ताह के बाद ईटीएन और एमटी मोनोथेरेपी दोनों की तुलना में काफी अधिक थी। थेरेपी (पी<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

हमने हाल ही में TEMPO अध्ययन के ओपन-लेबल चरण में भाग लेने वाले मरीजों के 4 साल के फॉलो-अप के परिणामों का विश्लेषण किया, जिनमें से 55 मरीजों ने एमटीएक्स में ईटीएन जोड़ा, 76 मरीजों ने ईटीएन में एमटीएक्स जोड़ा, और 96 ने संयोजन जारी रखा। ईटीएन और एमटीएक्स के साथ थेरेपी। बेसलाइन पर, एमटी या ईटीएन मोनोथेरेपी से उपचारित रोगियों में मध्यम रोग गतिविधि थी, जबकि संयोजन चिकित्सा से उपचारित रोगियों में रोग गतिविधि कम थी। चौथे वर्ष के अंत तक, समूह 1 के रोगियों में छूट दर 23.6 से बढ़कर 41.8% हो गई (पी)<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0.05), और समूह 3 के रोगियों में - 37.6 से 50% तक (पृ<0,01).

ये आंकड़े आरए के रोगियों में दीर्घकालिक उपचार के दौरान ईटीएन और एमटी के संयोजन चिकित्सा की उच्च दक्षता का संकेत देते हैं, जो निरंतर चिकित्सा के चौथे वर्ष के अंत तक बनी रहती है और बढ़ भी जाती है। इसके अलावा, जब एमटी पर्याप्त प्रभावी नहीं होता है, तो ईटीएन को जोड़ने से एक अच्छा नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने की अनुमति मिलती है, जो लंबी अवधि में आरए फार्माकोथेरेपी की चिकित्सीय संभावनाओं का विस्तार करती है।

यद्यपि एमटीएक्स को आरए उपचार के लिए "स्वर्ण मानक" माना जाता है, कई रोगियों को अपर्याप्त उपचार, उपचार के लिए मतभेद या साइड इफेक्ट्स का अनुभव होता है जिसके लिए एमटीएक्स को बंद करने की आवश्यकता होती है। कुछ रोगियों में, सल्फासालजीन (एसयूएलएफ), जो सबसे प्रभावी डीएमएआरडी में से एक है, एमटी का एक अच्छा विकल्प हो सकता है। यह आरसीटी आयोजित करने के आधार के रूप में कार्य करता है ( एटैनरसेप्ट अध्ययन 309 ), जिसमें 254 रोगियों को 3 समूहों में यादृच्छिक (2:1:2) शामिल किया गया: एसयूएलएफ मोनोथेरेपी (एन=50), ईटीएन मोनोथेरेपी (एन=103) और संयुक्त ईटीएन और एसयूएलएफ थेरेपी (एन=101)। अध्ययन के लिए समावेशन मानदंड एसयूएलएफ उपचार के बावजूद उच्च रोग गतिविधि (≥6 दर्दनाक और सूजे हुए जोड़, सुबह की कठोरता ≥45 मिनट, ईएसआर≥28 मिमी/घंटा, सीआरपी≥20 मिलीग्राम/एल) थे। एसीआर मानदंड (पी) के अनुसार ईटीएन मोनोथेरेपी और संयुक्त ईटीएन और एसयूएलएफ थेरेपी एसयूएलएफ मोनोथेरेपी की तुलना में काफी अधिक प्रभावी पाई गई।<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

O`Dell J.R द्वारा एक खुले संभावित अध्ययन में। और अन्य। इन दवाओं के साथ मोनोथेरेपी में असफल होने वाले मरीजों में एसयूएलएफ (एन = 50), हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन (एन = 50), और इंट्रामस्क्यूलर गोल्ड साल्ट (एन = 19) जैसे सबसे अधिक इस्तेमाल किए जाने वाले डीएमएआरडी के साथ ईटीएन के लिए संयोजन चिकित्सा की प्रभावशीलता का मूल्यांकन किया गया। रोगियों के सभी समूहों में, समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर किए बिना ACR20, 50 और 70 मानदंडों (24 और 48 सप्ताह तक) के अनुसार नैदानिक ​​​​गतिविधि में उल्लेखनीय कमी देखी गई। सामान्य तौर पर, ACR20 के अनुसार नैदानिक ​​प्रतिक्रिया 24 सप्ताह तक देखी गई। 67% में, और 48 सप्ताह तक। - 54% रोगियों में। साइड इफेक्ट की घटना अन्य अध्ययनों में प्राप्त घटनाओं के समान थी, साइड इफेक्ट के कारण उपचार में रुकावट की दर 9% थी।

फिनख ए. एट अल के डेटा निस्संदेह रुचिकर हैं। जिन्होंने टीएनएफ-ए इनहिबिटर्स और अन्य डीएमएआरडी (रुमेटीइड आर्थराइटिस डेटाबेस में स्विस क्लिनिकल क्वालिटी मैनेजमेंट) से इलाज किए गए मरीजों के एक समूह का विस्तृत विश्लेषण किया। विश्लेषण में कुल 1218 रोगियों (डेटाबेस में शामिल 2097 में से) को शामिल किया गया था, जिनमें से 842 को एमटीएक्स (31% ईटीएन) के साथ संयोजन में टीएनएफ-α अवरोधक प्राप्त हुए, 260 को लेफ्लुनोमाइड (32% ईटीएन) के संयोजन में और 116 को मिला। अन्य DMARDs (45% ETN) के साथ। साथ ही, उपचार की अवधि, प्रभावकारिता (नैदानिक ​​​​और रेडियोलॉजिकल), और साइड इफेक्ट की आवृत्ति दोनों के संदर्भ में रोगियों के तुलनात्मक समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था।

ये डेटा ईटीएन के साथ मोनोथेरेपी (जब एमटीएक्स निर्धारित करना असंभव है) या एमटीएक्स और अन्य डीएमएआरडी के साथ संयोजन चिकित्सा की संभावना को इंगित करते हैं।

डीएमएआरडी के प्रारंभिक आक्रामक उपचार से जुड़ी आरए फार्माकोथेरेपी की वर्तमान अवधारणा को देखते हुए, जैविक एजेंटों सहित, छूट प्राप्त करने के उद्देश्य से प्रभावकारिता के सावधानीपूर्वक मूल्यांकन के साथ, प्रारंभिक आरए में ईटीएन के उपयोग के संबंध में अध्ययन विशेष रुचि रखते हैं (तालिका 1)।

अभी हाल ही में, एक बहुकेंद्रीय अंतर्राष्ट्रीय COMET (मेथोट्रेक्सेट और एटैनरसेप्ट का संयोजन) अध्ययन पूरा किया गया, जिसमें प्रारंभिक (अवधि 3 महीने - 2 वर्ष) सक्रिय (DAS28> 3.2 और ESR> 28 मिमी में वृद्धि) वाले रोगी (n = 542) शामिल थे। /घंटा आरए या सीआरपी>20 मिलीग्राम/लीटर) जिन्हें एमटीएक्स नहीं मिला। वहीं, 92% रोगियों में उच्च रोग गतिविधि (DAS28>5.1) थी। मरीजों को 2 समूहों में यादृच्छिक किया गया। पहले में 274 मरीज़ शामिल थे जिन्हें ईटीएन (50 मिलीग्राम/सप्ताह) और एमटी प्राप्त हुआ था, और दूसरे में केवल एमटी शामिल था। प्रभाव (दर्दनाक और सूजे हुए जोड़ों की संख्या) के आधार पर, एमटी की खुराक बढ़ाकर 20 मिलीग्राम/सप्ताह कर दी गई। 8 सप्ताह के भीतर, 7.5 मिलीग्राम/सप्ताह से शुरू करके। उपचार की अवधि 52 सप्ताह थी. प्राप्त परिणामों को तालिका 2 में संक्षेपित किया गया है। अध्ययन के अंत तक, ईटीएन और एमटीएक्स के साथ संयुक्त चिकित्सा प्राप्त करने वाले 50% रोगियों में छूट हुई और एमटीएक्स मोनोथेरेपी (पी) प्राप्त करने वाले केवल 28% रोगियों में<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

इस तथ्य के बावजूद कि आरए अक्सर मध्यम आयु वर्ग के लोगों को प्रभावित करता है, आरए के 10-33% रोगी 65 वर्ष से अधिक उम्र के हैं। हालाँकि, वृद्ध रोगियों में टीएनएफ-ए अवरोधकों की प्रभावकारिता और सुरक्षा के संबंध में डेटा सीमित है, क्योंकि ये रोगी आमतौर पर आरसीटी में शामिल नहीं होते हैं। फ्लेशमैन आर.एम. और अन्य। कई आरसीटी और खुले अध्ययनों के परिणामों का पूर्वव्यापी विश्लेषण किया गया, जिसमें 1128 मरीज़ शामिल थे, जिनमें से 197 (17%) 65 वर्ष से अधिक उम्र के थे। तुलनात्मक समूहों में ईटीजी थेरेपी की प्रभावकारिता और विषाक्तता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। इस प्रकार, चिकित्सा के पहले वर्ष के बाद, ACR20 प्रतिक्रिया 65 वर्ष से कम आयु के 69% रोगियों में और 65 वर्ष से अधिक आयु के 66% रोगियों में, ACR50 - दोनों समूहों के 40% रोगियों में, और ACR70 - में हुई। 17%. दुष्प्रभावों की आवृत्ति समान थी। इस प्रकार, अनुवर्ती कार्रवाई के 6 वर्षों के दौरान बुजुर्ग रोगियों में ईटीएन उपचार की प्रभावकारिता और सहनशीलता बहुत अच्छी थी .

लेखकों के इसी समूह के एक अन्य अध्ययन में, TEMPO अध्ययन के रोगियों को भी विश्लेषण में शामिल किया गया था। पिछले विश्लेषण की तरह, रोगियों की उम्र के आधार पर प्रभावकारिता में कोई अंतर नहीं था। 6 महीने बाद ACR20/50/70 के अनुसार प्रभाव 70%, 65 वर्ष से अधिक उम्र के रोगियों में 45%/15%, और 65 वर्ष से कम उम्र के रोगियों में 65%/39%/1% और 72 महीने के बाद था। क्रमशः 79%/47%/11% और 73%/53%/29%। बुजुर्गों और युवाओं में थेरेपी की सहनशीलता और साइड इफेक्ट की आवृत्ति समान थी।

आरए के रोगियों में सहरुग्णताओं की उच्च आवृत्ति पर डेटा को ध्यान में रखते हुए, जो रोग के निदान पर महत्वपूर्ण प्रभाव डाल सकता है, वीज़मैन एम.एच. द्वारा आयोजित आरपीसीटी निस्संदेह रुचि का है। और अन्य। . इस अध्ययन (16 सप्ताह) ने विशेष रूप से ईटीएन उपचार की सुरक्षा पर सहरुग्णताओं के प्रभाव की जांच की। अध्ययन में कम से कम एक सहवर्ती रोग (मधुमेह मेलेटस, सीओपीडी, हाल ही में निमोनिया या बार-बार होने वाला संक्रमण) वाले 535 रोगियों को शामिल किया गया। यह पाया गया कि ईटीएन से उपचारित समूह में, मधुमेह (आरआर=1.34) और सीओपीडी (आरआर=1.58) के रोगियों में गंभीर दुष्प्रभावों (8.6% बनाम 5.9%) की घटनाओं में सांख्यिकीय रूप से मामूली वृद्धि हुई है। . संक्रामक जटिलताओं की घटना समान थी (प्लेसीबो पर 43.4 बनाम ईटीएन पर 39.8%)। इस प्रकार, सहवर्ती रोगों की उपस्थिति ईटीएन उपचार की सुरक्षा को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करती है और इसके उपयोग के लिए कोई मतभेद नहीं है।

हाल ही में, क्लेरेस्कोग एल. एट अल. संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोप में इस दवा के खुले चरण के अध्ययन में भाग लेने वाले रोगियों में ईटीएन के दीर्घकालिक उपयोग के परिणामों का विश्लेषण किया गया। कुल मिलाकर, विश्लेषण में प्रारंभिक और उन्नत आरए, डीएमएआरडी के प्रति प्रतिरोधी (9763 रोगी-वर्ष) वाले 2054 मरीज़ शामिल थे, जिन्होंने 3-10 वर्षों तक ईटीएन लिया था। यह स्थापित किया गया है कि ETN की प्रभावशीलता लंबे समय तक बनी रहती है: ACR20 - 70-76% रोगी, ACR50 - 48-58% और ACR70 - 31-37%।

उपचार की रणनीति

सिफारिशों के अनुसार, ईटीएन को सप्ताह में 2 बार 25 मिलीग्राम की खुराक पर निर्धारित किया जाना चाहिए, जो दवा की इष्टतम फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं को सुनिश्चित करता है। हालाँकि, बाद में यह दिखाया गया कि ETN का उपयोग सप्ताह में एक बार 50 मिलीग्राम की खुराक पर किया जा सकता है। . मानक खुराक में ईटीएन की अप्रभावीता के साथ, खुराक बढ़ाने (सप्ताह में 2 बार 50 मिलीग्राम) से प्रभाव में वृद्धि नहीं होती है।

ईटीएन (फार्माकोइकोनॉमिक संभावनाओं के दृष्टिकोण सहित) का उपयोग करके आरए थेरेपी को अनुकूलित करने के संदर्भ में, कावानुघ ए एट अल का अध्ययन। , जिसने ETN के उपचार के दौरान प्रभाव के विकास के संभावित समय को स्पष्ट करने के लिए TEMPO अध्ययन के डेटा का पूर्वव्यापी विश्लेषण किया। लेखकों के अनुसार, ईटीएन और एमटी के उपचार के दौरान, चिकित्सा के लिए "उत्तरदाताओं" की संख्या में 24 सप्ताह की वृद्धि हुई है। 12 सप्ताह की तुलना में: ACR20 पर 37.5% मरीज़, ACR50 पर 46.8% और ACR70 पर 51.1%। इस प्रकार, ईटीएन के इलाज की रणनीति पर निर्णय लेने के लिए 24 सप्ताह से पहले सलाह नहीं दी जाती है। चिकित्सा.

नैदानिक ​​​​अभ्यास में टीएनएफ-ए अवरोधकों के उपयोग के विस्तार के साथ, उन रोगियों के प्रबंधन की रणनीति का सवाल जो टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ इलाज के लिए "प्रतिक्रिया नहीं करते" अधिक से अधिक प्रासंगिक हो जाते हैं। आनुवांशिक रूप से इंजीनियर किए गए जैविक उत्पादों के अवलोकन संबंधी अध्ययन और राष्ट्रीय रजिस्ट्रियों की सामग्री से संकेत मिलता है कि यदि INF अप्रभावी है, तो ETN (स्विच) पर स्विच करने से प्राथमिक और माध्यमिक अक्षमता वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने या उन रोगियों में साइड इफेक्ट के विकास से बचने की अनुमति मिलती है जिनके पास कारण है उपचार बंद करने से विषाक्त प्रतिक्रियाएँ हुईं।

हालाँकि, फिनख ए एट अल के एक संभावित अध्ययन के अनुसार, एंटी-बी सेल थेरेपी (रिटक्सिमैब) किसी अन्य टीएनएफ-ए अवरोधक (ईटीएन सहित) पर स्विच करने से अधिक प्रभावी है, खासकर अगर यह अप्रभावीता के कारण है। टीएनएफ-ए अवरोधक. ये डेटा आरसीटी के साथ अच्छे समझौते में हैं जो टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार का जवाब नहीं देने वाले रोगियों में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावकारिता का ठोस सबूत प्रदान करते हैं। उपलब्ध साक्ष्यों की समग्रता के विस्तृत विश्लेषण के आधार पर, एनआईसीई पैनल वर्तमान में टीएनएफ-ए अवरोधकों को बदलने की अनुशंसा नहीं करता है और रीटक्सिमैब का पक्ष लेता है।

दुष्प्रभाव

सामान्य तौर पर, ईटीएन लंबे समय तक उपयोग के साथ भी अच्छी तरह से सहन किया जाता है, और आरसीटी और खुले अध्ययनों के अनुसार साइड इफेक्ट के कारण उपचार में रुकावट की आवृत्ति इंजेक्शन प्रतिक्रियाओं के अपवाद के साथ तुलनात्मक समूहों से भिन्न नहीं होती है, जो ईटीएन के दौरान अधिक बार विकसित होती हैं। इलाज। वे आमतौर पर उपचार के पहले महीनों में होते हैं, पिछले 3-5 दिनों में, लेकिन शायद ही कभी उपचार में रुकावट पैदा करते हैं। जाहिर है, ईटीएन जलसेक प्रतिक्रियाओं का कारण नहीं बनता है, जो कि आईएनएफ की तुलना में इस दवा का एक फायदा है, जिसे अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

सप्ताह में 2 बार 10 मिलीग्राम और 25 मिलीग्राम की खुराक सीमा में ईटीएन निर्धारित करने पर साइड इफेक्ट की आवृत्ति में कोई वृद्धि नहीं हुई। प्रति सप्ताह 1 बार 50 मिलीग्राम तक। और चिकित्सा की अवधि (9 वर्ष तक), जो 1 वर्ष तक दवा प्राप्त करने वाले रोगियों के समान है।

हालांकि, वास्तविक नैदानिक ​​​​अभ्यास में ईटीएन और अन्य टीएनएफ-ए अवरोधकों के उपयोग के परिणामों के विश्लेषण ने दुर्लभ दुष्प्रभावों की समस्या पर ध्यान आकर्षित किया, जिनमें से मुख्य तपेदिक सहित संक्रामक जटिलताओं के जोखिम में वृद्धि है, और अवसरवादी संक्रमण, घातक नवोप्लाज्म (लिम्फोमा), ऑटोइम्यून सिंड्रोम, तंत्रिका तंत्र के डिमाइलेटिंग रोग, कंजेस्टिव हृदय विफलता और कुछ अन्य। इन्हें सभी टीएनएफ-ए अवरोधकों के वर्ग-विशिष्ट दुष्प्रभाव माना जाता है। हालाँकि, टीएनएफ-ए अवरोधकों के सकारात्मक प्रभाव विषाक्तता से जुड़ी चिकित्सा के नुकसान से काफी अधिक हैं। इसके अलावा, आरए का गंभीर कोर्स, जो टीएनएफ-ए अवरोधकों की नियुक्ति के लिए एक संकेत है, एक प्रतिकूल जीवन पूर्वानुमान से जुड़ा हुआ है, जिसमें संक्रामक और हृदय संबंधी जटिलताओं का खतरा बढ़ जाता है। पारंपरिक डीएमएआरडी टीएनएफ-ए अवरोधकों की तुलना में अधिक आवृत्ति और प्रतिकूल प्रभाव के साथ प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं भी पैदा कर सकते हैं।

संक्रामक जटिलताएँ

अवलोकन और पंजीकरण के बाद के अध्ययनों से प्राप्त डेटा का विश्लेषण टीएनएफ-ए अवरोधकों (तालिका 3) के साथ उपचार के दौरान, विशेष रूप से पहले 6 महीनों के दौरान, जीवाणु संक्रमण के बढ़ते जोखिम को इंगित करता है। इन दवाओं से इलाज वहीं, कई अध्ययनों के अनुसार, ईटीएन की तुलना में आईएनएफ के उपचार के दौरान संक्रामक जटिलताओं के विकसित होने का जोखिम अधिक होता है।

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार की सुरक्षा के दृष्टिकोण से, तपेदिक का विकास विशेष नैदानिक ​​महत्व का है, जो मुख्य रूप से अव्यक्त तपेदिक संक्रमण के पुनर्सक्रियन से जुड़ा है। साथ ही, यह पाया गया कि ईटीजी उपचार के दौरान तपेदिक संक्रमण विकसित होने का जोखिम आईएनएफ और एडीए की तुलना में काफी कम है।

उदाहरण के लिए, ब्रिटिश बायोलॉजिकल रजिस्ट्री के अनुसार, जिसमें टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ इलाज किए गए 9882 मरीज (5265 मरीज - ईटीएन, 3569 मरीज - आईएनएफ और 2511 मरीज - एडीए) और मानक डीएमएआरडी के साथ इलाज किए गए 2883 मरीज शामिल हैं, 29 में टीबी संक्रमण का निदान किया गया था। मरीज़ (सभी को टीएनएफ-ए अवरोधक प्राप्त हुए)। जब ईटीएन (आरआर = 1.0) के साथ तुलना की गई, तो तपेदिक विकसित होने का जोखिम आईएनएफ के लिए 2.84 और एडीए के लिए 3.53 था। INF से उपचारित 1 रोगी में और ADA से उपचारित 4 रोगियों में प्रसारित तपेदिक विकसित हुआ।

इसी तरह के परिणाम एक बहुकेंद्रीय संभावित 3-वर्षीय अध्ययन में प्राप्त किए गए थे ( अनुपात ) फ्रांस में आयोजित किया गया, जिसके अनुसार टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान तपेदिक की कुल घटना 39.3/100,000 रोगी-वर्ष थी, जो जनसंख्या की तुलना में काफी अधिक थी - 8.7/100,000 रोगी-वर्ष। वहीं, ईटीएन उपचार के दौरान, संक्रमण दर केवल 6.6/100,000 रोगी-वर्ष थी, जबकि आईएनएफ और एडीए के साथ यह 71.5/100,000 रोगी-वर्ष थी। प्रारंभिक विश्लेषण से पता चला है कि टीबी के जोखिम कारकों में उम्र (आरआर=1.04), स्थानिक क्षेत्रों में निवास (आरआर=7.2), और ईटीएन (आरआर=10.05; पी=0.006 और आरआर=8.63; पी=) की तुलना में आईएनएफ और एडीए का उपयोग शामिल है। 0.02, क्रमशः)।

ऐसा माना जाता है कि टीएनएफ-ए अवरोधकों की नियुक्ति के तुरंत बाद तपेदिक का विकास एक अव्यक्त संक्रमण के पुनर्सक्रियन से जुड़ा होता है, और बाद में - माइकोबैक्टीरियम के साथ प्राथमिक संक्रमण के साथ। INF के साथ उपचार के दौरान, तपेदिक ETN (औसतन 18-79 सप्ताह के बाद) की तुलना में पहले (औसतन 12-32 सप्ताह के बाद) विकसित होता है। एक अन्य अध्ययन में, यह दिखाया गया कि INF से उपचारित रोगियों में, तपेदिक संक्रमण के 43% मामले उपचार के पहले 90 दिनों के दौरान विकसित हुए, जबकि ETN से उपचारित केवल 10% रोगियों में।

हेपेटाइटिस बी और सी वायरस के संक्रमण के दौरान टीएनएफ-ए अवरोधकों के प्रभाव पर कुछ अध्ययन हुए हैं। ऐसा माना जाता है कि टीएनएफ-α अवरोधक, एक ओर, हेपेटाइटिस बी वायरस की निकासी को धीमा कर सकते हैं, लेकिन दूसरी ओर, हेपेटाइटिस सी वायरस के कारण होने वाली यकृत सूजन को दबा सकते हैं। हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण के दौरान ईटीएन (इंटरफेरॉन-ए और रिबाविरिन के साथ संयोजन में) के लाभकारी प्रभाव का प्रमाण है। हालाँकि, ईटीएन (और अन्य टीएनएफ-ए अवरोधक) से उपचारित एचसीवी वाहकों में, लीवर एंजाइम के स्तर की अधिक बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए।

डिमाइलेटिंग रोग

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार और तंत्रिका तंत्र के डिमाइलेटिंग रोगों के विकास के बीच संबंध अत्यधिक संभावित है, हालांकि कठोरता से सिद्ध नहीं हुआ है। ईटीएन से उपचारित 77,152 रोगियों में, डिमाइलेटिंग रोगों के 17 मामलों की पहचान की गई, जो प्रति 100,000 रोगी-वर्ष में 31 मामले हैं, जबकि सामान्य आबादी में इस विकृति की घटना प्रति 100,000 रोगी-वर्ष में 4-6 मामले हैं। . इसलिए, डिमाइलेटिंग रोगों के इतिहास वाले रोगियों में टीएनएफ-ए अवरोधकों की नियुक्ति की अनुशंसा नहीं की जाती है।

हृदय प्रणाली

हृदय विफलता के विकास में टीएनएफ-ए की मौलिक भूमिका को देखते हुए, इस विकृति विज्ञान में ईटीएन की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए 2 आरसीटी (पुनर्जागरण और पुनर्प्राप्ति अध्ययन) आयोजित किए गए थे। दोनों अध्ययनों ने ईटीएन से उपचारित रोगियों में मृत्यु दर में वृद्धि की ओर थोड़ा रुझान दिखाया। हालाँकि, जब इन अध्ययनों (नवीनीकरण अध्ययन) के परिणामों को सारांशित किया गया, तो ईटीएन उपचार, मृत्यु के जोखिम और विघटन के विकास के बीच कोई संबंध नहीं था। इस प्रकार, हालांकि दिल की विफलता के विकास में टीएनएफ अवरोधकों (उच्च खुराक आईएफएन के अपवाद के साथ) की भूमिका साबित नहीं हुई है, दिल की विफलता या बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश में कमी वाले रोगियों में, ईटीएन को इसके साथ निर्धारित करने की सिफारिश की जाती है। सावधानी बरतें और TNF-α अवरोधकों की उच्च खुराक निर्धारित करने से बचें।

इस समस्या का एक अन्य पहलू आरए में प्रारंभिक एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी रोग और संबंधित जटिलताओं (मायोकार्डियल रोधगलन और स्ट्रोक) के विकास के उच्च जोखिम से जुड़ा है। इस संबंध में, डेटा पर ध्यान आकर्षित किया जाता है कि टीएनएफ-ए अवरोधकों (ईटीएन सहित) के साथ उपचार की पृष्ठभूमि के खिलाफ, हृदय संबंधी दुर्घटनाओं के विकास के जोखिम में कमी आई है, मुख्य रूप से उन रोगियों में जो इन दवाओं के साथ उपचार के लिए "प्रतिक्रिया" करते हैं। .

हेपटोटोक्सिसिटी

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान हेपेटॉक्सिक प्रतिक्रियाओं का जोखिम न्यूनतम है, अधिकांश मामलों का वर्णन आईएनएफ लेने की पृष्ठभूमि के खिलाफ किया गया है। कॉर्डोना डेटाबेस के विश्लेषण के अनुसार, ईटीएन उपचार और यकृत एंजाइमों में वृद्धि के बीच कोई संबंध नहीं था, जबकि आईएनएफ और एडीए के उपयोग से इस जटिलता के जोखिम में 2.5 गुना वृद्धि देखी गई थी।

साइटोपेनिया

साइटोपेनिया का विकास अत्यंत दुर्लभ है, लेकिन यह ल्यूकोसाइट्स की संख्या की निगरानी का आधार है, विशेष रूप से ईटीएन और मायलोटॉक्सिक दवाओं के साथ संयोजन चिकित्सा में।

स्वप्रतिरक्षी प्रतिक्रियाएं

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार की पृष्ठभूमि के खिलाफ, ऑटोइम्यून सीरोलॉजिकल प्रतिक्रियाओं (एएनएफ, एंटी-डीएनए, कार्डियोलिपिन, न्यूक्लियोसोम और हिस्टोन के लिए एंटीबॉडी) का विकास, बहुत कम ही ल्यूपस-जैसे सिंड्रोम देखा जाता है। सामान्य तौर पर, ईटीएन की तुलना में आईएनएफ के उपचार के दौरान ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं होने की काफी अधिक संभावना होती है।

प्राणघातक सूजन

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान घातक नवोप्लाज्म (मुख्य रूप से लिम्फोमा) विकसित होने के जोखिम से संबंधित डेटा विरोधाभासी हैं। यह कई परिस्थितियों के कारण है। सबसे पहले, आरए रोगियों में जिन्हें टीएनएफ-ए अवरोधकों की नियुक्ति के लिए संकेत दिया गया है, उनमें लिम्फोमा विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। दूसरे, आरए के उपचार के लिए टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ संयोजन में उपयोग की जाने वाली कुछ दवाएं लिम्फोमा के विकास के जोखिम को बढ़ाने की क्षमता रखती हैं।

अवलोकन संबंधी अध्ययनों से प्राप्त आंकड़ों के विश्लेषण से पता चलता है कि टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार मेलेनोमा और अन्य त्वचा घातक बीमारियों (क्रमशः आरआर = 2.2 और 1.5) के जोखिम में थोड़ी वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। इस प्रकार, घातक नवोप्लाज्म विकसित होने के जोखिम वाले रोगियों में ईटीएन निर्धारित करने का मुद्दा व्यक्तिगत रूप से तय किया जाना चाहिए। ईटीएन और साइक्लोफॉस्फेमाइड के साथ संयोजन चिकित्सा की सिफारिश नहीं की जाती है क्योंकि इससे ट्यूमर के विकास का खतरा बढ़ सकता है।

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उद्धरण के लिए:नासोनोव ई.एल. ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए - संधिशोथ // बीसी की सूजन-रोधी चिकित्सा के लिए एक नया लक्ष्य। 2000. नंबर 17. एस. 718

एमएमए का नाम आई.एम. के नाम पर रखा गया सेचेनोव

आरयूमेटॉयड गठिया (आरए) सबसे आम पुरानी सूजन संबंधी बीमारियों में से एक है, जिसकी आवृत्ति आबादी में 1% तक पहुंच जाती है। इसके मुख्य लक्षण जोड़ों में लगभग लगातार दर्द और उनके कार्यों की प्रगतिशील हानि है, जो एक नियम के रूप में, जीवन की गुणवत्ता में कमी और शीघ्र विकलांगता की ओर ले जाती है। वास्तव में, आरए के 50% मरीज पांच साल के भीतर विकलांग हो जाते हैं, और 10% बीमारी के पहले दो वर्षों के भीतर विकलांग हो जाते हैं। एक पुरानी सूजन प्रक्रिया जो सहवर्ती रोगों (एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी रोग, अंतर्वर्ती संक्रमणों के प्रति अतिसंवेदनशीलता, ऑस्टियोपोरोटिक कंकाल फ्रैक्चर, आदि), गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं के विषाक्त प्रभाव (गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल क्षति, बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह, आदि) के विकास के जोखिम को बढ़ाती है। ) या अपर्याप्त ग्लुकोकोर्तिकोइद (जीसी) चिकित्सा की जटिलताएं - इन सभी कारकों के कारण इस रोग से पीड़ित रोगियों की जीवन प्रत्याशा में कमी आती है। केवल 10% रोगियों में आरए का सौम्य मोनोसाइक्लिक कोर्स होता है, जिसमें एक्ससेर्बेशन के दुर्लभ एपिसोड होते हैं। दो-तिहाई रोगियों में, बीमारी धीमी लेकिन स्थिर प्रगति के साथ अपूर्ण छूट और बार-बार तेज होती है, जबकि बाकी में पाठ्यक्रम का "घातक" प्रकार विकसित होता है: तेजी से कई जोड़ों की क्षति, चल रही चिकित्सा के प्रति प्रतिरोध और गंभीर , संभावित रूप से घातक, आंतरिक अंगों की शिथिलता। आरए के कई रोगियों में, जीवन पूर्वानुमान उतना ही प्रतिकूल होता है जितना इंसुलिन-निर्भर मधुमेह मेलिटस, चरण IV लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस, या तीन-वाहिका कोरोनरी धमनी रोग में होता है। सामान्य तौर पर, आरए के रोगियों की जीवन प्रत्याशा 5-10 वर्ष कम हो जाती है, और मानकीकृत मृत्यु दर 2.26 है। यह सब हमें आरए को सबसे गंभीर पुरानी बीमारियों में से एक मानने की अनुमति देता है।

रुमेटीइड गठिया का रोगजनन

आरए अज्ञात एटियलजि की एक बहुक्रियाशील ऑटोइम्यून बीमारी है, जिसके विकास में कई कारक शामिल होते हैं: पर्यावरण, प्रतिरक्षा, आनुवंशिक, हार्मोनल, आदि। आरए में रोग प्रक्रिया का सार एक सामान्यीकृत प्रतिरक्षाविज्ञानी रूप से वातानुकूलित (ऑटोइम्यून) सूजन है, जिससे एक्स्ट्रा-आर्टिकुलर (प्रणालीगत) अंग अभिव्यक्तियों और कैटोबोलिक विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला का विकास हुआ। हालांकि, अधिकतम तीव्रता के साथ, सूजन जोड़ों की श्लेष झिल्ली को प्रभावित करती है, जिससे इसकी हाइपरप्लासिया होती है और श्लेष ऊतक (पैनस) की मात्रा में तेजी से वृद्धि होती है, जो आर्टिकुलर उपास्थि और अंतर्निहित सबकोन्ड्रल हड्डी को नष्ट कर देती है। यह प्रगतिशील अनियंत्रित सिनोवियल सूजन है, जिसके विकास में निवासी सिनोवियल कोशिकाएं (फाइब्रोब्लास्ट, मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाएं, मस्तूल कोशिकाएं, एंडोथेलियल कोशिकाएं, टी- और बी-लिम्फोसाइट्स) भाग लेती हैं, जो आरए को दोनों आमवाती रोगों की अन्य सूजन संबंधी बीमारियों से अलग करती हैं। और गैर-आमवाती प्रकृति.

आरए के रोगजनन में दो निकट से संबंधित प्रक्रियाएं प्राथमिक महत्व की हैं: Th1 प्रकार द्वारा CD4 + T-लिम्फोसाइटों का एंटीजन-विशिष्ट सक्रियण, इंटरल्यूकिन (IL)-2, इंटरफेरॉन (IFN) g और IL-17, IL-18 के अत्यधिक संश्लेषण और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के हाइपरप्रोडक्शन के बीच असंतुलन की विशेषता है। मुख्य रूप से मैक्रोफेज प्रकृति के, जैसे कि फैक्टर ट्यूमर नेक्रोसिस-ए, आईएल-1, आईएल-6, आईएल-8, आदि और एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (आईएल-10, घुलनशील आईएल-1 प्रतिपक्षी, घुलनशील टीएनएफ रिसेप्टर्स, आईएल- 4), बाद वाले की तुलना में पहले के उत्पादन की प्रधानता के साथ।

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए

हाल के वर्षों में, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए (टीएनएफ-ए), आरए के इम्यूनोपैथोजेनेसिस में विशेष महत्व रखता है। इस साइटोकाइन को अणुओं के एक परिवार का एक प्रोटोटाइप माना जाता है, जो एक ओर, विभिन्न कोशिकाओं के सामान्य विभेदन, विकास और चयापचय के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और दूसरी ओर, रोग संबंधी मध्यस्थों के रूप में कार्य करता है। विभिन्न मानव रोगों में इम्यूनोइन्फ्लेमेटरी प्रक्रियाएं। टीएनएफ-ए की जैविक गतिविधि को 55 Kd (प्रकार I या CD120a) और 75 Kd (प्रकार II या CD120b) के आणविक भार के साथ विशिष्ट झिल्ली रिसेप्टर्स से जोड़कर मध्यस्थ किया जाता है। उत्तरार्द्ध टाइप I ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स से संबंधित हैं और कई कोशिकाओं पर व्यक्त किए जाते हैं, जिनमें पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाएं (ईसी), फ़ाइब्रोब्लास्ट, केराटिनोसाइट्स आदि शामिल हैं। टीएनएफ-ए को संबंधित रिसेप्टर्स से बांधने से ट्रांसक्रिप्शन कारक एनएफ-केबी सक्रिय हो जाते हैं। एपी-1, जो बदले में, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और अन्य इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के संश्लेषण को एन्कोडिंग करने वाले कई जीनों की गतिविधि को नियंत्रित करता है और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) को प्रेरित करता है।

सूजन के नैदानिक ​​लक्षण (दर्द, बुखार, मांसपेशियों और हड्डी के द्रव्यमान की हानि);

आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो संयुक्त गुहा की ओर ल्यूकोसाइट्स के ट्रांसेंडोथेलियल प्रवास को निर्धारित करता है;

प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के संश्लेषण को उत्तेजित करता है, जैसे प्रोस्टाग्लैंडिंस, प्लेटलेट सक्रिय करने वाले कारक, मेटालोप्रोटीनिस (कोलेजेनेज, जिलेटिनेज, स्ट्रोमेलिसिन) के सुपरऑक्साइड रेडिकल्स, जो हड्डी और उपास्थि क्षति का कारण बनते हैं;

प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (IL-1, IL-6, GM-GFR) और केमोकाइन्स (IL-8, RANTES, मोनोसाइटिक केमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन-1, मैक्रोफेज इंफ्लेमेटरी प्रोटीन-1a) के संश्लेषण को प्रेरित करता है।

नई वाहिकाओं (नियोएंजियोजेनेसिस) के विकास और फ़ाइब्रोब्लास्ट के प्रसार को उत्तेजित करता है, जो रुमेटीइड पैनस के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

प्रायोगिक अध्ययनों के अनुसार, टीएनएफ-ए संश्लेषण का दमन प्रायोगिक गठिया के विभिन्न रूपों में सूजन के लक्षणों में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। ट्रांसजेनिक चूहों में एक संशोधित मानव टीएनएफ-एक ट्रांसजीन होता है जो टीएनएफ-ए को ओवरएक्सप्रेस करता है, जिससे अनायास इरोसिव इंफ्लेमेटरी गठिया विकसित हो जाता है, जिसकी प्रगति को टीएनएफ-ए संश्लेषण की नाकाबंदी द्वारा प्रभावी ढंग से नियंत्रित किया जाता है।

नैदानिक ​​​​अध्ययनों से पता चला है कि आरए के रोगियों के श्लेष ऊतक, द्रव और सीरम में, टीएनएफ और घुलनशील टीएनएफ रिसेप्टर्स की एकाग्रता में वृद्धि देखी गई थी, जो रूमेटोइड प्रक्रिया की गतिविधि के नैदानिक ​​​​संकेतों से संबंधित है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ टीएनएफ के संश्लेषण को अवरुद्ध करने से आरए रोगियों के सिनोवियोसाइट्स की संस्कृति में जीएम-सीएसएफ, आईएल-6 और आईएल-8 सहित आईएल-1 और अन्य प्रो-भड़काऊ मध्यस्थों के संश्लेषण का दमन होता है।

यह सब बताता है कि यह टीएनएफ-ए है जो आरए में प्रतिरक्षा-भड़काऊ प्रक्रिया का प्रमुख मध्यस्थ है, और, परिणामस्वरूप, विरोधी भड़काऊ चिकित्सा के लिए सबसे महत्वपूर्ण लक्ष्य है।

आरए के उपचार में टीएनएफ-ए के प्रति मोनोक्लोनल एंटीबॉडी

वर्तमान में, दवा में मौजूद एंटी-इंफ्लेमेटरी और इम्यूनोएक्टिव दवाओं के लगभग पूरे शस्त्रागार का उपयोग आरए के उपचार के लिए किया जाता है, साथ ही मोनो- या बुनियादी एंटी-इंफ्लेमेटरी दवाओं (मेथोट्रेक्सेट, सल्फासालजीन, गोल्ड साल्ट, साइक्लोस्पोरिन, आदि) के साथ संयोजन चिकित्सा का उपयोग किया जाता है। और ग्लुकोकोर्टिकोइड्स (जीसी)। आरए थेरेपी की संभावनाओं को सीमित करने वाले बहुत महत्वपूर्ण, महत्वपूर्ण कारकों में पहले से प्रभावी दवाओं के प्रति प्रतिकूल प्रतिक्रिया या प्रतिरोध का विकास शामिल है, जो अक्सर उनके दीर्घकालिक उपयोग के दौरान होता है। उदाहरण के लिए, इस बात के प्रमाण हैं कि आरए के 60% से अधिक मरीज 5 साल या उससे अधिक समय तक मेथोट्रेक्सेट (एमटी) नहीं ले सकते हैं, और अधिकांश अन्य बुनियादी सूजन-रोधी दवाओं के लिए, यह आंकड़ा 25% से अधिक नहीं है। इस प्रकार, आरए के रोगियों के इलाज की प्रक्रिया में, डॉक्टर को कई निकट संबंधी असाध्य समस्याओं का सामना करना पड़ता है, जैसे प्राथमिक अक्षमता, माध्यमिक प्रतिरोध, और उपचार में रुकावट की आवश्यकता वाले दुष्प्रभावों का विकास। इन सबके लिए आरए के उपचार के लिए नए तरीकों के विकास की आवश्यकता है, जिसमें मुख्य ध्यान नई जैविक दवाओं की नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता के अध्ययन पर दिया जाता है जो विशेष रूप से टीएनएफ-ए के संश्लेषण को रोकते हैं।

आरए के इलाज के लिए यूएस फार्माकोलॉजिकल कमेटी द्वारा अनुमोदित इस समूह की पहली दवा नैदानिक ​​​​अभ्यास में पेश की गई है मोनोक्लोनल एंटीबॉडीज (एमएबी) से टीएनएफ-ए: infliximab (रीमेकेड ), जिन्हें पहले cA2 कहा जाता था। वे काइमेरिक एंटीबॉडी हैं, जो मानव आईजीजी1के अणु के एक टुकड़े से जुड़े एक उच्च आत्मीयता निष्क्रिय करने वाले माउस एंटी-टीएनएफ-एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (ए 2) के चर (एफवी) क्षेत्र से युक्त होते हैं, जो एंटीबॉडी अणु के कुल दो-तिहाई हिस्से पर कब्जा कर लेते हैं। दवा में ट्राइमेरिक टीएनएफ-ए के डी - 100pM के लिए बहुत अधिक आकर्षण है और इन विट्रो में यह स्रावित और झिल्ली से जुड़े टीएनएफ-ए की गतिविधि को प्रभावी ढंग से रोकता है।

औषधीय प्रभाव

एमएबीएस की कार्रवाई का सबसे स्पष्ट तंत्र प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के संश्लेषण को बांधना और रोकना है। दरअसल, उपचार के दौरान, IL-6 और IL-1 की सांद्रता में कमी देखी गई है, जो तीव्र चरण प्रोटीन के स्तर और रोग गतिविधि के नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों, अन्य सूजन मध्यस्थों (IL-8, rIL-) में कमी के साथ संबंधित है। 1, पीसीडी14, मोनोसाइटिक केमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन-1, नाइट्रिक ऑक्साइड, कोलेजनेज़, स्ट्रोमेलीसिन), जो आरए में सूजन और ऊतक विनाश के विकास में भूमिका निभाते हैं, साथ ही आसंजन अणुओं आईसीएएम-1 और ई- के घुलनशील रूपों के स्तर में भी भूमिका निभाते हैं। सेलेक्टिन, संवहनी एंडोथेलियम की सक्रियता को दर्शाता है। यह उल्लेखनीय है कि घुलनशील आसंजन अणुओं के स्तर में कमी का चिकित्सा की नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता के साथ अच्छी तरह से संबंध है। सिनोवियल बायोप्सी नमूनों के इम्यूनोमॉर्फोलॉजिकल अध्ययन के अनुसार, उपचार के दौरान, सूजन घुसपैठ की कोशिकाओं पर ई-सेलेक्टिन और संवहनी आसंजन अणु -1 (वीसीएएम -1) की अभिव्यक्ति, टी-लिम्फोसाइटों की संख्या में कमी आती है। और संयुक्त गुहा में न्यूट्रोफिल का प्रवेश। चूंकि टीएनएफ-टीएनएफ-आर इंटरैक्शन सेलुलर एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है, इसलिए यह भी माना जाता है कि टीएनएफ-α संश्लेषण का निषेध सिनोवियल सेल एपोप्टोसिस को नियंत्रित कर सकता है और इस प्रकार सिनोवियल हाइपरप्लासिया के विकास को रोक सकता है। IL-10 के संश्लेषण में वृद्धि या Th1 और Th2 फेनोटाइप वाली कोशिकाओं की अभिव्यक्ति के मॉड्यूलेशन से जुड़े किसी अन्य तंत्र की भूमिका को बाहर नहीं किया गया है।

नैदानिक ​​प्रभाव

पहले खुले परीक्षण के दौरान, यह दिखाया गया था कि, सामान्य तौर पर, आरए के रोगियों के समूह में, जिन्हें रेमीकेड का अंतःशिरा जलसेक प्राप्त हुआ था, वहाँ है व्यक्तिगत संकेतकों की स्पष्ट सकारात्मक (50% से अधिक) गतिशीलता, आर्टिकुलर सिंड्रोम की गतिविधि को दर्शाता है, जैसे कि सूजन वाले जोड़ों की संख्या, दर्द की संख्या, ईएसआर, सीआरपी। रेमीकेड के एकल प्रशासन के बाद प्रभाव की अवधि 8 से 25 सप्ताह तक थी। इसके बाद, आरए (तालिका 2) में एमएबीएस की उच्च प्रभावकारिता के बारे में प्रारंभिक निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए, कई डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन आयोजित किए गए।

इन अध्ययनों के परिणामों के विश्लेषण से यह पता चला रेमीकेड के एकल प्रशासन के बाद नैदानिक ​​​​प्रभाव की औसत अवधि 1 मिलीग्राम / किग्रा की शुरूआत के साथ 3 सप्ताह, 6 सप्ताह - 3 मिलीग्राम / किग्रा और 8 सप्ताह - 10 मिलीग्राम / किग्रा दवा है। . इन आंकड़ों के आधार पर, और इस धारणा पर कि डीएमएआरडी की मदद से रेमीकेड के नैदानिक ​​प्रभाव को लंबे समय तक बढ़ाया जा सकता है, मेथोट्रेक्सेट (एमटी) के साथ रेमीकेड की संयोजन चिकित्सा की संभावनाओं का मूल्यांकन करने के लिए कई प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन आयोजित किए गए हैं, जो वर्तमान में है आरए के उपचार के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे प्रभावी ("स्वर्ण मानक") बुनियादी एंटीह्यूमेटिक दवा के रूप में माना जा रहा है। इन परीक्षणों में एमटी की उच्च (10 मिलीग्राम/सप्ताह या अधिक) खुराक के उपयोग के बावजूद लगातार रोग गतिविधि वाले रोगियों को शामिल किया गया। पहले 12-सप्ताह के अध्ययन में एमटीएक्स (कम से कम 3 महीने तक 10 मिलीग्राम/सप्ताह की स्थिर खुराक पर कम से कम 4 सप्ताह तक) से इलाज कराने वाले और 10 मिलीग्राम/सप्ताह की स्थिर खुराक पर दवा लेना जारी रखने वाले 28 रोगियों को शामिल किया गया, जो 0, 5, 10 और 20 मिलीग्राम/किग्रा या प्लेसिबो की खुराक पर रेमीकेड प्राप्त किया। अमेरिकन कॉलेज ऑफ रुमेटोलॉजी (एसीआर) के मानदंडों के अनुसार, नैदानिक ​​​​प्रभाव, प्लेसबो (14% - 7 में से 1 मरीज़ में) की तुलना में रेमीकेड (81% - 21 में से 12 मरीज़ों में) के इलाज वाले मरीजों में काफी अधिक बार प्राप्त किया गया था। . एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि रेमीकेड उपचार के परिणामस्वरूप 12 सप्ताह के उपचार के बाद आर्टिकुलर सिंड्रोम में उल्लेखनीय सुधार हुआ (सूजन वाले जोड़ों की औसत संख्या 30.1 से घटकर 13.0 हो गई) और सीआरपी एकाग्रता 3.0 से 1.1 हो गई। नैदानिक ​​​​प्रभाव की अवधि खुराक पर निर्भर करती है: 5 मिलीग्राम/किग्रा रेमीकेड प्राप्त करने वाले 33% रोगियों में 12 सप्ताह, और 10-20 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर रेमीकेड प्राप्त करने वाले 64% रोगियों में। सभी रोगियों को रेमीकेड (10 मिलीग्राम/किग्रा) बार-बार (8 सप्ताह के अंतराल पर 3 बार) दिया गया। उपचार के अगले 40 सप्ताह के दौरान दो-तिहाई छूट में रहे। एक अन्य अध्ययन में सक्रिय आरए वाले 101 रोगियों में रेमीकेड की 3 खुराक (1, 3, और 10 मिलीग्राम/किग्रा) की प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया गया, जिन्हें एमटीएक्स (7.5 मिलीग्राम/सप्ताह) या प्लेसिबो प्राप्त हुआ था। 60% रोगियों में नैदानिक ​​प्रभाव (एसीआर मानदंड के अनुसार 20%) प्राप्त किया गया था, और एमटी के साथ संयुक्त उपचार ने रेमीकेड के नैदानिक ​​प्रभाव को बढ़ाना और लम्बा करना संभव बना दिया। यह विशेष रूप से ध्यान देने योग्य था जब रेमीकेड का उपयोग कम खुराक में किया गया था। इस प्रकार, उदाहरण के लिए, 1 मिलीग्राम/किग्रा रेमीकेड की शुरूआत के साथ नैदानिक ​​प्रभाव एमटी के संयुक्त उपयोग के साथ 16 सप्ताह से अधिक समय तक बनाए रखा गया था, जबकि एमटी के बिना 3-4 सप्ताह तक। एमटी के साथ संयोजन में रेमीकेड की उच्च खुराक प्राप्त करने वाले रोगियों में, 80% से अधिक रोगियों में नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त हुआ और 60% में 26 सप्ताह से अधिक समय तक बना रहा। पॉलस मानदंड के अनुसार, एमटीएक्स से उपचारित रोगियों में 10 मिलीग्राम/किग्रा रेमीकेड के साथ 50% सुधार 13 सप्ताह से अधिक समय तक बना रहा, और प्लेसबो से उपचारित रोगियों में केवल 6 सप्ताह तक रहा। यह उल्लेखनीय है कि, औषधीय अध्ययनों के अनुसार, एमटी के साथ उपचार के दौरान, रोगियों के रक्त में दवा का उच्च स्तर बना रहा, विशेष रूप से रेमीकेड की कम खुराक प्राप्त करने वाले रोगियों में ध्यान देने योग्य है। यह सब रेमीकेड और एमटी की सूजन-रोधी गतिविधि के तालमेल की ओर इशारा करता है।

हाल ही में, एमटी की उच्च (12.5 मिलीग्राम/किलोग्राम से अधिक) खुराक के लिए सक्रिय आरए दुर्दम्य वाले 428 रोगियों में रेमीकेड के प्रारंभिक परिणाम प्रस्तुत किए गए हैं। मरीजों को 30 सप्ताह तक हर 4 और 8 सप्ताह में रेमीकेड (3 और 10 मिलीग्राम/किग्रा) या प्लेसिबो दिया गया। जबकि प्लेसीबो समूह में, नैदानिक ​​प्रभाव (एसीआर मानदंड के अनुसार 20%) केवल 20% रोगियों में प्राप्त किया गया था, रेमीकेड उपचार के साथ, प्रभाव 52% मामलों में प्राप्त किया गया था। यह उल्लेखनीय है कि उपचार की प्रभावशीलता सीधे तौर पर दवा की खुराक और प्रशासन की आवृत्ति से संबंधित नहीं थी। दक्षता के मूल्यांकन के लिए अधिक "कठोर" मानदंडों का उपयोग करते समय भी समान नियमितताएं प्राप्त की गईं। इस प्रकार, एसीआर मानदंड के अनुसार, 50% सुधार, रेमीकेड के साथ इलाज किए गए 28% रोगियों में हुआ, और केवल 5% ने प्लेसबो के साथ इलाज किया, और दवा के साथ इलाज किए गए 12% रोगियों में 70% सुधार हुआ, और प्लेसबो के साथ इलाज किए गए किसी भी मरीज में नहीं हुआ।

आरए में एंटी-टीएनएफ थेरेपी के उपयोग पर एक अंतरराष्ट्रीय संगोष्ठी में भाग लेने वाले प्रमुख रुमेटोलॉजिस्टों के एक समूह ने आरए (तालिका 3) में रेमीकेड थेरेपी के लिए प्रारंभिक संकेत और मतभेद विकसित किए।

खराब असर

इम्यूनोरेग्यूलेशन में टीएनएफ-ए की महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका को देखते हुए, एमएबीएस द्वारा टीएनएफ-ए संश्लेषण के विशिष्ट निषेध के दुष्प्रभावों का विश्लेषण, जैसे कि कुछ संक्रमणों के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और घातक नियोप्लाज्म का विकास, के दृष्टिकोण से विशेष महत्व है। व्यापक नैदानिक ​​​​अभ्यास में इस उपचार पद्धति की शुरूआत को देखते हुए। साथ ही, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि आरए के रोगियों में (विशेष रूप से जिनके पास उच्च सूजन गतिविधि के साथ बीमारी का गंभीर, तेजी से प्रगतिशील कोर्स है), प्रतिरक्षा प्रणाली में ऐसे विकार होते हैं जो संवेदनशीलता में वृद्धि का कारण बनते हैं संक्रमण और कुछ घातक नवोप्लाज्म विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। ये वे मरीज़ हैं जो एंटी-टीएनएफ-ए एमएबी थेरेपी के लिए सबसे अधिक संभावित उम्मीदवार हैं। रेमीकेड के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों के विश्लेषण से पता चला कि उपचारित रोगियों में संक्रमण के मामलों में कोई बढ़ोतरी नहीं प्लेसबो लेने वाले रोगियों के समूह की तुलना में। घातक नियोप्लाज्म के लिए भी यही प्रदर्शित किया गया है। हालाँकि, इस तथ्य को देखते हुए कि उपचार रोगियों के अपेक्षाकृत छोटे समूह में और थोड़े समय के लिए किया गया था, इन जटिलताओं की वास्तविक आवृत्ति और जोखिम के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

रेमीकेड के उपचार के दौरान, रोगियों के सीरा में डीएनए (एंटी-डीएनए) के प्रति एंटीबॉडी के स्तर में वृद्धि से जुड़ा एक अजीब दुष्प्रभाव दर्ज किया गया था, जो लगभग 10% रोगियों में देखा गया था। हालाँकि, रेमीकेड के उपचार के दौरान प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस के क्लासिक नैदानिक ​​लक्षणों का विकास दर्ज नहीं किया गया है, और इस दुष्प्रभाव का नैदानिक ​​महत्व अभी तक स्पष्ट नहीं है। आम तौर पर, 10 नियंत्रित एंटीबॉडी अध्ययनों के परिणामों के विश्लेषण से जटिलताओं की घटनाओं में उल्लेखनीय वृद्धि का पता नहीं चला (अचानक मृत्यु, ऑटोइम्यून बीमारी और दुर्दमता) रेमीकेड से उपचारित रोगियों में अनुवर्ती कार्रवाई के 3 वर्षों के दौरान प्लेसबो से उपचारित रोगियों की तुलना में।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की इम्युनोजेनेसिटी के संबंध में कुछ समस्याएं उत्पन्न हो सकती हैं जो प्रशासित मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के खिलाफ एंटीबॉडी के संश्लेषण को प्रेरित करती हैं। जाहिर है, इन एंटीबॉडी के संश्लेषण से उपचार की प्रभावशीलता में कमी आ सकती है, प्रतिरक्षा परिसरों या एलर्जी प्रतिक्रियाओं के निर्माण को प्रेरित किया जा सकता है। कई लेखकों के अनुसार, रेमीकेड के इलाज वाले 0-25% रोगियों में एंटीबॉडी का संश्लेषण होता है, दवा की कम खुराक के बजाय उच्च खुराक का उपयोग करने पर यह कम होता है। रेमीकेड के बार-बार संक्रमण प्राप्त करने वाले रोगियों में एंटीबॉडी का पता लगाने की आवृत्ति विशेष रूप से अधिक है, जो 50% तक पहुंच जाती है। उल्लेखनीय है कि एमटी के संयुक्त उपयोग से रेमीकेड की रोग प्रतिरोधक क्षमता कम हो सकती है। रेमीकेड मोनोथेरेपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, 1 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर दवा प्राप्त करने वाले 53% रोगियों में एंटीबॉडी का पता चला, 21% में - 3 मिलीग्राम/किग्रा, और केवल 7% में - 10 मिलीग्राम/किग्रा, और इसके विरुद्ध एमटी के संयुक्त उपयोग की पृष्ठभूमि - क्रमशः 17, 7 और 0% मामलों में। इस प्रकार, दवा की खुराक में संशोधन और एमटी के संयुक्त उपयोग से रेमीकेड की प्रतिरक्षा क्षमता में काफी कमी आ सकती है और परिणामस्वरूप, प्रभावकारिता और साइड इफेक्ट की आवृत्ति दोनों के संदर्भ में उपचार के परिणामों में सुधार हो सकता है।

निष्कर्ष

क्लिनिकल अभ्यास में एंटी-टीएनएफ-ए एमएबी की शुरूआत पिछले दशक में आरए के उपचार में सबसे महत्वपूर्ण प्रगति में से एक रही है। रेमीकेड के उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ, अन्य बुनियादी एंटीह्यूमेटिक दवाओं के प्रति प्रतिरोधी रोगियों में भी एक स्पष्ट नैदानिक ​​​​सुधार प्राप्त करना और आर्टिकुलर विनाश की रेडियोग्राफिक प्रगति को धीमा करना संभव है। एमटी के साथ संयोजन में रेमीकेड और संभवतः अन्य रासायनिक (साइक्लोस्पोरिन ए) या जैविक दवाओं के साथ संयुक्त उपचार विशेष रूप से आशाजनक है।

ई.एल. नासोनोव
जीयू इंस्टीट्यूट ऑफ रुमेटोलॉजी RAMS

ऑटोइम्यून बीमारियों में 80 से अधिक नोसोलॉजिकल रूप शामिल हैं, जो सबसे आम और गंभीर मानव रोगों में से हैं। जनसंख्या में ऑटोइम्यून बीमारियों की आवृत्ति 8% तक पहुँच जाती है। ऑटोइम्यूनिटी आमवाती रोगों की एक विस्तृत श्रृंखला का आधार बनती है, जिसमें रुमेटीइड गठिया (आरए), सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई), सिस्टमिक स्क्लेरोडर्मा, सिस्टमिक वास्कुलिटिस और अन्य शामिल हैं। ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए सूजन-रोधी दवाओं की एक विस्तृत श्रृंखला का उपयोग किया जाता है। सामान्य, और विशेष रूप से आमवाती रोग। ग्लूकोकार्टोइकोड्स - जीसी), साइटोटॉक्सिक या इम्यूनोस्प्रेसिव (कम खुराक पर) गतिविधि, जिनमें से अधिकांश घातक नियोप्लाज्म के उपचार या प्रत्यारोपण अस्वीकृति के दमन के लिए बनाई गई थीं। उत्तेजना की अवधि के दौरान रक्त शुद्धिकरण के एक्स्ट्राकोर्पोरियल तरीकों के साथ संयोजन में इन दवाओं के तर्कसंगत उपयोग ने तत्काल और दीर्घकालिक पूर्वानुमान में काफी सुधार किया है, लेकिन कई मामलों में यह रोग की प्रगति, जीवन के विकास को नियंत्रित करने की अनुमति नहीं देता है - खतरनाक जटिलताओं या गंभीर दुष्प्रभावों से जुड़ा हुआ है।

रुमेटीइड गठिया (आरए) सबसे आम ऑटोइम्यून गठिया रोग है, जिसकी जनसंख्या में व्यापकता 1.0% तक पहुंच जाती है, और समाज के लिए आर्थिक नुकसान कोरोनरी हृदय रोग के बराबर है। हालाँकि 20वीं सदी के अंत में आरए के उपचार में महत्वपूर्ण प्रगति हुई थी, फिर भी इस बीमारी की फार्माकोथेरेपी अभी भी नैदानिक ​​चिकित्सा में सबसे कठिन समस्याओं में से एक बनी हुई है।

वर्तमान में, आरए के लिए फार्माकोथेरेपी का "स्वर्ण" मानक मेथोट्रेक्सेट (एमटी) और लेफ्लुनोमाइड है, जिसकी प्रभावकारिता और सुरक्षा "साक्ष्य-आधारित चिकित्सा" के आधुनिक मानदंडों को पूरा करती है। हालाँकि, सबसे प्रभावी और सहनीय खुराक पर "मानक" DMARDs (मुख्य रूप से MT) के साथ थेरेपी, बीमारी की शुरुआती अवधि से शुरू होकर, वास्तव में तत्काल (जोड़ों के दर्द और सूजन का दमन) और यहां तक ​​कि दीर्घकालिक (कम) में सुधार हुआ कई रोगियों में विकलांगता का जोखिम) का पूर्वानुमान। हालाँकि, सामान्य तौर पर, हाल तक आरए उपचार के परिणाम आशावाद को प्रेरित नहीं करते थे। डीएमएआरडी वाले लगभग आधे मरीज आरए की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों और जोड़ों में विनाशकारी प्रक्रिया की प्रगति को प्रभावी ढंग से नियंत्रित नहीं करते हैं, जिससे अक्सर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं होती हैं जो स्थिर नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने के लिए आवश्यक खुराक में इन दवाओं के उपयोग की संभावना को सीमित कर देती हैं।

20वीं सदी के अंत में जीव विज्ञान और चिकित्सा की तीव्र प्रगति ने आरए और अन्य सूजन संबंधी आमवाती रोगों के लिए फार्माकोथेरेपी की संभावनाओं के विस्तार में अपना उज्ज्वल व्यावहारिक प्रतिबिंब पाया। जैव प्रौद्योगिकी विधियों की मदद से, मौलिक रूप से नई सूजन-रोधी दवाएं बनाई गईं, जो सामान्य शब्द "आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक एजेंट" ("जैव-लॉजिक्स") के तहत एकजुट हुईं, जिसका उपयोग, प्रमुख तंत्रों के डिकोडिंग के कारण हुआ। इस बीमारी का इम्यूनोपैथोजेनेसिस सैद्धांतिक रूप से अच्छी तरह से प्रमाणित है और इसने आरए फार्माकोथेरेपी की प्रभावशीलता में काफी वृद्धि की है। आरए के विकास में शामिल "प्रो-इंफ्लेमेटरी" मध्यस्थों की एक विस्तृत श्रृंखला के बीच, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) -ए पर विशेष ध्यान आकर्षित किया जाता है, जिसे मुख्य साइटोकिन माना जाता है जो सिनोवियल सूजन और ऑस्टियोक्लास्ट-मध्यस्थता के विकास को निर्धारित करता है। गठिया में हड्डियों का नष्ट होना। आश्चर्य की बात नहीं है, टीएनएफ-ए वर्तमान में आरए और अन्य सूजन संबंधी संयुक्त रोगों, जैसे एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस और सोरियाटिक गठिया के लिए तथाकथित "एंटी-साइटोकिन" थेरेपी के लिए सबसे महत्वपूर्ण "लक्ष्य" है। इसने दवाओं के एक समूह के विकास के आधार के रूप में कार्य किया - तथाकथित टीएनएफ-ए अवरोधक, जो परिसंचरण में और सेलुलर स्तर पर इस साइटोकिन की जैविक गतिविधि को अवरुद्ध करता है।

सबसे महत्वपूर्ण नैदानिक ​​अनुभव इन्फ्लिक्सिमैब (रेमीकेड) के साथ रहा है, जो टीएनएफ-ए के लिए एक काइमेरिक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है। टीएनएफ-ए अवरोधकों के वर्ग का एक अन्य प्रतिनिधि एडालिमुमैब (हुमिरा) है, जो पहली और अब तक की एकमात्र दवा है जो टीएनएफ-ए के लिए पूरी तरह से मानव पुनः संयोजक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है। विश्लेषण के परिणाम, जो "साक्ष्य-आधारित दवा" के मानदंडों को पूरा करते हैं, संकेत देते हैं कि एमटी (छवि 1) सहित "मानक" डीएमएआरडी के प्रतिरोधी आरए के उपचार के लिए इन्फ्लिक्सिमैब और एडालिमुमैब प्रभावी दवाएं हैं। प्रारंभिक आक्रामक चिकित्सा की आवश्यकता के आधार पर आरए फार्माकोथेरेपी की आधुनिक अवधारणा को ध्यान में रखते हुए, "प्रारंभिक" आरए में "पहले" DMARDs (एमटी के साथ संयोजन में) के रूप में इन्फ्लिक्सिमैब और एडालिमैटेब का उपयोग करने के परिणामों का विश्लेषण विशेष रुचि का है। यह स्थापित किया गया है कि इन्फ्लिक्सिमैब और एमटी या एडालिमैटेब और एमटी के साथ संयुक्त चिकित्सा की पृष्ठभूमि पर "प्रारंभिक" आरए वाले रोगियों में, बड़ी संख्या में रोगी "छूट" की स्थिति प्राप्त कर सकते हैं और संयुक्त की प्रगति में एक महत्वपूर्ण मंदी प्राप्त कर सकते हैं। एमटी मोनोथेरेपी की पृष्ठभूमि के मुकाबले विनाश।

चावल। 1.

हालाँकि, इस तथ्य के बावजूद कि टीएनएफ अवरोधकों ने नियंत्रित परीक्षणों की प्रक्रिया में आरए में अत्यधिक उच्च प्रभावकारिता का प्रदर्शन किया है, वास्तविक नैदानिक ​​​​अभ्यास में, लगभग 30-40% रोगी इन दवाओं के साथ चिकित्सा के लिए "दुर्दम्य" हैं, आधे से भी कम पूर्ण या प्राप्त कर पाते हैं। आंशिक छूट। , और लगभग एक तिहाई को उपचार के 2-3 वर्षों के बाद माध्यमिक अक्षमता या साइड इफेक्ट के विकास के कारण उपचार रोकने के लिए मजबूर होना पड़ता है (चित्र 2)। यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि टीएनएफ अवरोधकों के साथ उपचार संक्रामक जटिलताओं के विकास के साथ हो सकता है, मुख्य रूप से तपेदिक संक्रमण (छवि 3)।

ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास में अंतर्निहित विभिन्न प्रतिरक्षा विकारों के बीच, बी-सेल विनियमन में दोषों का अध्ययन विशेष रुचि रखता है, जिसमें उपचार के लिए नए रोगजनक रूप से प्रमाणित दृष्टिकोण विकसित करने का दृष्टिकोण भी शामिल है (चित्र 4)। याद रखें कि बी लिम्फोसाइट्स प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं हैं जो अनुकूली प्रतिरक्षा के विकास और रखरखाव में शामिल हैं, जो किसी व्यक्ति के जीवन भर अस्थि मज्जा में हेमेटोपोएटिक अग्रदूतों से बनती हैं, और स्व-एंटीजन (ऑटोएंटीजन) के प्रति प्रतिरक्षाविज्ञानी सहिष्णुता बनाए रखने में शामिल होती हैं। सेलुलर सहिष्णुता में दोष बी ऑटोएंटीबॉडी के संश्लेषण की ओर जाता है, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रभावकारी लिंक को सक्रिय करके, मानव शरीर में सूजन और ऊतक विनाश के विकास को प्रेरित करता है। हालाँकि, ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास में बी कोशिकाओं का महत्व "रोगजनक" ऑटोएंटीबॉडी के संश्लेषण तक सीमित नहीं है। यह स्थापित किया गया है कि टी लिम्फोसाइटों के बी सेल कॉस्टिम्यूलेशन में गड़बड़ी ऑटोइम्यून पैथोलॉजिकल प्रतिक्रियाओं के विकास में एक मौलिक भूमिका निभाती है और रोग की नैदानिक ​​अभिव्यक्ति से पहले रोग प्रक्रिया के शुरुआती चरणों में विकसित हो सकती है (चित्र 5)। प्रायोगिक अध्ययन के डेटा आरए के इम्यूनोपैथोजेनेसिस में बी-लिम्फोसाइटों की मौलिक भूमिका को दर्शाते हैं (चित्र 6 और 7)। गंभीर संयुक्त इम्युनोडेफिशिएंसी (एनओडी-एससीआईडी) वाले चूहों में प्रयोगात्मक गठिया का अध्ययन करते समय, जो सक्रिय आरए वाले रोगियों से श्लेष ऊतक स्थानांतरण के परिणामस्वरूप विकसित होता है, यह दिखाया गया कि बी लिम्फोसाइट्स सूजन में Th1 प्रकार द्वारा सीडी 4+ टी कोशिकाओं के सक्रियण में शामिल हैं। श्लेष ऊतक, विशिष्ट एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं का कार्य करता है। आरएफ को संश्लेषित करने वाली बी-कोशिकाओं में प्रतिरक्षा परिसरों के साथ बातचीत करने और ऑटोएंटीजन की एक विस्तृत श्रृंखला को "उपस्थित" करने की एक अद्वितीय क्षमता होती है, और सक्रिय बी-कोशिकाएं टी-कोशिकाओं के पूर्ण सक्रियण के लिए आवश्यक सह-उत्तेजक अणुओं (बी 7 और सीडी 40) को व्यक्त करती हैं। आरए में आर्टिकुलर विनाश के विकास में बी कोशिकाओं की प्रभावकारक भूमिका पर भी चर्चा की गई है, जिसे "प्रो-इंफ्लेमेटरी" साइटोकिन्स (टीएनएफ, आईएल-1 और लिम्फोटॉक्सिन) के संश्लेषण के साथ-साथ आईएल-6 और आईएल- के संश्लेषण के माध्यम से महसूस किया जाता है। 10, जिनका बी-लिम्फोसाइटों पर अतिरिक्त उत्तेजक प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, नैदानिक ​​और महामारी विज्ञान के अध्ययनों के अनुसार, ऑटोइम्यून रूमेटिक रोगों वाले रोगियों में गैर-हॉजकिन के बी सेल लिंफोमा विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। यह सब मिलकर बी कोशिकाओं को ऑटोइम्यून बीमारियों में चिकित्सीय "लक्ष्य" का वादा करता है।

चावल। 4. लिम्फोसाइट में

चावल। 5. ऑटोइम्यूनिटी के विकास में बी कोशिकाओं की भूमिका

रुमेटॉइड सिनोवियम में टी सेल सक्रियण बी सेल पर निर्भर है सीसुके ताकेमुरा, पियोट्र ए. क्लिमियुक, एंड्रिया ब्रौन, जोर्ग जे. गोरोनज़ी, और कॉर्नेलिया एम. वेयांड जे इम्यूनोल 2001 167: 4710-4718।
गंभीर ऑटोइम्यून गठिया को प्रेरित करने के लिए एंटीजन-विशिष्ट बी कोशिकाओं को एपीसी और ऑटोएंटीबॉडी-उत्पादक कोशिकाओं के रूप में आवश्यक है शैनन के. ओ'नील, मार्क जे. श्लोमचिक, टिबोर टी. ग्लैंट, यान्क्सिया काओ, पॉल डी. डूडेस, और एलिसन फिननेगन जे इम्यूनोल 2005 174: 3781-3788।

चावल। 7. रुमेटॉइड सिनोवियल ऊतक में टी कोशिका सक्रियण बी कोशिकाओं पर निर्भर करता है

नैदानिक ​​​​अभ्यास में उपयोग के लिए अनुमोदित पहली और अब तक की एकमात्र एंटी-बी सेल दवा रीटक्सिमैब (रिटक्सिमैब, मैबथेरा एफ. हॉफमैन-ला रोश लिमिटेड) है, जो बी कोशिकाओं के सीडी20 एंटीजन के लिए एक काइमेरिक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है (चित्र 8)। . इस दवा का उपयोग 1997 से बी सेल गैर-हॉजकिन के लिंफोमा के इलाज के लिए और हाल के वर्षों में ऑटोइम्यून बीमारियों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए चिकित्सा में किया गया है।

चावल। 8. रिटक्सिमैब (रिटक्सिमैब, माबथेरा, रोशे)

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लक्ष्य के रूप में सीडी20 अणु का चुनाव बी कोशिकाओं के विभेदन से जुड़ा है, जो स्टेम कोशिकाओं से प्लाज्मा कोशिकाओं तक परिपक्वता की प्रक्रिया में, कई क्रमिक चरणों से गुजरते हैं, जिनमें से प्रत्येक की अभिव्यक्ति की विशेषता होती है। कुछ झिल्लीदार अणु (चित्र 9)। सीडी20 की अभिव्यक्ति "प्रारंभिक" और परिपक्व बी-लिम्फोसाइटों की झिल्ली पर देखी जाती है, लेकिन स्टेम पर नहीं, "प्रारंभिक" प्री-बी, डेंड्राइटिक और प्लाज्मा कोशिकाओं पर। इसलिए, उनकी कमी बी-लिम्फोसाइट पूल के पुनर्जनन को रद्द नहीं करती है और प्लाज्मा कोशिकाओं द्वारा "सामान्य" एंटीबॉडी के संश्लेषण को प्रभावित नहीं करती है। इसके अलावा, सीडी20 बी लिम्फोसाइटों की झिल्ली से जारी नहीं होता है और एक परिसंचारी (घुलनशील) रूप में मौजूद नहीं होता है जो संभावित रूप से बी कोशिकाओं के साथ एंटी-सीडी20 एंटीबॉडी की बातचीत में हस्तक्षेप कर सकता है। ऐसा माना जाता है कि बी कोशिकाओं को खत्म करने के लिए रीटक्सिमैब की क्षमता कई तंत्रों के माध्यम से महसूस की जाती है, जिसमें पूरक-निर्भर और एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी, साथ ही एपोप्टोसिस का प्रेरण शामिल है। आरए और अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावकारिता निर्धारित करने वाले तंत्र को चित्र में संक्षेपित किया गया है। 10.

चावल। 9. CD20: औषधीय हस्तक्षेप के लिए एक आदर्श लक्ष्य।

चावल। 10. ऑटोइम्यून बीमारियों में रीटक्सिमैब की क्रिया का प्रस्तावित तंत्र।

• सीडी4+ टी कोशिकाओं द्वारा प्रसार और साइटोकिन संश्लेषण को प्रेरित करने के संबंध में बी कोशिकाओं के एंटीजन-प्रेजेंटिंग फ़ंक्शन का कमजोर होना
• असामान्य रोगाणु केंद्रों का विनाश: ऑटोएंटीजन-विशिष्ट बी मेमोरी कोशिकाओं, प्लाज्मा कोशिकाओं और एंटीबॉडी संश्लेषण के उत्पादन में कमी
• प्लाज्मा सेल अग्रदूतों का ह्रास: एंटीबॉडी संश्लेषण और प्रतिरक्षा जटिल गठन का निषेध
• टी सेल फ़ंक्शन को बाधित करके अन्य ऑटोरिएक्टिव कोशिकाओं की गतिविधि का मॉड्यूलेशन
• टी नियामक कोशिकाओं का सक्रियण (CD4+ CD25+)

वर्तमान में, नैदानिक ​​​​अध्ययनों में बी कोशिकाओं की कमी (और/या कार्य के मॉड्यूलेशन) द्वारा ऑटोइम्यून रोग स्थितियों के प्रभावी नियंत्रण की संभावना साबित हुई है। इसका प्रमाण आरए में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावकारिता से मिलता है, जो इस बीमारी के इलाज के लिए दवा के पंजीकरण के आधार के रूप में कार्य करता है। वर्तमान में, "मानक" डीएमएआरडी और टीएनएफ-ए अवरोधकों (चित्र 11-13) के साथ चिकित्सा के प्रतिरोधी दोनों रोगियों में आरए में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावकारिता की पुष्टि करने के लिए अध्ययन किए गए हैं और जारी हैं, जो हमें रीटक्सिमैब पर विचार करने की अनुमति देता है। एक अत्यधिक प्रभावी बुनियादी सूजन-रोधी आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक दवा (चित्र 14) साथ ही, रीटक्सिमैब थेरेपी के बार-बार कोर्स पहले वाले (चित्र 16-20) के समान प्रभावी होते हैं, और पहले कोर्स का चिकित्सीय प्रभाव रहता है औसतन 40-50 सप्ताह (चित्र 21)। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि रीटक्सिमैब के उपयोग से आरए के उपचार को अधिकतम रूप से वैयक्तिकृत करना संभव हो जाता है और जिससे सामान्य रूप से फार्माकोथेरेपी की प्रभावकारिता और सुरक्षा बढ़ जाती है। रीटक्सिमैब के बार-बार सेवन की पृष्ठभूमि के खिलाफ, संक्रामक जटिलताओं (छवि 23 और 24) सहित साइड इफेक्ट्स (छवि 22) की आवृत्ति में कोई वृद्धि नहीं हुई, और जलसेक प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति (और तीव्रता) में काफी कमी आई (छवि 22)। .25).

चावल। 11. आरए में रिटक्सिमैब अनुसंधान कार्यक्रम

चावल। 12.

चावल। 13. यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के अनुसार आरए में रीटक्सिमैब की प्रभावकारिता

चावल। 14. रिटक्सिमैब आनुवंशिक रूप से इंजीनियर्ड जैविक DMARD के लिए मानदंडों को पूरा करता है

चावल। 15. रीटक्सिमैब का दोहराव पाठ्यक्रम (सितंबर 2006)

चावल। 16. रीटक्सिमैब के उपयोग की अवधि

चावल। 17. टीएनएफ अवरोधकों की अप्रभावीता वाले रोगियों में रोग गतिविधि की गतिशीलता

चावल। 18. टीएनएफ अवरोधक विफलता वाले मरीज़ (एन = 96): एसीआर (24 सप्ताह)

चावल। 19. टीएनएफ अवरोधक विफलता वाले रोगी (एन = 97): ईयूएलएआर (24 सप्ताह)

चावल। 20. DMARD विफलता वाले मरीज़ (n=57): EULAR (24 सप्ताह)

चावल। 21. पाठ्यक्रमों के बीच औसत समय

चावल। 22. दुष्प्रभाव

चावल। 23. संक्रामक जटिलताएँ

चावल। 24. संक्रामक जटिलताओं की आवृत्ति

• 702 रोगियों (67%) में >1 संक्रमण के प्रकरण थे
• ग्रसनीशोथ (32%) और मूत्र संक्रमण (11%) सहित सबसे आम यूआरटी
• कोई अवसरवादी संक्रमण, वायरल पुनर्सक्रियन या तपेदिक नहीं

चावल। 25. तीव्र जलसेक प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति

हाल ही में, प्रतिष्ठित यूरोपीय और अमेरिकी रुमेटोलॉजिस्टों के एक समूह ने आरए (छवि 26) में रीटक्सिमैब के उपयोग के लिए सिफारिशें विकसित की हैं, जो इस बात पर जोर देती हैं कि वर्तमान में निर्धारित करने का मुख्य संकेत टीएनएफ-ए अवरोधकों की अप्रभावीता है। इसके अलावा, रीटक्सिमैब उन रोगियों को निर्धारित किया जा सकता है जिनके पास टीएनएफ-α अवरोधकों के साथ उपचार के लिए मतभेद हैं, विशेष रूप से लिम्फोप्रोलिफेरेटिव ट्यूमर के इतिहास की उपस्थिति में, साथ ही रुमेटीइड वैस्कुलिटिस (छवि 27) में। टीएनएफ-एक अवरोधक विफलता वाले मरीजों में, रीटक्सिमैब एक टीएनएफ अवरोधक से दूसरे में स्विच करने की तुलना में संयुक्त सूजन गतिविधि (डीएएस 28 में कमी) को काफी हद तक दबा देता है (आंकड़े 28 और 29)। एक टीएनएफ-ए अवरोधक की अप्रभावीता वाले रोगियों में रीटक्सिमैब के उपयोग के परिणामों का प्रारंभिक विश्लेषण न केवल नैदानिक, बल्कि दूसरे टीएनएफ-ए अवरोधक की नियुक्ति की तुलना में रीटक्सिमैब के साथ उपचार के महत्वपूर्ण फार्माकोइकोनॉमिक लाभों को भी इंगित करता है।

चावल। 27. रुमेटीइड गठिया के उपचार में रीटक्सिमैब का स्थान

चावल। 29. टीएनएफ अवरोधकों की तुलना में रीटक्सिमैब के साथ उपचार के दौरान रोग गतिविधि की गतिशीलता

अंजीर पर. 30 साक्ष्य-आधारित चिकित्सा के दृष्टिकोण से, इस बीमारी में दवा की प्रभावशीलता के संबंध में मुख्य डेटा का सारांश प्रस्तुत करता है।

चावल। 30. आरए में रीटक्सिमैब की प्रभावकारिता
प्रमुख बिंदु

• मोनोथेरापी (साक्ष्य स्तर पौंड)
• संयोजन चिकित्सा (साक्ष्य का स्तर 1ए)
• संयोजन चिकित्सा की प्रभावशीलता और प्रभाव की अवधि मोनोथेरेपी की तुलना में अधिक है (साक्ष्य स्तर पौंड)
• "उत्तरदाताओं" में, रीटक्सिमैब के एक कोर्स के बाद प्रभाव की अवधि 6 महीने से अधिक रहती है (साक्ष्य स्तर III)
• डीएमएआरडी और टीएनएफ अवरोधकों के अपर्याप्त प्रभाव वाले रोगियों में, रीटक्सिमैब के साथ उपचार संयुक्त विनाश की प्रगति को धीमा कर देता है (साक्ष्य स्तर पौंड)

हाल के वर्षों में, SLE, Sjögren रोग, प्रणालीगत वास्कुलिटिस, इडियोपैथिक सूजन संबंधी मायोपैथी, भयावह एंटीफॉस्फोलिपिड सिंड्रोम, आदि सहित अन्य मानव ऑटोइम्यून बीमारियों के उपचार के लिए रीटक्सिमैब के उपयोग का नैदानिक ​​अनुभव तेजी से बढ़ रहा है (चित्र 31)। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि ज्यादातर मामलों में रीटक्सिमैब का उपयोग बहुत गंभीर बीमारी वाले रोगियों में सफलतापूर्वक किया गया था, जो अक्सर स्वास्थ्य कारणों से मानक ग्लुकोकोर्तिकोइद और साइटोटॉक्सिक थेरेपी, अंतःशिरा इम्युनोग्लोबुलिन, रक्त शुद्धिकरण के एक्स्ट्राकोर्पोरियल तरीकों के प्रतिरोधी थे।

चावल। 31. ऐसे रोग जिनके लिए रिटक्सिमैब को प्रभावी दिखाया गया है

इसमें कोई संदेह नहीं है कि आरए और अन्य गंभीर ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए रीटक्सिमैब एक बेहद प्रभावी और अपेक्षाकृत सुरक्षित दवा है। नैदानिक ​​​​अभ्यास में इसका परिचय 21 वीं सदी की शुरुआत में चिकित्सा में एक बड़ी उपलब्धि माना जा सकता है, जिसका न केवल महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​बल्कि सैद्धांतिक महत्व भी है, क्योंकि यह मानव ऑटोइम्यून रोगों के रोगजनन में मौलिक लिंक को समझने में योगदान देता है। . वास्तव में, रीटक्सिमैब मानव ऑटोइम्यून बीमारियों के उपचार में एक नई दिशा का संस्थापक है, जो प्रतिरक्षा के बी सेलुलर लिंक के मॉड्यूलेशन पर आधारित है।

इस प्रकार, 21वीं सदी की शुरुआत में ऑटोइम्यून रूमेटिक रोगों, मुख्य रूप से आरए, के उपचार में तेजी से प्रगति हुई। आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए जैविक एजेंटों की शुरूआत हमें यह आशा करने की अनुमति देती है कि निकट भविष्य में इन बीमारियों से पीड़ित रोगियों में इलाज या कम से कम दीर्घकालिक छूट की उपलब्धि एक वास्तविकता बन जाएगी।

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इम्यूनोथेराप्यूटिक एजेंटवर्तमान में दवाओं के चार समूहों द्वारा प्रतिनिधित्व किया जाता है। प्रतिरक्षादमनकारी। एंटी-टीएनएफ दवाएं। अंतःशिरा प्रशासन के लिए इम्युनोग्लोबुलिन (आईजीआईवी)। आईएफएन

इम्यूनोडिप्रेसेंट

इम्यूनोसप्रेशन प्रोटोकॉल (खुराक, दवाओं का संयोजन, चिकित्सा की अवधि) का चुनाव रोग, प्रत्यारोपण के प्रकार और दाता और प्राप्तकर्ता के बीच हिस्टोकम्पैटिबिलिटी की डिग्री पर निर्भर करता है।

संकेतइम्यूनोसप्रेसेन्ट्स के उपयोग के लिए: . ऑटोइम्यून बीमारियों का इलाज. अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के बाद ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग की रोकथाम और उपचार। प्रत्यारोपण अस्वीकृति की रोकथाम और उपचार।

जीसीप्रणालीगत सूजनरोधी और प्रतिरक्षादमनकारी गतिविधि होती है।

कार्रवाई का तंत्र और प्रतिरक्षा प्रणाली में परिवर्तन। साइटोप्लाज्मिक झिल्ली के माध्यम से निष्क्रिय प्रसार के बाद, वे एक इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर से बंध जाते हैं। कोशिका नाभिक में परिणामी कॉम्प्लेक्स के स्थानांतरण के दौरान, यह विशिष्ट डीएनए अनुक्रमों के साथ बातचीत करता है ( जीआरई, से। अंग्रेज़ी ग्लुकोकोर्तिकोइद उत्तरदायी तत्व) और जीन प्रतिलेखन कारक... उदाहरण के लिए, HA जीन को सक्रिय करते हैं मैं कप्पा बी अल्फावह कारक जो एनएफ-के बी (अंग्रेजी से) को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। परमाणु कारक k B परमाणु कारक है k B). एनएफ-के बी ग्रैनुलोसाइट-मोनोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ) जीन के लिए एक प्रतिलेखन कारक है। ), आईएल-2, आईएल-6, आईएल-8। इस प्रकार, एनएफ-केबी का स्टेरॉयड-प्रेरित दमन इन साइटोकिन्स के स्राव में कमी का कारण बनता है ... इसके अलावा, जीसी आईएल-1, आईएल-3, आईएल-4, टीएनएफ जीन और न्यूट्रोफिल स्राव उत्पादों की अभिव्यक्ति को रोकता है: कोलेजनैस , इलास्टेज और प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर .. जीसी न्यूट्रोफिल को छोड़कर सभी परिसंचारी ल्यूकोसाइट्स की संख्या को कम करते हैं। हालांकि, एंडोथेलियल कोशिकाओं के आसंजन में कमी के कारण, न्यूट्रोफिल रक्तप्रवाह छोड़ने और संक्रमित और क्षतिग्रस्त क्षेत्रों में प्रवेश करने की अपनी क्षमता खो देते हैं। न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट्स की जीवाणुनाशक गतिविधि भी दबा दी जाती है। प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव एचए की खुराक पर निर्भर करता है। कम या मध्यम खुराक पर (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4 + -клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >बच्चों में 2 मिलीग्राम/किग्रा/दिन और वयस्कों में >40 मिलीग्राम/दिन लिम्फोसाइट सक्रियण और एटी उत्पादन को रोकता है।

प्रेडनिसोन>10 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर ग्लुकोकोर्तिकोइद थेरेपी की संक्रामक जटिलताओं का खतरा काफी बढ़ जाता है। अवसरवादी संक्रमण (न्यूमोसिस्टिस निमोनिया) का सापेक्ष जोखिम सामान्य वायरल (हर्पीसवायरस), बैक्टीरियल ( स्टाफीलोकोकस ऑरीअसआदि) और कवक ( Candida) संक्रमण. स्थानिक रोगजनकों (जैसे, प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम).

आमतौर पर उपयोग किए जाने वाले ग्लुकोकोर्टिकोइड्स के कुछ गुण। उन्मूलन आधा जीवन 1-2 घंटे, सापेक्ष ग्लुकोकोर्तिकोइद गतिविधि 1, सापेक्ष मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि 2.. मिथाइलप्रेडनिसोलोन: आधा जीवन 2-3 घंटे, सापेक्ष ग्लुकोकोर्तिकोइद गतिविधि 5, सापेक्ष मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि 0.. गतिविधि 4, सापेक्ष मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि 1.. प्रेडनिसोन: अर्ध-जीवन 1.7-3 घंटे, सापेक्ष ग्लुकोकोर्तिकोइद गतिविधि 3.5, सापेक्ष मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि 1.. ट्रायम्सीनोलोन: ​​अर्ध-जीवन 2-3 घंटे, सापेक्ष ग्लुकोकोर्तिकोइद गतिविधि 5, सापेक्ष मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि 0

methotrexateडायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को रोकता है, थाइमिडीन और कुछ अमीनो एसिड के संश्लेषण को रोकता है, और कोशिका विभाजन को धीमा कर देता है। कैंसर के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली 20 मिलीग्राम/किग्रा से अधिक की खुराक पर, दवा प्राथमिक और माध्यमिक सेलुलर और हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा देती है और अस्थि मज्जा अवसाद, रक्तस्राव और सेप्सिस का कारण बन सकती है। संधिशोथ और अन्य संधिशोथ रोगों की बुनियादी चिकित्सा में (प्रतिरक्षादमनकारी खुराक का 1/5-1/10 - 7.5-15 मिलीग्राम / सप्ताह एक बार मौखिक रूप से, इंट्रामस्क्युलर, अंतःशिरा), मेथोट्रेक्सेट अभिव्यक्ति को रोककर एक सूजन-रोधी प्रभाव डालता है आसंजन अणु और साइटोकिन्स। सोरायसिस के इलाज के लिए प्रति सप्ताह 10-25 मिलीग्राम की खुराक पर मेथोट्रेक्सेट का उपयोग एक बार किया जाता है।

माइकोफेनोलेट मोफेटिल- किडनी प्रत्यारोपण अस्वीकृति की रोकथाम के लिए एक नया प्रभावी इम्यूनोसप्रेसेन्ट। यह दवा रुमेटीइड गठिया और एसएलई के उपचार में नैदानिक ​​​​परीक्षणों के चरण में है।

मौखिक प्रशासन के बाद, माइकोफेनोलेट मोफेटिल सक्रिय घटक, माइकोफेनोलिक एसिड बनाने के लिए हाइड्रोलिसिस से गुजरता है, जो मुख्य रूप से मूत्र में उत्सर्जित होता है। आधा जीवन 6 घंटे है.

माइकोफेनोलिक एसिड एंजाइम इनोसिन मोनोफॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज को विपरीत रूप से रोकता है, जिससे अवरोध होता है नये सिरे सेप्यूरीन का जैवसंश्लेषण। लिम्फोसाइट्स प्यूरीन संश्लेषण पर अत्यधिक निर्भर हैं नये सिरे सेऔर कुछ हद तक हाइपोक्सैन्थिन-गुआनिन फॉस्फोरिबोसिल ट्रांसफ़ेज़-मध्यस्थता वाले प्यूरीन बायोसिंथेटिक मार्ग से। इसलिए, दवा मुख्य रूप से लिम्फोसाइटों पर कार्य करती है, जिसमें गुआनिन न्यूक्लियोटाइड की एकाग्रता काफी कम हो जाती है, जो डीएनए और आरएनए के संश्लेषण को सीमित करती है और प्रसार को रोकती है।

माइकोफेनोलिक एसिड रोकता है: .. उत्पादन में.. साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट्स.. एनके सेल गतिविधि.. साइटोकिन्स का उत्पादन IL-1 a, IL-1 b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, आईएल-6, आईएल-10, आईएफएन-जी, आईएफएन-ए, टीएनएफ-बी, जीएम-सीएसएफ .. लिम्फोसाइट्स और मोनोसाइट्स द्वारा चयनकर्ताओं की अभिव्यक्ति .. न्यूट्रोफिल, लिम्फोसाइट्स और मोनोसाइट्स की भर्ती।

खुराक: 1 ग्राम 2 आर/दिन अंदर।

दुष्प्रभाव: बुखार, सिरदर्द, संक्रमण, उच्च रक्तचाप, त्वचा पर लाल चकत्ते, अनिद्रा, एनीमिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, ल्यूकोपेनिया, डिस्लिपिडेमिया, हाइपरग्लेसेमिया, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी।

लेफ्लुनोमाइडयह एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव वाला एक आइसोक्साज़ोल व्युत्पन्न है।

इस दवा का उपयोग प्रत्यारोपण अस्वीकृति को रोकने के लिए किया जाता है। लेफ्लुनोमाइड को रुमेटीइड गठिया के उपचार के लिए मोनोथेरेपी के रूप में या मेथोट्रेक्सेट के साथ संयोजन में भी अनुमोदित किया गया है।

क्रिया का तंत्र। लेफ्लुनोमाइड के सक्रिय मेटाबोलाइट, A77 1726 का आधा जीवन 2 सप्ताह से अधिक है और यह मूत्र और मल में उत्सर्जित होता है। लिम्फोसाइटों में A77 1726 का एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव दो तंत्रों के माध्यम से महसूस किया जाता है: नये सिरे सेकोशिका चक्र के चरण G 1 में पाइरीमिडीन का जैवसंश्लेषण... A77 1726 की उच्च सांद्रता पर Jak1 और Jak3 किनेसेस के IL-2-प्रेरित फॉस्फोराइलेशन और IL-2 के लिए रिसेप्टर की बी-श्रृंखला को रोकता है .. लेफ्लुनामाइड भी रोकता है विनोदी प्रतिक्रिया, टी.के. कोशिका चक्र के एस-चरण में बी-लिम्फोसाइटों के प्रसार को रोकता है, साथ ही परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और श्लेष द्रव के आसंजन को रोकता है।

खुराक: 1-3 दिन पर, एक खुराक में मौखिक रूप से 100 मिलीग्राम, फिर एक खुराक में मौखिक रूप से 10-20 मिलीग्राम।

दुष्प्रभाव: गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विकार, श्वसन और मूत्र प्रणाली का संक्रमण, धमनी उच्च रक्तचाप, सिरदर्द, गंजापन, त्वचा पर लाल चकत्ते, हाइपोकैलिमिया, मधुमेह, डिस्लिपिडेमिया, एनीमिया, ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया।

साइक्लोस्पोरिन- एक चक्रीय पेप्टाइड जिसमें 11 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं, जो एक कवक द्वारा निर्मित होता है टॉलिपोक्लैडियम इन्फ्लैटम.

इस दवा का उपयोग अंग प्रत्यारोपण और ऑटोइम्यून बीमारियों में किया जाता है।

क्रिया का तंत्र। साइक्लोस्पोरिन साइटोप्लाज्मिक रिसेप्टर प्रोटीन साइक्लोफिलिन से बांधता है। परिणामी कॉम्प्लेक्स कैल्शियम-निर्भर कैल्सीनुरिन फॉस्फेट को रोकता है, जो प्रतिलेखन कारक एनएफ-एटी (अंग्रेजी से) के सक्रियण के लिए जिम्मेदार है। सक्रिय टी कोशिकाओं का परमाणु कारक- सक्रिय टी कोशिकाओं का परमाणु कारक)। यह अणु कई साइटोकिन्स (जीएम-सीएसएफ, आईएल-2, आईएल-3, आईएल-4, आईएल-5, आईएल-8, आईएल-13, टीएनएफ, टीएनएफ जी) और के लिए जीन के प्रतिलेखन के लिए आवश्यक है। झिल्ली अणु CD40L (CD40 लिगैंड) .. इसके अलावा, साइक्लोस्पोरिन अंग्रेजी से TCR-निर्भर (TCR - T-लिम्फोसाइट रिसेप्टर) की सक्रियता को रोकता है। टी सेल रिसेप्टर) टी-लिम्फोसाइट्स में सिग्नलिंग मार्ग और मोनोसाइट्स/मैक्रोफेज का एजी-प्रेजेंटिंग फ़ंक्शन। इस प्रकार, दवा मुख्य रूप से सेलुलर प्रतिरक्षा को दबा देती है; हालाँकि, इसकी क्रिया महत्वपूर्ण लिम्फोपेनिया या ल्यूकोपेनिया से जुड़ी नहीं है।

खुराक: 100-300 mcg/l की चिकित्सीय सीरम सांद्रता बनाए रखें; साइक्लोस्पोरिन के सीरम स्तर का गतिशील नियंत्रण दिखाया गया है।

दुष्प्रभाव: नेफ्रोटॉक्सिसिटी, धमनी उच्च रक्तचाप, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी, हेपेटोटॉक्सिसिटी, हिर्सुटिज्म, मुँहासे, वायरल, बैक्टीरियल निमोनिया, फंगल सेप्सिस।

सिरोलिमस- फंगल मूल का एक मैक्रोलाइड, साइक्लोस्पोरिन-बाइंडिंग साइक्लोफिलिन के अलावा, साइक्लोफिलिन परिवार से एफके-बाइंडिंग प्रोटीन के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है। प्रत्यारोपण अस्वीकृति को रोकने के लिए दवा का उपयोग किया जाता है। सिरोलिमस कैल्सीनुरिन को रोकता नहीं है। क्रिया का तंत्र.. सिरोलिमस एक विशिष्ट साइटोसोलिक प्रोटीन - इम्यूनोफिलिन (एफके-बाइंडिंग प्रोटीन -12) से बांधता है, एफकेपीबी-12-सिरोलिमस कॉम्प्लेक्स किनेज़ "रैपामाइसिन के स्तनधारी लक्ष्य" के सक्रियण को रोकता है (अंग्रेजी एमटीओआर से - रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य), जो कोशिका चक्र में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। एमटीओआर के अवरोध से कई विशिष्ट सिग्नल ट्रांसडक्शन पथ अवरुद्ध हो जाते हैं और अंततः, लिम्फोसाइट सक्रियण का दमन होता है और प्रतिरक्षा बलों में कमी आती है। खुराक: 6 मिलीग्राम की प्रारंभिक खुराक, फिर 2 मिलीग्राम मौखिक रूप से 1 आर / दिन या सीरम एकाग्रता के नियंत्रण में (साइक्लोस्पोरिन के उन्मूलन के बाद पहले 2-3 महीनों के लिए साइक्लोस्पोरिन के साथ संयोजन में 4-12 एनजी / एमएल की चिकित्सीय एकाग्रता) - 12-20 एनजी/एमएल)।

एंटी-टीएनएफ दवाएं

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर ए (टीएनएफ ए) एक प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन है जो आमवाती और सूजन संबंधी बीमारियों के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। रुमेटीइड गठिया और क्रोहन रोग के पैथोफिज़ियोलॉजी में टीएनएफ-ए के महत्व पर नए डेटा ने एंटी-टीएनएफ-ए दवाओं के एक नए वर्ग के विकास को जन्म दिया है।

इन्फ्लिक्सिमैब (टीएनएफ-ए के खिलाफ एक मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) को संधिशोथ और सक्रिय क्रोहन रोग के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है। खुराक: 2 घंटे से अधिक 5 मिलीग्राम/किग्रा IV. दुष्प्रभाव: वायरल संक्रमण, ब्रोंकाइटिस, निमोनिया, साइनसाइटिस, मूत्र प्रणाली में संक्रमण, उल्टी, दस्त, सिरदर्द, चक्कर आना, धमनी उच्च रक्तचाप। अंतर्विरोध: सेप्सिस, प्रत्यक्ष संक्रमण, फोड़ा, गर्भावस्था, 17 वर्ष से कम आयु।

अंतःशिरा प्रशासन के लिए इम्युनोग्लोबुलिन

अंतःशिरा प्रशासन के लिए इम्युनोग्लोबुलिन (आईजीआईवी) हास्य और संयुक्त इम्युनोडेफिशिएंसी के साथ-साथ कई ऑटोइम्यून बीमारियों की देखभाल के मानक हैं।

निर्माण विधि. सभी आईवीआईजी इथेनॉल के साथ ठंडी वर्षा द्वारा तैयार किए जाते हैं। संक्रामक रोगज़नक़ों की जांच के बाद कई हज़ार दाताओं के सीरा को एक बैच बनाने के लिए मिलाया जाता है। आईवीआईजी में सबसे आम देशी वायरल और बैक्टीरियल एंटीजन के साथ-साथ एंटीजन टीकों के खिलाफ एंटीबॉडी शामिल हैं। रोगज़नक़ संचरण के जोखिम को कम करने के लिए पाश्चुरीकरण या डिटर्जेंट उपचार का उपयोग किया जाता है। अंतिम उत्पाद में आमतौर पर प्रोटीन के संदर्भ में 99% से अधिक आईजीजी होता है। 10% तक IgG अणु पॉलिमरिक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं। सीरम में आधा जीवन 15 से 30 दिनों तक होता है। IgA और पूरक घटकों की सामग्री निर्माता के आधार पर भिन्न होती है।

आईवीआईजी की कार्रवाई के तंत्र: .. एफसी जी रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति की नाकाबंदी और मॉड्यूलेशन .. लिम्फोसाइटों की प्रसार प्रतिक्रिया का दमन .. साइटोकिन्स (आईएल -1, आईएल -1 आरए [आईएल -1 रिसेप्टर) के उत्पादन और स्राव का मॉड्यूलेशन प्रतिपक्षी], टीएनएफ ए, टीजीएफ-बी 1 [अंग्रेजी से। परिवर्तनकारी विकास कारकबी - परिवर्तनकारी वृद्धि कारक बी ], आईएल-2, आईएल-10) .. पूरक के हानिकारक प्रभावों का निषेध .. एंडोथेलियल सेल प्रसार का दमन .. आईजीजी वर्ग के ऑटोएंटीबॉडीज के अपचय की उत्तेजना .. फास-मध्यस्थ एपोप्टोसिस का दमन ( फास कोशिका झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन में से एक है) .. इडियोटाइप-एंटी-इडियोटाइपिक इंटरैक्शन का विनियमन।

संकेत.. एफडीए द्वारा अनुमोदित संकेत:... इम्युनोडेफिशिएंसी... डिजॉर्ज सिंड्रोम... विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम... एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया... चेडियाक-हिगाशी सिंड्रोम... एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम... हाइपर-आईजीई सिंड्रोम... हाइपोगैमाग्लोबुलिनमिया के साथ क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया। .. इम्यूनोप्रोफिलैक्सिस ( छोटी चेचक) ... कावासाकी रोग ... अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण में आवर्ती संक्रमण ... इडियोपैथिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा ... बच्चों में एचआईवी संक्रमण .. नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों के आधार पर संकेत: ... आरएसवी और सीएमवी संक्रमण की रोकथाम .. गुइलेन-बैरे सिंड्रोम... क्रोनिक इंफ्लेमेटरी डिमाइलेटिंग पोलीन्यूरोपैथी।

ऐसी स्थितियां जिनमें आईवीआईजी की प्रभावशीलता का अध्ययन किया जा रहा है: .. ऑटोइम्यून न्यूट्रोपेनिया.. ऑटोइम्यून हेमोलिटिक एनीमिया.. ब्रोन्कियल अस्थमा.. एटोपिक जिल्द की सूजन.. क्रोनिक पित्ती.. ल्यूपस नेफ्रैटिस.. वेगेनर ग्रैनुलोमैटोसिस.. ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस.. ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस.. लायल्स सिंड्रोम.. माध्यमिक इम्यूनोडेफिशिएंसी।

खुराक देना। हाइपोगैमाग्लोबुलिनमिया वाले रोगियों में सीरम आईजीजी एकाग्रता 500 मिलीग्राम% से ऊपर होनी चाहिए। इस स्तर को प्राप्त करने और बनाए रखने के लिए आवश्यक आईवीआईजी की खुराक आईजीजी की प्रारंभिक एकाग्रता, दवा के प्रशासन की आवृत्ति और एक व्यक्तिगत रोगी में इम्युनोग्लोबुलिन अपचय की तीव्रता पर निर्भर करती है। अधिकांश रोगियों के लिए, हर 3 सप्ताह में एक बार 300 मिलीग्राम/किग्रा या हर 4 सप्ताह में एक बार 400 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर्याप्त होती है।

दुष्प्रभाव। 5 से 15% रोगियों को आईवीआईजी पर प्रतिकूल प्रतिक्रिया का अनुभव होता है: चेहरे का लाल होना, पीठ दर्द, मतली, ठंड लगना। जलसेक की दर में कमी के साथ लक्षण गायब हो सकते हैं। दवा की पहली खुराक वयस्कों में 30 मिली/घंटा और बच्चों में 10-15 मिली/घंटा की दर से दी जानी चाहिए। अच्छी सहनशीलता के साथ, बाद के संक्रमण 40 मिली / घंटा की दर से शुरू होते हैं और हर 30 मिनट में दर 25% बढ़ जाती है। अन्य दुष्प्रभावों में तीव्र गुर्दे की विफलता, घनास्त्रता, माइग्रेन, एसेप्टिक मेनिनजाइटिस, हेमोलिटिक एनीमिया शामिल हो सकते हैं।

इंटरफेरॉन

औषधीय प्रभाव: एंटीवायरल, एंटीप्रोलिफेरेटिव, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी।

संकेत: क्रोनिक वायरल हेपेटाइटिस, विभिन्न तीव्र वायरल संक्रमण, मल्टीपल स्केलेरोसिस, क्रोनिक ग्रैनुलोमैटोसिस।

दुष्प्रभाव: बुखार, पसीना, थकान, जोड़ों का दर्द, मायलगिया, अतालता, अवसाद, कंपकंपी, पेरेस्टेसिया, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल गड़बड़ी, बालों का झड़ना, एक्सेंथेमा, खुजली।

अंतर्विरोध: हृदय रोग, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र रोग, गुर्दे की विफलता, यकृत की विफलता, अस्थि मज्जा अवसाद।

संक्षिप्ताक्षर।एनएफ- के बी - परमाणु कारक के बी (अंग्रेजी से। परमाणु कारकके बी), जीएम-सीएसएफ - ग्रैनुलोसाइट-मोनोसाइट कॉलोनी उत्तेजक कारक (अंग्रेजी से। ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक), आईवीआईजी - अंतःशिरा प्रशासन के लिए इम्युनोग्लोबुलिन।

टिप्पणी।एफडीए - अमेरिकी संघीय एजेंसी जो भोजन, दवाओं और सौंदर्य प्रसाधनों के उत्पादन, भंडारण और बिक्री को नियंत्रित करती है ( खाद्य एवं औषधि प्रशासन).

टीएनएफ-α (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा) रुमेटीइड गठिया (आरए) में सूजन प्रक्रिया को शुरू करने और बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। टीएनएफ गतिविधि के दमन से शरीर में सूजन मध्यस्थों के संश्लेषण में कमी आती है, जिसके कारण रोग के उपचार में आवश्यक चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त होता है।

TNF-α अवरोधकों के साथ चिकित्सा के नुकसानों में से एक उच्च लागत है। हालाँकि, उपचार की इस पद्धति के भी महत्वपूर्ण लाभ हैं: सिद्ध प्रभावशीलता; सुरक्षा; प्राप्त छूट की दृढ़ता.

विचार करना TNF-α अवरोधकों का उपयोगसंयुक्त राज्य अमेरिका, कनाडा और यूरोपीय देशों में पिछले 10 वर्षों से व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली दवा के उदाहरण पर नैदानिक ​​​​अभ्यास में, जिसे एटैनरसेप्ट कहा जाता है। यह टीएनएफ अवरोधक चमड़े के नीचे प्रशासन के लिए डिज़ाइन किया गया है, जो आरए के रोगियों को महंगे और लंबे अस्पताल में भर्ती होने से बचने की अनुमति देता है।

एटैनरसेप्ट का उपयोग मध्यम से उच्च सूजन गतिविधि वाले रूमेटोइड गठिया के उपचार में किया जाता है। यह दवा रोगी के शरीर में मौजूद TNF-α रिसेप्टर्स पर उत्तेजक प्रभाव डालती है। नतीजतन, रिसेप्टर्स अधिक सक्रिय रूप से अतिरिक्त टीएनएफ-α को पकड़ लेते हैं, जिससे इसकी एकाग्रता कम हो जाती है, जिससे सूजन प्रक्रिया में कमी आती है।

अन्य टीएनएफ-α अवरोधक दवाओं की तरह, ईटेनरसेप्ट कुछ आरए उपचार आहारों में उपयोग किए जाने वाले इम्यूनोसप्रेसेन्ट से अपनी औषधीय कार्रवाई में काफी भिन्न होता है। इम्यूनोसप्रेसेन्ट लगभग संपूर्ण प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रभावित करते हैं, जबकि टीएनएफ-α अवरोधक विशिष्ट लक्ष्यों के विरुद्ध सक्रिय होते हैं, जो रुमेटीइड गठिया के रोगजनन में विशिष्ट साइट हैं।

एटैनरसेप्ट अध्ययनों के परिणामों से पता चला है कि एक नई दवा, एक टीएनएफ अवरोधक, रोग के लक्षणों की गंभीरता में उल्लेखनीय कमी लाती है, स्थिर और दीर्घकालिक छूट की उपलब्धि हासिल करती है। एटानेरसेप्ट का उपयोग आरए के लिए मोनोथेरेपी (अकेले इस दवा के साथ उपचार) और जटिल उपचार के हिस्से के रूप में किया जा सकता है। टीएनएफ अवरोधकों को गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं (एनएसएआईडी), इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स (मेथोट्रेक्सेट), ग्लूकोकार्टोइकोड्स (जीसी) और दर्द दवाओं के साथ जोड़ा जा सकता है।

एटैनरसेप्ट त्वचा के नीचे इंजेक्शन द्वारा दिया जाता है। "इंजेक्शन" सप्ताह में दो बार लगाए जाते हैं। संभावित इंजेक्शन क्षेत्र: कंधे की त्वचा के नीचे, पूर्वकाल पेट की दीवार या जांघ। टीएनएफ अवरोधक के साथ उपचार के लिए रोगियों को अस्पताल में भर्ती करने की आवश्यकता नहीं है; इंजेक्शन किसी पॉलीक्लिनिक के उपचार कक्ष में या घर पर नर्स द्वारा लगाया जा सकता है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि टीएनएफ अवरोधकों का उपयोग कुछ अवांछनीय प्रभावों के साथ हो सकता है: बुखार, दस्त, पेट दर्द, ल्यूकोपेनिया (ल्यूकोसाइट्स की संख्या में कमी), सिरदर्द, चक्कर आना, श्वसन संबंधी विकार। इसके अलावा, कभी-कभी इंजेक्शन स्थल पर स्थानीय प्रतिक्रियाएं (त्वचा में खुजली और चकत्ते) भी होती हैं।

यह निश्चित रूप से स्थापित नहीं किया गया है कि TNF-α अवरोधकों का प्रतिरक्षा प्रणाली के सुरक्षात्मक कार्य पर क्या प्रभाव पड़ता है। इसलिए, एटैनरसेप्ट प्राप्त करने वाले रोगियों को चेतावनी दी जानी चाहिए कि दवा का उपयोग संभावित रूप से विभिन्न संक्रमणों से संक्रमण को भड़का सकता है। कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले रोगियों में एटैनरसेप्ट का उपयोग नहीं किया जाना चाहिए इस मामले में, रोगियों में गंभीर संक्रामक रोग विकसित हो सकते हैं जो सेप्सिस और मृत्यु से भरे होते हैं। कुछ हृदय स्थितियों वाले रोगियों में भी एटैनरसेप्ट का उपयोग वर्जित है (दवा गंभीर हृदय विफलता का कारण बन सकती है)। टीएनएफ-α अवरोधक डॉक्टर की भागीदारी के बिना आरए के उपचार के लिए अभिप्रेत नहीं हैं।

व्यापक नैदानिक ​​​​अभ्यास में टीएनएफ-α अवरोधकों की शुरूआत को हाल के दशकों में आरए के उपचार में चिकित्सा में सबसे बड़ी प्रगति में से एक माना जा सकता है। दवाओं के इस समूह के उपयोग से बीमारी से राहत पाना या सूजन प्रक्रिया की गतिविधि में उल्लेखनीय कमी लाना संभव हो जाता है, यहां तक ​​कि उन रोगियों में भी जो अन्य प्रकार की बुनियादी एंटीह्यूमेटिक थेरेपी के प्रति प्रतिरोधी (संवेदनशील नहीं) थे। आरए के उपचार के लिए टीएनएफ-α अवरोधकों का उपयोग प्रभावित जोड़ों के विनाश (विनाश) की प्रगति को काफी धीमा कर देता है, जिसकी पुष्टि एक्स-रे विधियों द्वारा की जाती है।