Glukokortikosteroid inhalasi: efektivitas dan keamanan. Glukokortikosteroid inhalasi (ICS) VIII

Profesor A.N. Tsoi
MMA dinamai I.M. Sechenov

Asma bronkial (BA), terlepas dari tingkat keparahannya, dianggap sebagai penyakit inflamasi kronis saluran pernafasan sifat eosinofilik. Oleh karena itu, salah satu perubahan besar dalam pengobatan asma berdasarkan pedoman nasional dan internasional adalah pengenalannya glukokortikosteroid inhalasi (ICS) sebagai agen lini pertama dan merekomendasikan penggunaan jangka panjangnya. ICS diakui sebagai obat anti inflamasi yang paling efektif dan dapat digunakan untuk mengontrol perjalanan penyakit asma. Namun, untuk terapi anti inflamasi awal, ada kelompok lain yang dapat digunakan oleh dokter obat yang memiliki efek antiinflamasi: natrium nedokromil, natrium kromoglikat, sediaan teofilin, antagonis b2 kerja lama (formoterol, salmeterol), antagonis leukotrien. Hal ini memberikan kesempatan kepada dokter untuk memilih obat antiasma untuk farmakoterapi individual, yang bergantung pada sifat penyakit, usia, riwayat kesehatan, durasi penyakit pada pasien tertentu, tingkat keparahan gejala klinis, tes fungsi paru, dan durasi penyakit. efektivitas terapi sebelumnya dan pengetahuan tentang sifat fisikokimia, farmakokinetik dan sifat lain dari obat itu sendiri.

Pasca terbitnya GINA, mulai bermunculan informasi-informasi yang kontradiktif dan memerlukan revisi terhadap beberapa ketentuan dokumen tersebut. Hasilnya, sekelompok ahli dari National Heart, Lung and Blood Institute (USA) menyiapkan dan menerbitkan laporan “Rekomendasi untuk diagnosis dan pengobatan asma” (EPR-2). Secara khusus, laporan tersebut mengganti istilah “obat anti-inflamasi” dengan “agen pengontrol jangka panjang yang digunakan untuk mencapai dan mempertahankan pengendalian asma persisten.” Salah satu alasannya tampaknya adalah kurangnya kejelasan dalam FDA mengenai apa arti sebenarnya dari terapi anti-inflamasi “standar emas” untuk asma. Adapun bronkodilator, agonis b2 kerja pendek, diklasifikasikan sebagai “obat bantuan cepat untuk menghilangkan gejala akut dan eksaserbasi.”

Dengan demikian, obat untuk pengobatan asma dibagi menjadi 2 kelompok: obat untuk pengendalian jangka panjang dan obat untuk meredakan gejala bronkokonstriksi akut. Tujuan utama pengobatan asma adalah untuk mencegah eksaserbasi penyakit dan menjaga kualitas hidup pasien, yang dicapai dengan pengendalian gejala penyakit yang memadai menggunakan terapi ICS jangka panjang.

ICS direkomendasikan untuk digunakan mulai dari tahap ke-2 (tingkat keparahan asma mulai dari ringan persisten dan lebih tinggi), dan, berbeda dengan rekomendasi GINA, dosis awal ICS harus tinggi dan melebihi 800 mcg/hari; ketika kondisinya stabil, dosis harus dikurangi secara bertahap hingga dosis rendah yang efektif dan minimum (Tabel

Pada pasien dengan asma sedang atau eksaserbasi dosis harian Jika perlu, ICS dapat ditingkatkan dan melebihi 2 mg/hari, atau pengobatan dapat dilengkapi dengan agonis b2 kerja lama - salmeterol, formoterol atau sediaan teofilin kerja panjang. Sebagai contoh, kita dapat mengutip hasil studi multisenter dengan budesonide (FACET), yang menunjukkan bahwa dalam kasus perkembangan eksaserbasi saat menggunakan ICS dosis rendah pada pasien dengan asma persisten sedang, terdapat keuntungan dalam efeknya, termasuk penurunan frekuensi eksaserbasi diamati dari peningkatan dosis budesonide, sedangkan bila gejala asma dan nilai parameter fungsi paru suboptimal tetap ada, peningkatan dosis budesonide (hingga 800 mcg/hari) dalam kombinasi dengan formoterol lebih efektif.

Dalam penilaian komparatif hasil administrasi awal ICS pada pasien yang memulai pengobatan selambat-lambatnya 2 tahun sejak timbulnya penyakit atau yang memiliki riwayat penyakit yang singkat, setelah 1 tahun pengobatan dengan budesonide, ditemukan keuntungan dalam meningkatkan fungsi paru (RF) dan mengendalikan gejala asma , dibandingkan dengan kelompok yang memulai pengobatan setelah 5 tahun sejak timbulnya penyakit atau pasien dengan riwayat asma yang panjang. Sedangkan untuk antagonis leukotrien, dianjurkan untuk diresepkan pada pasien dengan asma persisten ringan sebagai alternatif ICS.

Pengobatan jangka panjang dengan ICS meningkatkan atau menormalkan fungsi paru-paru, mengurangi fluktuasi harian aliran puncak ekspirasi dan kebutuhan glukokortikosteroid sistemik (GCS), hingga penghapusan totalnya. Selain itu, dengan penggunaan obat jangka panjang, bronkospasme akibat antigen dan perkembangan obstruksi jalan napas ireversibel dapat dicegah, dan frekuensi eksaserbasi, rawat inap, dan kematian pasien berkurang.

Dalam praktik klinis efektivitas dan keamanan ICS ditentukan oleh nilai indeks terapeutik , yang merupakan rasio keparahan efek klinis (yang diinginkan) dan efek sistemik (yang tidak diinginkan) (NE) atau selektivitasnya terhadap saluran pernafasan . Efek ICS yang diinginkan dicapai melalui aksi lokal obat pada reseptor glukokortikoid (GCR) di saluran pernapasan, dan efek samping yang tidak diinginkan adalah hasil dari tindakan sistemik obat pada semua GCR di tubuh. Oleh karena itu, dengan indeks terapeutik yang tinggi, diharapkan rasio manfaat/risikonya lebih baik.

Efek anti-inflamasi dari ICS

Efek antiinflamasi dikaitkan dengan efek penghambatan ICS pada sel inflamasi dan mediatornya, termasuk produksi sitokin (interleukin), mediator proinflamasi dan interaksinya dengan sel target.

ICS mempunyai efek pada semua fase peradangan, apa pun sifatnya, dan target seluler utamanya mungkin adalah sel epitel saluran pernapasan. ICS secara langsung atau tidak langsung mengatur transkripsi gen sel target. Mereka meningkatkan sintesis protein anti-inflamasi (lipocortin-1) atau mengurangi sintesis sitokin pro-inflamasi - interleukin (IL-1, IL-6 dan IL-8), faktor nekrosis tumor (TNF-a), granulosit- faktor perangsang koloni makrofag (GM/CSF) dan lain-lain.

ICS secara signifikan mengubah imunitas seluler, mengurangi jumlah sel T, dan mampu menekan reaksi hipersensitivitas tipe lambat tanpa mengubah produksi antibodi oleh sel B. ICS meningkatkan apoptosis dan menurunkan jumlah eosinofil dengan menghambat IL-5. Dengan terapi jangka panjang pada pasien asma, kortikosteroid inhalasi secara signifikan mengurangi jumlah sel mast pada selaput lendir saluran pernapasan. ICS mengurangi transkripsi gen protein inflamasi, termasuk induksi siklooksigenase-2 dan prostaglandin A2, serta endotelin, yang menyebabkan stabilisasi membran sel, membran lisosom dan penurunan permeabilitas pembuluh darah.

GCS menekan ekspresi inducible nitric oxide synthase (iNOS). ICS mengurangi hiperaktivitas bronkus. ICS meningkatkan fungsi reseptor b2-adrenergik (b2-AR) baik dengan mensintesis b2-AR baru dan meningkatkan sensitivitasnya. Oleh karena itu, ICS mempotensiasi efek agonis b2: bronkodilatasi, penghambatan mediator sel mast dan mediator kolinergik. sistem saraf, stimulasi sel epitel dengan peningkatan pembersihan mukosiliar.

ICS termasuk flunisolida , triamsinolon asetonida (TAA), beklometason dipropionat (BDP) dan obat generasi modern: budesonida Dan flutikason propionat (FP). Mereka tersedia dalam bentuk inhaler aerosol dosis terukur; bubuk kering dengan inhaler yang sesuai untuk penggunaannya: turbuhaler, cyclohaler, dll., serta larutan atau suspensi untuk digunakan dengan nebulizer.

ICS berbeda dari GCS sistemik terutama dalam sifat farmakokinetiknya: lipofilisitas, kecepatan inaktivasi, waktu paruh pendek (T1/2) dari plasma darah. Penggunaan inhalasi menciptakan konsentrasi obat yang tinggi di saluran pernapasan, yang memberikan efek antiinflamasi lokal (yang diinginkan) yang paling menonjol dan manifestasi minimal dari efek sistemik (yang tidak diinginkan).

Aktivitas anti-inflamasi (lokal) ICS ditentukan oleh sifat-sifat berikut: lipofilisitas, kemampuan obat untuk tetap berada di jaringan; afinitas jaringan nonspesifik (non-reseptor) dan afinitas terhadap GCR, tingkat inaktivasi primer di hati dan durasi komunikasi dengan sel target.

Farmakokinetik

Jumlah ICS yang dikirim ke saluran pernapasan dalam bentuk aerosol atau bubuk kering tidak hanya bergantung pada dosis nominal GCS, tetapi juga pada karakteristik inhaler: jenis inhaler yang dimaksudkan untuk menghantarkan larutan air, bubuk kering (lihat Tabel.

1), ada tidaknya klorofluorokarbon (Freon) sebagai propelan (inhaler bebas Freon), volume spacer yang digunakan, serta teknik melakukan inhalasi oleh pasien. 30% orang dewasa dan 70-90% anak-anak mengalami kesulitan saat menggunakan inhaler aerosol dosis terukur karena masalah sinkronisasi penekanan tabung dengan manuver pernapasan. Teknik yang buruk mempengaruhi penyampaian dosis ke saluran pernafasan dan mempengaruhi indeks terapeutik, mengurangi bioavailabilitas paru dan, oleh karena itu, selektivitas obat. Selain itu, teknik yang buruk menghasilkan respons pengobatan yang buruk. Pasien yang kesulitan menggunakan inhaler merasa obat tidak memberikan perbaikan dan berhenti menggunakannya. Oleh karena itu, selama terapi ICS, perlu dilakukan pemantauan terus-menerus terhadap teknik inhalasi dan memberikan edukasi kepada pasien.

ICS dengan cepat diserap dari membran sel saluran pencernaan dan saluran pernafasan. Hanya 10-20% dari dosis yang dihirup disimpan di daerah orofaringeal, ditelan dan, setelah diserap, memasuki aliran darah hepatik, di mana sebagian besar (~80%) dinonaktifkan, yaitu. ICS mengalami efek primer melewati hati. Mereka memasuki sirkulasi sistemik dalam bentuk metabolit tidak aktif (dengan pengecualian beklometason 17-monopropionat (17-BMP), metabolit aktif BDP) dan sejumlah kecil (dari 23% TAA hingga kurang dari 1% FP) - di bentuk obat yang tidak berubah). Jadi, sistem bioavailabilitas oral(Oralized) ICS sangat rendah, hingga 0 di AF.

Sebaliknya, sekitar 20% dari dosis nominal yang masuk ke saluran pernapasan cepat diserap dan masuk ke paru, yaitu. ke dalam sirkulasi sistemik dan mewakili inhalasi, bioavailabilitas paru(A pulmonary), yang dapat menyebabkan NE sistemik ekstrapulmoner, terutama bila ICS dosis tinggi diresepkan. Dalam hal ini, jenis inhaler yang digunakan sangat penting, karena ketika bubuk budesonida kering dihirup melalui turbuhaler, deposisi obat di paru meningkat 2 kali atau lebih dibandingkan dengan menghirup aerosol dosis terukur, yang diperhitungkan. ketika menetapkan dosis perbandingan berbagai ICS (Tabel 1).

Selain itu, dalam studi perbandingan ketersediaan hayati aerosol dosis terukur yang mengandung BDP freon(F-BDP) atau tanpa freon (BF-BDP), keuntungan signifikan dari penyerapan paru lokal dibandingkan penyerapan oral sistemik terungkap ketika menggunakan obat tanpa freon: rasio bioavailabilitas "fraksi paru/oral" adalah 0,92 (BF- BDP) versus 0,27 (F-BDP).

Hasil ini menunjukkan bahwa respons yang setara akan memerlukan lebih banyak upaya dosis rendah BF-BDP dibandingkan F-BDP.

Persentase penghantaran obat ke saluran pernafasan perifer meningkat ketika aerosol terukur dihirup melalui pengatur jarak dengan volume besar (0,75 l). Penyerapan ICS dari paru-paru dipengaruhi oleh ukuran partikel yang dihirup; partikel yang lebih kecil dari 0,3 µm disimpan di alveoli dan diserap ke dalam aliran darah paru. Persentase deposisi obat yang tinggi di saluran pernapasan intrapulmoner akan menghasilkan indeks terapeutik yang lebih baik untuk ICS yang lebih selektif yang memiliki bioavailabilitas oral sistemik yang rendah (misalnya, fluticasone dan budesonide, yang memiliki bioavailabilitas sistemik terutama karena penyerapan paru, berbeda dengan BDP, yang memiliki bioavailabilitas sistemik karena penyerapan usus).

Untuk ICS dengan bioavailabilitas oral nol (fluticasone), sifat alat dan teknik inhalasi pasien hanya menentukan efektivitas pengobatan dan tidak mempengaruhi indeks terapeutik.

Di sisi lain, menghitung fraksi paru yang diserap (L) dengan total bioavailabilitas sistemik (C) dapat berfungsi sebagai cara untuk membandingkan efektivitas alat inhalasi untuk ICS yang sama. Rasio yang ideal adalah L/C = 1,0, artinya seluruh obat telah diserap dari paru-paru.

Volume distribusi(Vd) ICS menunjukkan derajat distribusi obat di jaringan ekstrapulmonal, sehingga Vd yang besar menunjukkan bahwa sebagian besar obat didistribusikan di jaringan perifer, tetapi tidak dapat berfungsi sebagai indikator tingginya aktivitas farmakologi sistemik ICS, karena yang terakhir tergantung pada jumlah fraksi bebas obat yang mampu berkomunikasi dengan GKR. Vd tertinggi terdeteksi pada AF (12,1 l/kg) (Tabel 2), yang mungkin mengindikasikan tingginya lipofilisitas AF.

Lipofilisitas adalah komponen kunci untuk manifestasi selektivitas dan waktu retensi obat dalam jaringan, karena mendorong akumulasi ICS di saluran pernapasan, memperlambat pelepasannya dari jaringan, meningkatkan afinitas dan memperpanjang ikatan dengan GCR. ICS yang sangat lipofilik (FP, budesonide dan BDP) diserap lebih cepat dan lebih baik dari lumen pernapasan dan bertahan lebih lama di jaringan saluran pernapasan dibandingkan dengan ICS non-inhalasi - hidrokortison dan deksametason yang diresepkan melalui inhalasi, yang mungkin menjelaskan anti- aktivitas asma dan selektivitas yang terakhir.

Pada saat yang sama, telah terbukti bahwa budesonida yang kurang lipofilik bertahan lebih lama di jaringan paru-paru dibandingkan AF dan BDP.

Alasannya adalah esterifikasi budesonida dan pembentukan konjugat budesonida dengan asam lemak, yang terjadi secara intraseluler di jaringan paru-paru, saluran pernapasan, dan mikrosom hati. Lipofilisitas konjugatnya puluhan kali lebih tinggi daripada lipofilisitas budesonida utuh (lihat Tabel 2), yang menjelaskan lamanya tinggal di jaringan saluran pernapasan. Proses konjugasi budesonide di saluran pernafasan dan paru-paru terjadi dengan cepat. Konjugat budesonida memiliki afinitas yang sangat rendah terhadap GCR dan tidak memiliki aktivitas farmakologis. Budesonida terkonjugasi dihidrolisis oleh lipase intraseluler, secara bertahap melepaskan budesonida aktif secara farmakologis bebas, yang dapat memperpanjang aktivitas glukokortikoid obat. Lipofilisitas paling menonjol pada FP, diikuti oleh BDP, budesonide, dan TAA dan flunisolide adalah obat yang larut dalam air.

Hubungan antara GCS dan reseptor dan pembentukan kompleks GCS+GCR mengarah pada manifestasi efek farmakologis dan terapeutik ICS yang bertahan lama. Permulaan interaksi antara budesonide dan GCR lebih lambat dibandingkan dengan AF, tetapi lebih cepat dibandingkan dengan deksametason. Namun setelah 4 jam tidak terdapat perbedaan jumlah total pengikatan SERS antara budesonide dan FP, sedangkan untuk deksametason hanya 1/3 dari fraksi terikat FP dan budesonide.

Disosiasi reseptor dari kompleks budesonide + GCR terjadi lebih cepat dibandingkan AF. Durasi keberadaan kompleks budesonide + GCR secara in vitro hanya 5-6 jam dibandingkan 10 jam untuk AF dan 8 jam untuk 17-BMP, namun lebih stabil dibandingkan deksametason. Oleh karena itu, perbedaan antara budesonide, FP dan BDP dalam komunikasi jaringan lokal tidak ditentukan oleh interaksi dengan reseptor, tetapi terutama oleh perbedaan tingkat komunikasi nonspesifik GCS dengan membran seluler dan subseluler, yaitu. berkorelasi langsung dengan lipofilisitas.

ICS memiliki cepat izin(CL), nilainya kira-kira sama dengan nilai aliran darah hepatik dan inilah salah satu penyebab minimalnya manifestasi NE sistemik. Di sisi lain, pembersihan yang cepat memberikan ICS indeks terapeutik yang tinggi. Pembersihan tercepat, melebihi laju aliran darah hepatik, ditemukan pada BDP (3,8 l/menit atau 230 l/jam) (lihat Tabel 2), yang menunjukkan adanya metabolisme ekstrahepatik BDP (metabolit aktif 17-BMP adalah terbentuk di paru-paru).

Waktu paruh (T1/2) dari plasma darah tergantung pada volume distribusi dan pembersihan sistemik dan menunjukkan perubahan konsentrasi obat seiring waktu.

T1/2 ICS cukup singkat - dari 1,5 hingga 2,8 jam (TAA, flunisolide, dan budesonide) dan lebih lama - 6,5 jam untuk 17-BMP. T1/2 AF bervariasi tergantung pada metode pemberian obat: setelah pemberian intravena adalah 7-8 jam, dan setelah inhalasi T1/2 dari ruang perifer adalah 10 jam. Ada data lain, misalnya jika T1/2 dari plasma darah setelah pemberian intravena sama dengan 2,7 jam, maka T1/2 dari ruang perifer, dihitung menurut model triphasic, rata-rata 14,4 jam, yang dikaitkan dengan relatif penyerapan obat yang cepat dari paru-paru (T1/2 2,0 jam) dibandingkan dengan eliminasi obat secara sistemik yang lambat. Yang terakhir ini dapat menyebabkan akumulasi obat dengan penggunaan jangka panjang. Setelah pemberian obat selama 7 hari melalui diskhaler dengan dosis 1000 mcg 2 kali sehari, konsentrasi FP dalam plasma meningkat 1,7 kali dibandingkan dengan konsentrasi setelah dosis tunggal 1000 mcg. Akumulasi tersebut disertai dengan penekanan progresif sekresi kortisol endogen (95% berbanding 47%).

Penilaian efikasi dan keamanan

Sejumlah penelitian ICS secara acak, terkontrol plasebo, dan komparatif dosis-tergantung pada pasien asma menunjukkan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan dan signifikan secara statistik antara efektivitas semua dosis ICS dan plasebo. Dalam kebanyakan kasus, ditemukan efek ketergantungan dosis yang signifikan. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara efek klinis dari dosis yang dipilih dan kurva dosis-respons. Hasil dari penelitian mengenai efektivitas ICS pada asma telah mengungkapkan sebuah fenomena yang sering tidak diketahui: kurva dosis-respons berbeda untuk parameter yang berbeda. Dosis ICS yang memiliki pengaruh signifikan terhadap keparahan gejala dan fungsi pernapasan berbeda dari dosis yang diperlukan untuk menormalkan kadar oksida nitrat di udara yang dihembuskan. Dosis ICS yang diperlukan untuk mencegah eksaserbasi asma mungkin berbeda dari yang diperlukan untuk mengendalikan gejala asma stabil. Semua ini menunjukkan perlunya perubahan dosis atau ICS itu sendiri, tergantung pada kondisi pasien asma dan dengan mempertimbangkan profil farmakokinetik ICS.

Informasi mengenai efek samping sistemik dari ICS memiliki sifat yang paling kontradiktif, mulai dari ketidakhadiran hingga diucapkan, sehingga menimbulkan risiko bagi pasien, terutama pada anak-anak. Efek tersebut antara lain penekanan fungsi korteks adrenal, efek pada metabolisme tulang, memar dan penipisan kulit, serta pembentukan katarak.

Banyak publikasi yang membahas masalah efek sistemik dikaitkan dengan kemampuan untuk mengontrol tingkat berbagai penanda spesifik jaringan dan terutama berhubungan dengan penanda 3 jaringan berbeda: kelenjar adrenal, jaringan tulang, dan darah. Penanda yang paling banyak digunakan dan sensitif untuk menentukan bioavailabilitas sistemik GCS adalah penekanan fungsi adrenal dan jumlah eosinofil dalam darah. Masalah penting lainnya adalah perubahan metabolisme tulang dan risiko patah tulang akibat perkembangan osteoporosis. Efek utama GCS terhadap pergantian tulang adalah penurunan aktivitas osteoblas, yang dapat ditentukan dengan mengukur kadar osteokalsin plasma.

Jadi, ketika ICS diberikan secara lokal, obat-obatan tersebut bertahan lebih lama di jaringan saluran pernapasan, sehingga memberikan selektivitas yang tinggi, terutama untuk flutikason propionat dan budesonida, rasio manfaat/risiko yang lebih baik, dan indeks terapeutik obat yang tinggi. Semua data ini harus diperhitungkan ketika memilih ICS, menetapkan rejimen dosis yang memadai dan durasi terapi untuk pasien asma bronkial.

Literatur:

1. Asma bronkial. Strategi global. Arah utama pengobatan dan pencegahan asma. Laporan bersama Institut Jantung, Paru-Paru, dan Darah Nasional dan Organisasi Kesehatan Dunia. Versi Rusia di bawah redaksi umum Akademisi A.G. Chuchalina // Pulmonologi. 1996 (lamaran); 1-157.

2. Program Nasional Pendidikan dan Pencegahan Asma. Laporan panel ahli No 2/ Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan asma. Kami Departemen 7-Kesehatan & Layanan Kemanusiaan - Publikasi NIH No. 97-4051/.

3. Buist S. Pengembangan bukti intervensi terapi inhalasi pada asma. // Pernafasan Eur Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker dkk. Farmakokinetik dan efek sistemik dari fluticasone propionate yang dihirup pada subyek sehat. // Inggris. J. Klinik Farmakol. 1997; 43: 155-61.

17.00 Wahai Byrne. Efek formoterol dan budesonide yang dihirup dalam mengurangi eksaserbasi asma // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes PJ, S. Pedersen, W.W. Busse. Khasiat dan keamanan kortikosteroid inhalasi. Perkembangan baru. // Am J Perawatan Pernafasan Med. 1998; 157 (3) bagian 2 (Tambahan): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Parameter farmakokinetik glikokortikosteroid inhalasi modern. // Pulmonologi. 1999; 2:73-9.

8. Harrison L.I. Peningkatan ketersediaan beklometason Dipropionat (BDP) paru topikal dari BDP MDI baru bebas CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Tambahan 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E.Hjertberg dkk. Konjugasi asam lemak budesonida yang dapat dibalik: mekanisme baru untuk retensi berkepanjangan steroid yang dioleskan secara topikal di jaringan saluran napas. Tempat pembuangan metabolisme obat. 1998; 26 (7): 623-30.

Artikel ini membahas faktor-faktor yang mempengaruhi tingkat efektivitas dan keamanan, ciri-ciri farmakodinamik dan farmakokinetik glukokortikosteroid inhalasi modern, termasuk glukokortikosteroid inhalasi baru untuk pasar Rusia - ciclesonide.

Asma bronkial (BA) bersifat kronis penyakit radang saluran pernapasan, ditandai dengan obstruksi bronkus yang reversibel dan hiperreaktivitas bronkus. Seiring dengan peradangan, dan mungkin sebagai akibat dari proses restoratif pada saluran pernapasan, terjadi perubahan struktural, yang dianggap sebagai proses remodeling bronkus (transformasi ireversibel), yang meliputi hiperplasia sel goblet dan kelenjar goblet pada lapisan submukosa. hiperplasia dan hipertrofi otot polos, peningkatan vaskularisasi lapisan lapisan submukosa, akumulasi kolagen pada area di bawah membran basal, dan fibrosis subepitel.

Menurut internasional (Inisiatif Global untuk Asma - "Strategi global untuk pengobatan dan pencegahan asma bronkial", revisi 2011) dan dokumen konsensus nasional, glukokortikosteroid inhalasi (ICS), yang memiliki efek anti-inflamasi, adalah pengobatan lini pertama. untuk asma bronkial sedang dan berat.

Glukokortikosteroid inhalasi, dengan penggunaan jangka panjang, meningkatkan atau menormalkan fungsi paru-paru, fluktuasi siang hari dalam aliran puncak ekspirasi menurun, dan kebutuhan glukokortikosteroid sistemik (GCS) berkurang sampai penghentian totalnya. Dengan penggunaan obat jangka panjang, bronkospasme yang diinduksi antigen dan perkembangan obstruksi jalan napas ireversibel dapat dicegah, frekuensi eksaserbasi penyakit, jumlah rawat inap dan kematian pasien berkurang.
Mekanisme kerja glukokortikosteroid inhalasi ditujukan pada efek anti alergi dan anti inflamasi, efek ini didasarkan pada mekanisme molekuler dari model aksi dua tahap GCS (efek genomik dan ekstragenomik). Efek terapeutik glukokortikosteroid (GCS) dikaitkan dengan kemampuannya untuk menghambat pembentukan protein proinflamasi dalam sel (sitokin, oksida nitrat, fosfolipase A2, molekul adhesi leukosit, dll.) dan mengaktifkan pembentukan protein dengan anti- efek inflamasi (lipocortin-1, endopeptidase netral, dll.).

Efek lokal glukokortikosteroid inhalasi (ICS) dimanifestasikan oleh peningkatan jumlah reseptor adrenergik beta-2 pada sel otot polos bronkus; penurunan permeabilitas pembuluh darah, penurunan edema dan sekresi lendir pada bronkus, penurunan jumlah sel mast pada mukosa bronkus dan peningkatan apoptosis eosinofil; penurunan pelepasan sitokin inflamasi oleh limfosit T, makrofag dan sel epitel; pengurangan hipertrofi membran subepitel dan penekanan hiperreaktivitas spesifik dan nonspesifik jaringan. Kortikosteroid inhalasi menghambat proliferasi fibroblas dan mengurangi sintesis kolagen, yang memperlambat laju perkembangan proses sklerotik di dinding bronkus.

Glukokortikosteroid inhalasi (ICS), tidak seperti yang sistemik, memiliki selektivitas tinggi, antiinflamasi yang nyata, dan aktivitas mineralokortikoid minimal. Ketika diberikan melalui inhalasi, sekitar 10-50% dari dosis nominal disimpan di paru-paru. Persentase deposisi tergantung pada sifat molekul ICS, sistem penghantaran obat ke saluran pernafasan (jenis inhaler) dan teknik inhalasi. Sebagian besar dosis ICS ditelan, diserap dari saluran pencernaan (GIT) dan dimetabolisme dengan cepat di hati, yang memberikan indeks terapeutik yang tinggi untuk ICS.

Glukokortikosteroid inhalasi (ICS) bervariasi dalam aktivitas dan ketersediaan hayati, sehingga memberikan beberapa variabilitas dalam efektivitas dan tingkat keparahan klinis. efek samping untuk obat yang berbeda dalam kelompok ini. Glukokortikosteroid inhalasi (ICS) modern memiliki lipofilisitas yang tinggi (untuk penetrasi membran sel yang lebih baik), tingkat afinitas yang tinggi terhadap reseptor glukokortikoid (GCR), yang memastikan aktivitas antiinflamasi lokal yang optimal, dan bioavailabilitas sistemik yang rendah, dan oleh karena itu, a kemungkinan rendah untuk mengembangkan efek sistemik.

Menggunakan jenis yang berbeda inhaler, efektivitas beberapa obat bervariasi. Dengan meningkatnya dosis ICS, efek anti-inflamasi meningkat, namun, mulai dari dosis tertentu, kurva dosis-efek tampak seperti dataran tinggi, yaitu. efek pengobatan tidak meningkat, dan kemungkinan timbulnya efek samping karakteristik glukokortikosteroid sistemik (GCS) meningkat. Efek metabolik utama yang tidak diinginkan dari GCS adalah:

1. efek stimulasi pada glukoneogenesis (mengakibatkan hiperglikemia dan glikosuria);
2. penurunan sintesis protein dan peningkatan pemecahannya, yang dimanifestasikan oleh keseimbangan nitrogen negatif (penurunan berat badan, kelemahan otot, atrofi kulit dan otot, stretch mark, perdarahan, keterbelakangan pertumbuhan pada anak-anak);
3. redistribusi lemak, peningkatan sintesis asam lemak dan trigliserida (hiperkolesterolemia);
4. aktivitas mineralokortikoid (menyebabkan peningkatan volume darah yang bersirkulasi dan peningkatan tekanan darah);
5. keseimbangan kalsium negatif (osteoporosis);
6. penghambatan sistem hipotalamus-hipofisis, mengakibatkan penurunan produksi hormon adrenokortikotropik dan kortisol (insufisiensi adrenal).

Karena pengobatan dengan glukokortikosteroid inhalasi (ICS) biasanya bersifat jangka panjang (dan dalam beberapa kasus permanen), kekhawatiran dokter dan pasien mengenai kemampuan glukokortikosteroid inhalasi untuk menyebabkan efek samping sistemik secara alami meningkat. .

Sediaan yang mengandung glukokortikosteroid inhalasi

Di wilayah tersebut Federasi Rusia Glukokortikosteroid inhalasi berikut telah terdaftar dan disetujui untuk digunakan: obat budesonide (suspensi untuk nebulizer digunakan mulai 6 bulan, dalam bentuk inhaler bubuk - mulai 6 tahun), fluticasone propionate (digunakan mulai 1 tahun), beclomethasone dipropionate (digunakan dari 6 tahun), mometason furoate (disetujui pada anak di atas 12 tahun di Federasi Rusia) dan ciclesonide (disetujui pada anak di atas 6 tahun). Semua obat telah terbukti efektif, namun perbedaan struktur kimia mempengaruhi sifat farmakodinamik dan farmakokinetik ICS dan, akibatnya, tingkat efektivitas dan keamanan obat.

Efektivitas glukokortikosteroid inhalasi (ICS) terutama bergantung pada aktivitas lokal, yang ditentukan oleh afinitas tinggi (afinitas terhadap reseptor glukokortikoid (GCR), selektivitas tinggi dan durasi persistensi dalam jaringan. Semua ICS modern yang dikenal memiliki aktivitas glukokortikoid lokal yang tinggi, yang mana ditentukan oleh afinitas ICS terhadap GCR (biasanya dibandingkan dengan deksametason, yang aktivitasnya diambil 100) dan sifat farmakokinetik yang dimodifikasi.

Cyclesonide (afinitas 12) dan beclomethasone dipropionate (affinity 53) tidak memiliki aktivitas farmakologis awal, dan hanya setelah terhirup, memasuki organ target dan terkena esterase, mereka diubah menjadi metabolit aktifnya - descyclesonide dan beclomethasone 17-monopropionate - dan menjadi secara farmakologis. aktif. Afinitas reseptor glukokortikoid (GCR) lebih tinggi untuk metabolit aktif (masing-masing 1200 dan 1345).

Lipofilisitas yang tinggi dan pengikatan aktif pada epitel pernapasan, serta durasi hubungan dengan GCR, menentukan durasi kerja obat. Lipofilisitas meningkatkan konsentrasi glukokortikosteroid inhalasi (ICS) di saluran pernapasan, memperlambat pelepasannya dari jaringan, meningkatkan afinitas dan memperpanjang ikatan dengan GCR, meskipun lipofilisitas ICS yang optimal belum ditentukan.

Lipofilisitas paling menonjol pada ciclesonide, mometasone furoate dan fluticasone propionate. Ciclesonide dan budesonide dicirikan oleh esterifikasi yang terjadi secara intraseluler di jaringan paru-paru dan pembentukan konjugat reversibel descyclesonide dan budesonide dengan asam lemak. Lipofilisitas konjugatnya puluhan kali lebih besar daripada lipofilisitas descyclesonide dan budesonide utuh, yang menentukan durasi tinggalnya di jaringan saluran pernapasan.

Efek glukokortikosteroid inhalasi pada saluran pernafasan dan efek sistemiknya sangat bergantung pada alat inhalasi yang digunakan. Mengingat proses inflamasi dan remodeling terjadi di seluruh bagian saluran pernafasan, termasuk bagian distal dan bronkiolus perifer, timbul pertanyaan tentang metode optimal penghantaran obat ke paru-paru, terlepas dari keadaan patensi bronkus dan kepatuhan terhadap teknik inhalasi. Ukuran partikel obat inhalasi yang disukai, memastikan distribusi seragam di bronkus besar dan distal, adalah 1,0-5,0 mikron untuk orang dewasa, dan 1,1-3,0 mikron untuk anak-anak.

Untuk mengurangi jumlah kesalahan yang terkait dengan teknik inhalasi, yang menyebabkan penurunan efektivitas pengobatan dan peningkatan frekuensi dan tingkat keparahan efek samping, metode pemberian obat terus ditingkatkan. Inhaler dosis terukur (MDI) dapat digunakan bersama dengan spacer. Penggunaan nebulizer memungkinkan Anda menghentikan eksaserbasi asma bronkial (BA) secara efektif pada pasien rawat jalan, mengurangi atau menghilangkan kebutuhan akan nebulizer. terapi infus.

Menurut perjanjian internasional tentang pelestarian lapisan ozon bumi (Montreal, 1987), semua produsen alat inhalasi obat beralih ke bentuk inhaler aerosol dosis terukur (MDI) bebas CFC. Norfluran propelan baru (hydrofluoroalkane, HFA 134a) telah secara signifikan mempengaruhi ukuran partikel beberapa glukokortikosteroid inhalasi (ICS), khususnya ciclesonide: sebagian besar partikel obat memiliki ukuran 1,1 hingga 2,1 μm (partikel ekstrahalus). Dalam hal ini, ICS dalam bentuk MDI dengan HFA 134a memiliki persentase deposisi paru tertinggi, misalnya 52% untuk ciclesonide, dan deposisinya di bagian periferal paru-paru adalah 55%.
Keamanan glukokortikosteroid inhalasi dan kemungkinan timbulnya efek sistemik ditentukan oleh bioavailabilitas sistemiknya (penyerapan dari mukosa gastrointestinal dan penyerapan paru), tingkat fraksi bebas obat dalam plasma darah (pengikatan dengan protein plasma) dan tingkat tingkat inaktivasi GCS selama perjalanan awal melalui hati (ada/tidaknya metabolit aktif).

Glukokortikosteroid inhalasi cepat diserap dari saluran cerna dan saluran pernapasan. Penyerapan glukokortikosteroid (GC) dari paru-paru mungkin dipengaruhi oleh ukuran partikel yang dihirup, karena partikel yang lebih kecil dari 0,3 μm disimpan di alveoli dan diserap ke dalam sirkulasi paru.

Saat menggunakan inhaler aerosol dosis terukur (MDI), hanya 10-20% dari dosis inhalasi yang dikirim ke saluran pernapasan, sementara hingga 90% dosis disimpan di daerah orofaringeal dan ditelan. Selanjutnya, bagian dari glukokortikosteroid inhalasi (ICS), yang diserap dari saluran pencernaan, memasuki aliran darah hati, di mana sebagian besar obat (hingga 80% atau lebih) dinonaktifkan. ICS memasuki sirkulasi sistemik terutama dalam bentuk metabolit tidak aktif. Oleh karena itu, bioavailabilitas oral sistemik untuk sebagian besar glukokortikosteroid inhalasi (ciclesonide, mometasone furoate, fluticasone propionate) sangat rendah, hampir nol.

Perlu diingat bahwa sebagian dari dosis ICS (sekitar 20% dari dosis nominal yang diminum, dan dalam kasus beklometason dipropionat (beklometason 17-monopropionat) - hingga 36%), memasuki saluran pernapasan dan cepat diserap , memasuki sirkulasi sistemik. Selain itu, porsi dosis ini dapat menyebabkan efek samping sistemik ekstrapulmonal, terutama bila ICS dosis tinggi diresepkan. Yang tidak kalah pentingnya dalam aspek ini adalah jenis inhaler yang digunakan dengan ICS, karena ketika bubuk budesonide kering dihirup melalui Turbuhaler, deposisi obat di paru meningkat 2 kali atau lebih dibandingkan dengan indikator inhalasi dari MDI.

Untuk glukokortikosteroid inhalasi (ICS) dengan fraksi bioavailabilitas inhalasi yang tinggi (budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone 17-monopropionate), bioavailabilitas sistemik dapat meningkat jika proses inflamasi di mukosa pohon bronkial. Hal ini ditetapkan dalam studi perbandingan efek sistemik berdasarkan tingkat penurunan kortisol plasma setelah penggunaan tunggal budesonide dan beclomethasone propionate dengan dosis 2 mg setiap 22 jam pada perokok sehat dan bukan perokok. Perlu dicatat bahwa setelah menghirup budesonide, kadar kortisol pada perokok 28% lebih rendah dibandingkan pada bukan perokok.

Glukokortikosteroid inhalasi (ICS) memiliki ikatan yang cukup tinggi terhadap protein plasma; untuk ciclesonide dan mometasone furoate hubungan ini sedikit lebih tinggi (98-99%) dibandingkan dengan fluticasone propionate, budesonide dan beclomethasone dipropionate (masing-masing 90, 88 dan 87%). Glukokortikosteroid inhalasi (ICS) memiliki pembersihan yang cepat, nilainya kira-kira sama dengan jumlah aliran darah hepatik, dan ini adalah salah satu alasan manifestasi minimal dari efek sistemik yang tidak diinginkan. Di sisi lain, pembersihan yang cepat memberikan ICS indeks terapeutik yang tinggi. Pembersihan tercepat, melebihi laju aliran darah hepatik, ditemukan pada descyclesonide, yang menentukan profil keamanan obat yang tinggi.

Dengan demikian, kita dapat menyoroti sifat utama glukokortikosteroid inhalasi (ICS), yang menjadi sandaran efektivitas dan keamanannya, terutama dengan terapi jangka panjang:

1. sebagian besar partikel halus, memastikan deposisi obat yang tinggi di bagian distal paru-paru;
2. aktivitas lokal yang tinggi;
3. lipofilisitas tinggi atau kemampuan membentuk konjugat lemak;
4. tingkat penyerapan yang rendah ke dalam sirkulasi sistemik, pengikatan yang tinggi terhadap protein plasma dan pembersihan hati yang tinggi untuk mencegah interaksi GCS dengan GCR;
5. aktivitas mineralokortikoid rendah;
6. kepatuhan yang tinggi dan kemudahan pemberian dosis.

Siklussonida (Alvesco)

Ciclesonide (Alvesco), glukokortikosteroid inhalasi (ICS) non-halogenasi, adalah obat prodrug dan, di bawah aksi esterase di jaringan paru-paru, diubah menjadi bentuk aktif secara farmakologis - descyclesonide. Desciclesonide memiliki afinitas 100 kali lebih besar terhadap reseptor glukokortikoid (GCR) dibandingkan ciclesonide.

Konjugasi descyclesonide yang dapat dibalik dengan asam lemak yang sangat lipofilik memastikan pembentukan depot obat di jaringan paru-paru dan mempertahankan konsentrasi efektif selama 24 jam, yang memungkinkan Alvesco digunakan sekali sehari. Molekul metabolit aktif ditandai dengan afinitas tinggi, asosiasi cepat dan disosiasi lambat dengan reseptor glukokortikoid (GCR).

Kehadiran norflurane (HFA 134a) sebagai propelan memastikan sejumlah besar partikel obat yang sangat halus (ukuran 1,1 hingga 2,1 mikron) dan pengendapan zat aktif yang tinggi di saluran pernapasan kecil. Mengingat proses inflamasi dan remodeling terjadi di seluruh bagian saluran pernafasan, termasuk bagian distal dan bronkiolus perifer, maka timbul pertanyaan tentang metode penghantaran obat yang optimal ke paru-paru, terlepas dari keadaan patensi bronkus.

Dalam sebuah studi oleh T.W. de Vries dkk. Menggunakan analisis difraksi laser dan metode aliran inspirasi yang berbeda, dosis yang diberikan dan ukuran partikel dari berbagai glukokortikosteroid inhalasi ICS dibandingkan: fluticasone propionate 125 μg, budesonide 200 μg, beclomethasone (HFA) 100 μg dan ciclesonide 160 μg.

Ukuran partikel aerodinamis rata-rata budesonida adalah 3,5 mikron, flutikason propionat - 2,8 mikron, beklometason dan ciclesonide - 1,9 mikron. Kelembaban udara sekitar dan laju aliran inspirasi tidak memberikan pengaruh yang signifikan terhadap ukuran partikel. Ciclesonide dan beclomethasone (BFA) memiliki fraksi partikel halus terbesar dengan ukuran mulai dari 1,1 hingga 3,1 μm.

Karena fakta bahwa ciclesonide adalah metabolit tidak aktif, bioavailabilitas oralnya cenderung nol, dan ini juga memungkinkan untuk menghindari efek lokal yang tidak diinginkan seperti kandidiasis orofaringeal dan disfonia, yang telah ditunjukkan dalam sejumlah penelitian.

Ciclesonide dan metabolit aktif descyclesonide, ketika dilepaskan ke sirkulasi sistemik, hampir seluruhnya terikat pada protein plasma (98-99%). Di hati, descyclesonide diinaktivasi oleh enzim CYP3A4 dari sistem sitokrom P450 menjadi metabolit tidak aktif terhidroksilasi. Ciclesonide dan descyclesonide memiliki pembersihan tercepat di antara glukokortikosteroid inhalasi (ICS) (masing-masing 152 dan 228 l/jam), nilainya secara signifikan melebihi laju aliran darah hepatik dan memberikan profil keamanan yang tinggi.

Masalah keamanan glukokortikosteroid inhalasi (ICS) paling relevan dalam praktik pediatrik. Sejumlah penelitian internasional telah membuktikan kemanjuran klinis yang tinggi dan profil keamanan ciclesonide yang baik. Dua penelitian multisenter, double-blind, dan terkontrol plasebo yang identik meneliti keamanan dan kemanjuran Alvesco (ciclesonide) yang melibatkan 1.031 anak berusia 4-11 tahun. Penggunaan ciclesonide 40, 80 atau 160 mcg sekali sehari selama 12 minggu tidak menekan fungsi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan mengubah kadar kortisol dalam urin 24 jam (dibandingkan dengan plasebo). Dalam penelitian lain, pengobatan dengan ciclesonide selama 6 bulan tidak menghasilkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat pertumbuhan linier pada anak-anak dalam kelompok pengobatan aktif dan kelompok plasebo.

Ukuran partikel ekstra halus, deposisi ciclesonide di paru yang tinggi dan pemeliharaan konsentrasi efektif selama 24 jam, di satu sisi, bioavailabilitas oral yang rendah, tingkat fraksi bebas obat yang rendah dalam plasma darah dan pembersihan yang cepat, di sisi lain, memberikan indeks terapeutik yang tinggi dan profil keamanan Alvesco yang baik. Durasi persistensi ciclesonide dalam jaringan menentukan durasi kerja yang tinggi dan kemungkinan penggunaan tunggal per hari, yang secara signifikan meningkatkan kepatuhan pasien terhadap obat ini.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Glukokortikosteroid inhalasi (ICS) merupakan obat lini pertama yang digunakan untuk pengobatan jangka panjang pada pasien asma bronkial (BA). Mereka secara efektif memblokir proses inflamasi pada saluran pernapasan, dan Manifestasi klinis Efek positif ICS adalah penurunan keparahan gejala penyakit dan, oleh karena itu, penurunan kebutuhan glukokortikosteroid oral (GCS), agonis 2 kerja pendek, dan penurunan tingkat inflamasi. mediator dalam cairan lavage bronkoalveolar, peningkatan indikator fungsi paru, dan penurunan variabilitas fluktuasinya. Berbeda dengan kortikosteroid sistemik, kortikosteroid inhalasi memiliki selektivitas tinggi, aktivitas antiinflamasi yang nyata, dan aktivitas mineralokortikoid minimal. Ketika diberikan melalui inhalasi, sekitar 10-30% dari dosis nominal disimpan di paru-paru. Persentase pengendapan tergantung pada molekul ICS, serta pada sistem penghantaran obat ke saluran pernafasan (aerosol terukur atau bubuk kering), dan bila menggunakan bubuk kering, proporsi pengendapan paru menjadi dua kali lipat dibandingkan dengan penggunaan aerosol terukur. , termasuk penggunaan spacer. Sebagian besar dosis ICS ditelan, diserap dari saluran pencernaan dan dimetabolisme dengan cepat di hati, yang memberikan indeks terapeutik ICS yang tinggi dibandingkan dengan GCS sistemik.

Obat untuk penggunaan inhalasi lokal antara lain flunisolide (Ingacort), triamcinolone acetonide (TAA) (Azmacort), beclomethasone dipropionate (BDP) (Becotide, Beclomet) dan obat generasi modern: budesonide (Pulmicort, Benacort), fluticasone propionate (FP) (Flixotide) , mometason furoat (MF) dan ciclesonide. Untuk penggunaan inhalasi, obat diproduksi dalam bentuk aerosol, bubuk kering dengan alat yang sesuai untuk penggunaannya, serta larutan atau suspensi untuk digunakan dengan nebulizer.

Karena banyaknya alat untuk menghirup ICS, dan juga karena kurangnya kemampuan pasien dalam menggunakan inhaler, maka perlu diperhitungkan bahwa jumlah ICS yang dikirim ke saluran pernapasan dalam bentuk aerosol atau bubuk kering ditentukan tidak hanya oleh dosis nominal GCS, tetapi juga oleh karakteristik perangkat penghantaran obat - jenis inhaler, serta teknik inhalasi pasien.

Terlepas dari kenyataan bahwa ICS memiliki efek lokal pada saluran pernapasan, terdapat informasi yang bertentangan mengenai manifestasi efek sistemik yang merugikan (AE) ICS, mulai dari ketidakhadirannya hingga manifestasi nyata yang menimbulkan risiko bagi pasien, terutama anak-anak. NE ini termasuk penekanan fungsi korteks adrenal, efek pada metabolisme tulang, memar dan penipisan kulit, serta pembentukan katarak.

Manifestasi efek sistemik sebagian besar ditentukan oleh farmakokinetik obat dan bergantung pada jumlah total GCS yang memasuki sirkulasi sistemik (ketersediaan hayati sistemik, F) dan pembersihan GCS. Berdasarkan hal ini, dapat diasumsikan bahwa tingkat keparahan manifestasi NE tertentu tidak hanya bergantung pada dosis, tetapi juga, pada tingkat yang lebih besar, pada sifat farmakokinetik obat.

Oleh karena itu, faktor utama yang menentukan efektivitas dan keamanan ICS adalah selektivitas obat dalam kaitannya dengan saluran pernapasan - adanya aktivitas antiinflamasi lokal yang tinggi dan aktivitas sistemik yang rendah (Tabel 1).

Dalam praktik klinis, ICS berbeda dalam nilai indeks terapeutik, yaitu rasio antara tingkat keparahan efek klinis (yang diinginkan) dan efek sistemik (yang tidak diinginkan), oleh karena itu, dengan indeks terapeutik yang tinggi, terdapat rasio efek/risiko yang lebih baik. .

Ketersediaan hayati

ICS cepat diserap dari saluran pencernaan dan saluran pernafasan. Penyerapan kortikosteroid dari paru-paru mungkin dipengaruhi oleh ukuran partikel yang dihirup, karena partikel yang lebih kecil dari 0,3 mm disimpan di alveoli dan diserap ke dalam aliran darah paru.

Saat menghirup aerosol dari inhaler dosis terukur melalui spacer volume besar (0,75 l - 0,8 l), persentase penghantaran obat ke saluran pernapasan perifer meningkat (5,2%). Saat menggunakan inhaler dosis terukur dengan aerosol atau bubuk kering GCS melalui dischaler, turbuhaler, dan perangkat lainnya, hanya 10-20% dari dosis yang dihirup disimpan di saluran pernapasan, sedangkan hingga 90% dari dosis disimpan di daerah orofaringeal. dan tertelan. Selanjutnya, bagian ICS ini, yang diserap dari saluran pencernaan, memasuki aliran darah hati, di mana sebagian besar obat (hingga 80% atau lebih) diinaktivasi. IGS memasuki sirkulasi sistemik terutama dalam bentuk metabolit tidak aktif, dengan pengecualian metabolit aktif BDP - beclomethasone 17-monopropionate (17-BMP) (sekitar 26%), dan hanya sebagian kecil (dari 23% TAA hingga kurang dari 1% FP) - dalam bentuk obat tidak berubah. Oleh karena itu, bioavailabilitas oral sistemik (Fora1) ICS sangat rendah, hampir nol.

Namun, harus diingat bahwa bagian dari dosis ICS [sekitar 20% dari dosis nominal yang diminum, dan dalam kasus BDP (17-BMP) - hingga 36%], memasuki saluran pernapasan dan dengan cepat diserap, memasuki sirkulasi sistemik. Selain itu, bagian dosis ini dapat menyebabkan NE sistemik ekstrapulmonal, terutama bila ICS dosis tinggi diresepkan, dan di sini jenis inhaler ICS yang digunakan tidak kalah pentingnya, karena ketika bubuk budesonide kering dihirup melalui turbuhaler, deposisi paru akan terjadi. obat meningkat 2 kali atau lebih dibandingkan dengan menghirup aerosol terukur.

Dengan demikian, persentase pengendapan obat yang tinggi di saluran pernapasan intrapulmoner biasanya memberikan indeks terapeutik yang lebih baik untuk ICS yang memiliki bioavailabilitas sistemik rendah bila diberikan secara oral. Hal ini berlaku, misalnya, pada BDP, yang memiliki bioavailabilitas sistemik karena penyerapan usus, berbeda dengan budesonide, yang memiliki bioavailabilitas sistemik terutama karena penyerapan paru.

Untuk ICS dengan bioavailabilitas nol setelah pemberian dosis oral (fluticasone), sifat alat dan teknik inhalasi hanya menentukan efektivitas pengobatan, namun tidak mempengaruhi indeks terapeutik.

Oleh karena itu, ketika menilai bioavailabilitas sistemik, perlu memperhitungkan bioavailabilitas secara keseluruhan, yaitu tidak hanya bioavailabilitas oral yang rendah (hampir nol untuk fluticasone dan 6-13% untuk budesonide), tetapi juga bioavailabilitas inhalasi, nilai rata-rata ​​yang berkisar antara 20 (FP) hingga 39% ( flunisolide) () .

Untuk ICS dengan fraksi bioavailabilitas inhalasi yang tinggi (budesonide, FP, BDP), bioavailabilitas sistemik dapat meningkat dengan adanya proses inflamasi pada selaput lendir pohon bronkial. Hal ini ditemukan dalam studi perbandingan efek sistemik dalam hal tingkat penurunan kortisol plasma setelah pemberian tunggal budesonide dan BDP dengan dosis 2 mg setiap 22 jam kepada perokok sehat dan bukan perokok. Perlu dicatat bahwa setelah menghirup budesonide, kadar kortisol pada perokok 28% lebih rendah dibandingkan pada bukan perokok.

Hal ini mengarah pada kesimpulan bahwa dengan adanya proses inflamasi pada selaput lendir saluran pernapasan pada asma dan bronkitis obstruktif kronik, bioavailabilitas sistemik dari ICS yang memiliki penyerapan paru (dalam pelajaran ini itu adalah budesonide, tetapi bukan BDP, yang memiliki penyerapan usus).

Yang sangat menarik adalah mometasone furoate (MF), suatu ICS baru dengan aktivitas anti-inflamasi yang sangat tinggi, namun bioavailabilitasnya kurang. Ada beberapa versi yang menjelaskan fenomena ini. Menurut yang pertama, 1 MF dari paru-paru tidak langsung masuk ke sirkulasi sistemik, seperti budesonide, yang bertahan lama di saluran pernapasan karena pembentukan konjugat lipofilik dengan asam lemak. Hal ini dijelaskan oleh fakta bahwa MF memiliki gugus furoat yang sangat lipofilik pada posisi C17 molekul obat, dan oleh karena itu MF memasuki sirkulasi sistemik secara perlahan dan dalam jumlah yang tidak mencukupi untuk dideteksi. Menurut versi kedua, MF dengan cepat dimetabolisme di hati. Versi ketiga mengatakan: aglomerat laktosa-MF menyebabkan rendahnya bioavailabilitas karena penurunan derajat kelarutan. Menurut versi keempat, MF dengan cepat dimetabolisme di paru-paru dan oleh karena itu tidak mencapai sirkulasi sistemik selama inhalasi. Dan terakhir, anggapan MF tidak masuk ke paru-paru tidak terkonfirmasi, karena ada datanya efisiensi tinggi MF dengan dosis 400 mcg pada penderita asma. Oleh karena itu, tiga versi pertama mungkin, sampai batas tertentu, menjelaskan kurangnya bioavailabilitas MF, namun masalah ini memerlukan studi lebih lanjut.

Dengan demikian, bioavailabilitas sistemik ICS adalah jumlah bioavailabilitas inhalasi dan oral. Flunisolide dan beclomethasone dipropionate masing-masing memiliki bioavailabilitas sistemik sekitar 60 dan 62%, yang sedikit lebih tinggi dibandingkan jumlah bioavailabilitas oral dan inhalasi ICS lainnya.

Baru-baru ini, obat ICS baru, ciclesonide, telah diusulkan, yang bioavailabilitas oralnya hampir nol. Hal ini dijelaskan oleh fakta bahwa ciclesonide adalah obat pro, afinitasnya terhadap reseptor GCS hampir 8,5 kali lebih rendah dibandingkan deksametason. Namun, ketika memasuki paru-paru, molekul obat terkena enzim (esterase) dan berubah menjadi bentuk aktifnya (afinitas bentuk aktif obat 12 kali lebih tinggi dibandingkan deksametason). Dalam hal ini, ciclesonide bebas dari sejumlah hal yang tidak diinginkan reaksi yang merugikan terkait dengan masuknya ICS ke dalam sirkulasi sistemik.

Komunikasi dengan protein plasma darah

ICS memiliki hubungan yang cukup tinggi dengan protein plasma darah (); untuk budesonide dan fluticasone hubungan ini sedikit lebih tinggi (88 dan 90%) dibandingkan dengan flunisolide dan triamcinolone - masing-masing 80 dan 71%. Biasanya, untuk manifestasi aktivitas farmakologis obat, tingkat fraksi bebas obat dalam plasma darah sangat penting. Untuk ICS modern yang lebih aktif - budesonide dan FP, masing-masing adalah 12 dan 10%, yang sedikit lebih rendah dibandingkan dengan flunisolide dan TAA - 20 dan 29%. Data ini mungkin menunjukkan bahwa dalam manifestasi aktivitas budesonide dan AF, selain tingkat fraksi bebas obat, sifat farmakokinetik obat lainnya juga berperan penting.

Volume distribusi

Volume distribusi (Vd) ICS menunjukkan sejauh mana distribusi obat di jaringan ekstrapulmonal. Vd yang besar menunjukkan bahwa sebagian besar obat didistribusikan di jaringan perifer. Namun, Vd yang besar tidak dapat berfungsi sebagai indikator aktivitas farmakologi sistemik ICS yang tinggi, karena aktivitas farmakologis sistemik ICS bergantung pada jumlah fraksi bebas obat yang dapat berinteraksi dengan GCR. Pada tingkat konsentrasi kesetimbangan, Vd tertinggi, berkali-kali lipat lebih tinggi dari indikator ICS lainnya, terdeteksi pada AF (12,1 l/kg) (); dalam hal ini, ini mungkin menunjukkan tingginya lipofilisitas EP.

Lipofilisitas

Sifat farmakokinetik ICS pada tingkat jaringan sebagian besar ditentukan oleh lipofilisitasnya, yang merupakan komponen kunci dalam manifestasi selektivitas dan waktu retensi obat dalam jaringan. Lipofilisitas meningkatkan konsentrasi ICS di saluran pernapasan, memperlambat pelepasannya dari jaringan, meningkatkan afinitas dan memperpanjang ikatan dengan GCR, meskipun lipofilisitas ICS yang optimal belum ditentukan.

Lipofilisitas paling menonjol pada FP, diikuti oleh BDP, budesonide, dan TAA dan flunisolide adalah obat yang larut dalam air. Obat yang sangat lipofilik - FP, budesonide dan BDP - diserap lebih cepat dari saluran pernapasan dan bertahan lebih lama di jaringan saluran pernapasan dibandingkan dengan kortikosteroid non-inhalasi - hidrokortison dan deksametason, yang diresepkan melalui inhalasi. Fakta ini mungkin menjelaskan aktivitas antiasma yang relatif tidak memuaskan dan selektivitas obat tersebut. Selektivitas budesonide yang tinggi dibuktikan dengan fakta bahwa konsentrasinya di saluran pernapasan 1,5 jam setelah inhalasi 1,6 mg obat adalah 8 kali lebih tinggi daripada di plasma darah, dan rasio ini bertahan selama 1,5-4 jam setelah inhalasi. Studi lain menunjukkan distribusi FP yang luas di paru-paru, karena 6,5 ​​jam setelah pemberian 1 mg obat, konsentrasi FP yang tinggi ditemukan di jaringan paru-paru dan rendah dalam plasma, dengan perbandingan 70:1 hingga 165:1.

Oleh karena itu, masuk akal untuk mengasumsikan bahwa lebih banyak ICS lipofilik dapat disimpan pada selaput lendir saluran pernafasan dalam bentuk “mikrodepot” obat, yang memungkinkan mereka untuk memperpanjang efek anti-inflamasi lokalnya, karena dibutuhkan lebih dari sekedar 5-8 jam untuk melarutkan kristal BDP dan FP dalam lendir bronkus, sedangkan untuk budesonide dan flunisolide yang memiliki kelarutan cepat, indikatornya masing-masing 6 menit dan kurang dari 2 menit. Telah terbukti bahwa kelarutan kristal dalam air, yang menjamin kelarutan GCS dalam lendir bronkus, adalah properti penting dalam manifestasi aktivitas ICS lokal.

Komponen penting lainnya dalam manifestasi aktivitas anti-inflamasi ICS adalah kemampuan obat untuk tetap berada di jaringan saluran pernapasan. Studi in vitro yang dilakukan pada sediaan jaringan paru-paru menunjukkan bahwa kemampuan ICS untuk tetap berada di jaringan berkorelasi erat dengan lipofilisitas. Ini lebih tinggi untuk FP dan beklometason dibandingkan budesonida, flunisolida dan hidrokortison. Pada saat yang sama, penelitian in vivo menunjukkan bahwa pada mukosa trakea tikus, budesonide dan FP bertahan lebih lama dibandingkan dengan BDP, dan budesonide bertahan lebih lama dari FP. Dalam 2 jam pertama setelah intubasi dengan budesonide, FP, BDP dan hidrokortison, pelepasan label radioaktif (Ra-label) dari trakea untuk budesonide terjadi secara lambat yaitu sebesar 40% berbanding 80% untuk FP dan BDP dan 100% untuk hidrokortison. . Dalam 6 jam berikutnya, terjadi peningkatan lebih lanjut dalam pelepasan budesonide sebesar 25% dan BDP sebesar 15%, sedangkan pada AF tidak ada peningkatan lebih lanjut dalam pelepasan Ra-tag.

Data ini bertentangan dengan pandangan yang diterima secara umum bahwa ada korelasi antara lipofilisitas ICS dan kemampuannya untuk berikatan dengan jaringan, karena budesonida yang kurang lipofilik bertahan lebih lama dibandingkan FP dan BDP. Fakta ini harus dijelaskan oleh fakta bahwa di bawah pengaruh asetil-koenzim A dan adenosin trifosfat gugus hidroksil budesonida pada atom karbon pada posisi 21 (C-21) digantikan oleh ester asam lemak, yaitu esterifikasi budesonida terjadi dengan pembentukan konjugat budesonida dengan asam lemak. Proses ini terjadi secara intraseluler di jaringan paru-paru dan saluran pernapasan serta di mikrosom hati, di mana ester asam lemak (oleat, palmitat, dll.) diidentifikasi. Konjugasi budesonide di saluran pernafasan dan paru-paru terjadi dengan cepat, karena sudah 20 menit setelah pemberian obat, 70-80% label Ra ditentukan dalam bentuk konjugat dan 20-30% dalam bentuk budesonide utuh, sedangkan setelah 24 jam hanya 3,2% konjugat dari tingkat konjugasi awal, dan dalam proporsi yang sama terdeteksi di trakea dan paru-paru, menunjukkan tidak adanya metabolit yang tidak teridentifikasi. Konjugat budesonida memiliki afinitas yang sangat rendah terhadap GCR dan oleh karena itu tidak memiliki aktivitas farmakologis.

Konjugasi intraseluler budesonida dengan asam lemak dapat terjadi pada banyak tipe sel, dan budesonida dapat terakumulasi dalam bentuk tidak aktif namun reversibel. Konjugat lipofilik budesonida terbentuk di paru-paru dalam proporsi yang sama seperti di trakea, menunjukkan tidak adanya metabolit yang tidak teridentifikasi. Konjugat budesonida tidak terdeteksi dalam plasma atau jaringan perifer.

Budesonida terkonjugasi dihidrolisis oleh lipase intraseluler, secara bertahap melepaskan budesonida yang aktif secara farmakologis, yang dapat memperpanjang saturasi reseptor dan memperpanjang aktivitas glukokortikoid obat.

Jika budesonida kira-kira 6-8 kali lebih sedikit lipofilik dibandingkan FP, dan karenanya, 40 kali lebih sedikit lipofilik dibandingkan dengan BDP, maka lipofilisitas konjugat budesonida dengan asam lemak puluhan kali lebih tinggi daripada lipofilisitas budesonida utuh (Tabel 3), daripada menjelaskan lamanya tinggal di jaringan saluran pernapasan.

Penelitian telah menunjukkan bahwa esterifikasi budesonida dengan asam lemak menyebabkan perpanjangan aktivitas anti-inflamasinya. Dengan pemberian budesonide yang berdenyut, terjadi perpanjangan efek GCS, berbeda dengan AF. Pada saat yang sama, dalam penelitian in vitro, dengan kehadiran FP yang konstan, obat ini 6 kali lebih efektif daripada budesonide. Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa FP lebih mudah dan cepat dikeluarkan dari sel dibandingkan budesonida yang lebih terkonjugasi, sehingga mengakibatkan penurunan sekitar 50 kali lipat dalam konsentrasi FP dan, oleh karena itu, aktivitasnya).

Jadi, setelah menghirup budesonide, “depot” obat tidak aktif terbentuk di saluran pernapasan dan paru-paru dalam bentuk konjugat reversibel dengan asam lemak, yang dapat memperpanjang aktivitas anti-inflamasinya. Hal ini tidak diragukan lagi sangat penting untuk pengobatan pasien asma. Sedangkan untuk BDP yang lebih lipofilik dibandingkan FP (Tabel 4), waktu retensinya di jaringan saluran pernafasan lebih pendek dibandingkan FP dan sama dengan indikator deksametason, yang ternyata merupakan hasil hidrolisis BDP menjadi 17- BMP. dan beklometason, lipofilisitasnya dan deksametason adalah sama. Selain itu, dalam penelitian in vitro, durasi tinggal tag Ra di trakea setelah inhalasi BDP lebih lama dibandingkan setelah perfusi, yang dikaitkan dengan pelarutan kristal BDP yang sangat lambat yang disimpan di lumen pernapasan selama inhalasi.

Efek farmakologis dan terapeutik jangka panjang ICS dijelaskan oleh hubungan GCS dengan reseptor dan pembentukan kompleks GCS+GCR. Awalnya budesonide berikatan dengan GCR lebih lambat dibandingkan AF, namun lebih cepat dibandingkan deksametason, namun setelah 4 jam tidak terdapat perbedaan jumlah total pengikatan GCR antara budesonide dan AF, sedangkan untuk deksametason hanya 1/3 fraksi yang terikat. AF dan budesonida.

Disosiasi reseptor dari kompleks GCS+GCR berbeda antara budesonide dan FP; dibandingkan dengan FP, budesonide berdisosiasi lebih cepat dari kompleks. Durasi kompleks reseptor budesonide + in vitro adalah 5-6 jam, angka ini lebih rendah dibandingkan FP (10 jam) dan 17-BMP (8 jam), tetapi lebih tinggi dari deksametason. Oleh karena itu, perbedaan koneksi jaringan lokal budesonide, FP, BDP tidak ditentukan pada tingkat reseptor, dan perbedaan tingkat koneksi nonspesifik GCS dengan membran seluler dan subseluler memiliki pengaruh dominan pada perbedaan indikator.

Seperti yang ditunjukkan di atas (), FP memiliki afinitas terbesar terhadap GCR (kira-kira 20 kali lebih tinggi dibandingkan deksametason, 1,5 kali lebih tinggi dibandingkan 17-BMP, dan 2 kali lebih tinggi dibandingkan budesonida). Afinitas ICS terhadap reseptor GCS juga dapat dipengaruhi oleh konfigurasi molekul GCS. Misalnya, pada budesonida, isomer dekstro dan levorotatorinya (22R dan 22S) tidak hanya memiliki afinitas yang berbeda terhadap GCR, tetapi juga aktivitas antiinflamasi yang berbeda (Tabel 4).

Afinitas 22R terhadap GCR lebih dari 2 kali lebih besar daripada afinitas 22S, dan budesonide (22R22S) menempati posisi perantara dalam gradasi ini, afinitasnya terhadap reseptor adalah 7,8, dan kekuatan penekanan edema adalah 9,3 (the parameter deksametason diambil sebagai 1,0) (Tabel 4).

Metabolisme

BDP dengan cepat, dalam waktu 10 menit, dimetabolisme di hati dengan pembentukan satu metabolit aktif - 17-BMP dan dua metabolit tidak aktif - beklometason 21-monopropionat (21-BMN) dan beklometason.

Di paru-paru, karena rendahnya kelarutan BDP, yang merupakan faktor penentu derajat pembentukan 17-BMP dari BDP, pembentukan metabolit aktif mungkin tertunda. Metabolisme 17-BMP di hati terjadi 2-3 kali lebih lambat dibandingkan, misalnya, metabolisme budesonide, yang mungkin menjadi faktor pembatas transisi BMP ke 17-BMP.

TAA dimetabolisme untuk membentuk 3 metabolit tidak aktif: 6β-trioxytriamcinolone acetonide, 21-carboxytriamcinolone acetonide dan 21-carboxy-6β-hydroxytriamcinolone acetonide.

Flunisolide membentuk metabolit utama - 6β-hydroxyflunisolide, aktivitas farmakologisnya 3 kali lebih besar dari aktivitas hidrokortison dan memiliki waktu paruh 4 jam.

FP dengan cepat dan sepenuhnya dinonaktifkan di hati dengan pembentukan satu metabolit yang sebagian aktif (1% dari aktivitas FP) - asam 17β-karboksilat.

Budesonide dengan cepat dan sempurna dimetabolisme di hati dengan partisipasi sitokrom p450 3A (CYP3A) dengan pembentukan 2 metabolit utama: 6β-hydroxybudesonide (membentuk kedua isomer) dan 16β-hydroxyprednisolone (hanya membentuk 22R). Kedua metabolit tersebut memiliki aktivitas farmakologis yang lemah.

Mometason furoate (parameter farmakokinetik obat dipelajari pada 6 sukarelawan setelah menghirup 1000 mcg - 5 inhalasi bubuk kering dengan radiolabel): 11% radiolabel dalam plasma ditentukan setelah 2,5 jam, angka ini meningkat menjadi 29% setelah 48 jam. Ekskresi radiolabel dengan empedu 74% dan urin 8%, jumlah totalnya mencapai 88% setelah 168 jam.

Ketoconazole dan cimetidine dapat meningkatkan kadar budesonide plasma setelah dosis yang diberikan secara oral sebagai akibat dari blokade CYP3A.

Izin dan waktu paruh

ICS memiliki pembersihan cepat (CL), nilainya kira-kira sama dengan nilai aliran darah hepatik, dan ini adalah salah satu alasan minimalnya manifestasi NE sistemik. Di sisi lain, pembersihan yang cepat memberikan ICS indeks terapeutik yang tinggi. Pembersihan ICS berkisar dari 0,7 l/mnt (TAA) hingga 0,9-1,4 l/mnt (FP dan budesonide, dalam kasus terakhir ada ketergantungan pada dosis yang diminum). Jarak bebas sistem untuk 22R adalah 1,4 l/mnt dan untuk 22S 1,0 l/mnt. Pembersihan tercepat, melebihi laju aliran darah hepatik, ditemukan pada BDP (150 l/jam, dan menurut data lain - 3,8 l/menit, atau 230 l/jam) (), yang menunjukkan adanya metabolisme ekstrahepatik BDP, dalam hal ini di paru-paru, mengarah pada pembentukan metabolit aktif 17-BMP. Jarak bebas 17-BMP adalah 120 l/jam.

Waktu paruh (T1/2) dari plasma darah bergantung pada volume distribusi dan besarnya pembersihan sistemik dan menunjukkan perubahan konsentrasi obat seiring waktu. Untuk ICS, T1/2 dari plasma darah sangat bervariasi - dari 10 menit (BDP) hingga 8-14 jam (AF) (). T1/2 ICS lainnya cukup singkat - dari 1,5 hingga 2,8 jam (TAA, flunisolide, dan budesonide) dan 2,7 jam untuk 17-BMP. Untuk flutikason, T1/2 setelah pemberian intravena adalah 7-8 jam, sedangkan setelah inhalasi dari ruang perifer angkanya adalah 10 jam. Ada data lain, misalnya jika T1/2 dari plasma darah setelah pemberian intravena sama dengan 2,7 (1,4-5,4) jam, maka T1/2 dari ruang perifer, dihitung menurut model tiga fase, rata-rata 14 . 4 jam (12,5-16,7 jam), yang berhubungan dengan penyerapan obat yang relatif cepat dari paru-paru - T1/2 2 (1,6-2,5) jam dibandingkan dengan eliminasi sistemik yang lambat. Yang terakhir ini dapat menyebabkan akumulasi obat dengan penggunaan jangka panjang, yang ditunjukkan setelah pemberian FP selama tujuh hari melalui diskahaler dengan dosis 1000 mcg 2 kali sehari kepada 12 sukarelawan sehat, di mana konsentrasinya adalah FP dalam plasma darah meningkat 1,7 kali lipat dibandingkan dengan konsentrasi setelah dosis tunggal 1000 mcg. Akumulasi tersebut disertai dengan peningkatan penekanan kadar kortisol plasma (95% berbanding 47%).

Kesimpulan

Ketersediaan hayati kortikosteroid inhalasi bergantung pada molekul obat, sistem penghantaran obat ke saluran pernapasan, teknik inhalasi, dll. Dengan pemberian kortikosteroid inhalasi lokal, obat diserap secara signifikan lebih baik dari saluran pernapasan, namun tetap ada. lebih lama berada di jaringan saluran pernafasan, dan terjaminnya selektivitas obat yang tinggi, terutama fluticasone propionate dan budesonide, rasio efek/risiko yang lebih baik dan indeks terapeutik obat yang tinggi. Esterifikasi intraseluler budesonida dengan asam lemak di jaringan saluran pernapasan menyebabkan retensi lokal dan pembentukan "depot" budesonida bebas yang tidak aktif tetapi beregenerasi secara perlahan. Selain itu, pasokan budesonida terkonjugasi dalam jumlah besar dan pelepasan budesonida bebas secara bertahap dari bentuk terkonjugasi dapat memperpanjang saturasi reseptor dan aktivitas anti-inflamasi budesonida, meskipun afinitasnya lebih rendah terhadap reseptor GCS dibandingkan dengan fluticasone propionate dan beclomethasone monopropionate. Sampai saat ini, informasi mengenai studi farmakokinetik dari obat mometasone furoate yang sangat menjanjikan dan sangat efektif masih terbatas, yang, jika tidak ada bioavailabilitas ketika diberikan secara inhalasi, menunjukkan aktivitas anti-inflamasi yang tinggi pada pasien asma.

Paparan jangka panjang dan saturasi reseptor yang tertunda memperpanjang aktivitas anti-inflamasi budesonide dan flutikason di saluran pernapasan, yang mungkin berfungsi sebagai dasar untuk pemberian obat dosis tunggal.

Untuk pertanyaan tentang sastra, silakan menghubungi editor

literatur

1. Affrime MB, Cuss F., Padhi D. dkk. Ketersediaan hayati dan Metabolisme Mometasone Furoate setelah Pemberian dengan Inhaler Dosis Terukur dan Bubuk Kering pada Relawan Manusia Sehat // J. Clin. Farmakol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Glukokortikoid inhalasi: perkembangan baru yang relevan dengan pembaruan pedoman manajemen asma // Respir. medis. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W. W. Khasiat dan keamanan kortikosteroid inhalasi //Am. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med 1998; 157: 51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Pengiriman obat inhalasi dari tujuh perangkat pengatur jarak yang berbeda Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. dkk. Alat inhalasi mempengaruhi deposisi paru dan efek bronkodilatasi terbutaline //Am. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Faktor apa yang menentukan aktivitas antiinflamasi dan selektivitas steroid inhalasi // Eur. pernapasan. Putaran. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. dkk. Beclomethasone dipropionat: bioavailabilitas absolut, farmakokinetik dan metabolisme setelah pemberian intravena, oral, intranasal dan inhalasi pada pria // Br. J.Klin. Farmakol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Sifat farmakokinetik dan farmakodinamik kortikosteroid inhalasi dalam kaitannya dengan kemanjuran dan keamanan // Respir. medis. 1997; 91(Tambahan A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K.F. dkk. Distribusi fluticason propionate yang dihirup antara jaringan paru-paru manusia dan serum in vivo // Eur. pernapasan. J.1997; 10:1496-1499.
10. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Asma. Laporan panel ahli, No. 2. Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, MD. (Publikasi NIP No.97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Disolusi, pengikatan jaringan dan kinetika pengikatan reseptor glukokortikoid inhalasi // Eur. Resep. J.1993; 6: (Lampiran 17): 584 dtk.
12. Hogger P., Rohdewald P. Mengikat kinetika flutikason propionat ke reseptor glukokortikoid manusia. Steroid 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Afinitas reseptor, ekspresi protein dan kemanjuran klinis glukokortikoid inhalasi // Am. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med. 1996; 153:A 336.
14. Jackson W. F. Nebulisasi Budesonide Terapi dalam tinjauan ilmiah dan praktis asma. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay beclomethasone 17-, 21-dipropionate dan metabolit. Dalam: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalisis obat dan metabolit, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C.J., Thorsson L., Borgstrom L. Pengurangan deposisi paru-paru aerosol bertekanan budesonide akibat perubahan statis? Dalam perangkat pengatur jarak plastik // Pengiriman obat ke paru-paru. 1996; 7:17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Ohlsson D. dkk. Pelepasan glukokortikod budesonil dan flutikason propionat yang berkepanjangan dari jaringan saluran napas dibandingkan dengan beklometason dipropionat dan hidrokortison (abstrak) // Am. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med. 1994; 149:A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson RH, Hjertberg E. dkk. Konjugasi asam lemak reversibel dari budesonide: mekanisme baru untuk retensi berkepanjangan steroid yang dioleskan secara topikal di jaringan saluran napas // Obat. metabolisme. Dispos. 1998; ay. 26 N 7 : 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Perbandingan kemanjuran dan keamanan kortikosteroid inhalasi pada asma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Tambahan 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A.B., Riska A. Dosis tinggi lebih efektif dibandingkan kortikosteroid inhalasi dosis rendah ketika memulai pengobatan pada pasien asma sedang (abstrak) // Am. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med. 1997; 155:A 349.
21. Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S dkk. Farmakokinetik dan efek sistemik flutikason propionat inhalasi pada subjek sehat // Br. J.Klin. Farmakol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Deposisi budesonide di paru-paru dari Turbuhaler adalah dua kali lipat dari inhaler dosis terukur bertekanan p-MDI // Eur. pernapasan. J.1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Penekanan adrenal pada anak penderita asma yang diobati dengan flutikason propionat dosis tinggi (abstrak) // Am. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med. 1997; 155. No. 4 (bagian 2 dari 2 bagian): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W.J., Garcia-Zarco M. dkk. Penyerapan budesonida dan beklometason inhalasi pada saluran cerna: apakah ada efek sistemik yang signifikan? //Saya. J.Respirasi. Kritik. Perawatan Med. 1995; 151 (No. 4 bagian 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Pembentukan ester asam lemak budesonida yang reversibel, glukokortikoid anti-asma, dalam mikrosom paru-paru dan hati manusia // Obat. Metabolik. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
26. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. dkk. Hubungan antara jaringan paru-paru dan konsentrasi plasma darah budesonide inhalasi // Obat Biopharm. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E.L., Jarkelid L. dkk. Pentingnya farmakologis dari konjugasi asam lemak reversibel budesonida yang ditempatkan dalam garis sel tikus in vitro // Am. J.Respirasi. Sel. mol. biologi. 1998; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilitas dan afinitas reseptor glukokortikoid // Pharm Ztg. hiks. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K.dkk. Ciclesonide: Steroid Aktivasi Di Tempat // Prog. pernapasan. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; P. 91-93.

Keunikan: Dianggap sebagai obat paling efektif untuk terapi pemeliharaan dasar asma bronkial. Diminum setiap hari dan untuk waktu yang lama. Telah ditetapkan bahwa pasien yang secara teratur menggunakan glukokortikoid inhalasi hampir tidak pernah menderita status asma, dan angka kematian akibat asma bronkial selama pengobatan dengan kelompok obat ini berkurang hingga hampir nol. Hal utama adalah menerapkannya terus-menerus, dan tidak sesekali. Jika dihentikan, perjalanan penyakit bisa bertambah parah.

Efek samping yang paling umum: kandidiasis rongga mulut dan faring, suara serak.

Kontraindikasi utama: intoleransi individu, bronkitis non-asma.

Informasi penting untuk pasien:

• Obat-obatan tersebut ditujukan untuk pengobatan jangka panjang, dan bukan untuk meredakan serangan.
• Perbaikan terjadi secara perlahan, timbulnya efek dicatat setelah 5-7 hari, dan maksimal - setelah 1-3 bulan sejak dimulainya penggunaan rutin.
• Untuk mencegah efek samping penggunaan obat-obatan, setiap kali Anda menghirup, Anda perlu membilas mulut dan tenggorokan Anda dengan air matang.

Nama dagang obat	Kisaran harga (Rusia, gosok.)	Ciri-ciri obat yang penting untuk diketahui pasien
Zat aktif: Beklometason
Beclazon Eco(aerosol) (Perawatan Kesehatan Norton, Teva) Beklazon Cahaya Ramah Lingkungan Napas (aerosol) (Perawatan Kesehatan Norton) Klenil (aerosol) (Chiesi)
Zat aktif: mometason
Asmanex memutar(bubuk untuk inhalasi) (Merck Sharp dan Dome)		Obat yang ampuh. Dapat digunakan jika agen inhalasi lainnya tidak efektif. Kontraindikasi pada anak di bawah usia 12 tahun. Gunakan dengan hati-hati selama kehamilan, menyusui, tuberkulosis paru, jamur, bakteri dan infeksi virus, dengan lesi mata herpes.
Zat aktif: Budesonida
budenit Steri-Neb (penangguhan untuk inhalasi melalui nebulizer) (berbagai produsen) Pulmicort(penangguhan untuk inhalasi melalui nebulizer) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (bubuk untuk inhalasi) (AstraZeneca)		Sering digunakan efektif obat inhalasi. Efek antiinflamasinya 2-3 kali lebih kuat dibandingkan beklometason. Kontraindikasi untuk anak di bawah 6 bulan. Dapat digunakan dalam dosis minimal selama kehamilan dan diperbolehkan selama menyusui. Gunakan dengan hati-hati pada tuberkulosis paru, infeksi jamur, bakteri dan virus, sirosis hati.
Zat aktif: Flutikason
Flikotida (aerosol) (GlaxoSmithKline)
Zat aktif: Siklussonida
Alvesco (aerosol) (Ncomed)		Glukokortikoid generasi baru untuk pengobatan pasien dewasa dan anak di atas 6 tahun yang menderita asma bronkial. Ini terakumulasi dengan baik di jaringan paru-paru, memberikan efek terapeutik tidak hanya pada tingkat saluran pernapasan besar, tetapi juga kecil. Jarang menimbulkan efek samping. Kerjanya lebih cepat dibandingkan glukokortikoid inhalasi lainnya. Gunakan dengan hati-hati pada infeksi TBC, bakteri, jamur dan virus, kehamilan dan menyusui.

Ingat, pengobatan sendiri mengancam jiwa, konsultasikan dengan dokter untuk mendapatkan nasihat tentang penggunaan obat apa pun.

Menurut data tinjauan, dokter memperkirakan bahwa sekitar 7% orang Amerika menderita asma. Penyakit ini menyerang orang-orang dari semua ras dan kelompok etnis di seluruh dunia, dari bayi hingga usia tua, dengan sedikit dominasi pada anak laki-laki dan, setelah pubertas, pada wanita. . Peningkatan prevalensi atopi dan asma yang tragis telah terjadi selama beberapa dekade terakhir di negara-negara Barat dan baru-baru ini di negara-negara berkembang, menunjukkan bahwa sekitar 300 juta orang menderita asma di seluruh dunia.

Pada tahun 1970-an dan 1980-an, di Amerika Serikat, jumlah eksaserbasi asma yang parah meningkat tajam (seperti yang tercermin dari peningkatan kehadiran di kantor). pertolongan darurat dan rawat inap terkait asma) dan kematian terkait asma. Meskipun prevalensi penyakit ini masih tinggi, data terbaru yang tersedia menunjukkan angka perbaikan, dan penurunan jumlah rawat inap tahunan karena serangan asma dan kematian terkait asma. Salah satu penjelasan yang mungkin untuk tren yang menguntungkan ini adalah peningkatan penggunaan kortikosteroid inhalasi profilaksis dan pengenalan produk baru yang sangat efektif dalam 10 hingga 15 tahun terakhir. obat yang efektif dan peningkatan protokol pengobatan asma.

Obstruksi jalan napas pada asma dan gejala lanjutannya seperti batuk, sesak napas, dada sesak, dan mengi disebabkan oleh beberapa faktor: spasme otot polos saluran napas dan peradangan pada bronkus. Kejang ini bisa menjadi parah dan mengakibatkan penyempitan dan penutupan saluran udara yang mengancam jiwa, bahkan tanpa adanya komponen lendir. Kontraksi otot polos yang abnormal dan peningkatan massa otot polos dapat menyebabkan hal ini. Peradangan saluran napas pada asma meliputi edema mukosa, submukosa, dan interstisial; infiltrasi seluler, terutama oleh eosinofil (dan dalam beberapa kasus, neutrofil) dan limfosit T-helper teraktivasi, serta sel mast, yang (tidak seperti sel mast pada penyakit eosinofilik lainnya pada saluran pernapasan) menyusup ke dalam kumpulan otot polos; peningkatan sekresi di saluran pernafasan, termasuk sputum yang disekresikan, epitel deskuamasi, dan eosinofil intraluminal; stagnasi di kapiler; hiperplasia otot polos; dan pengendapan kolagen berlebih, terutama tepat di bawah membran basal epitel,

Secara tradisional, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati asma telah dikategorikan berdasarkan efek utamanya, yaitu mengendurkan otot polos saluran napas (bronkodilator) dan menekan peradangan saluran napas (obat antiinflamasi). Obat-obatan baru (misalnya pengubah leukotrien) dan kombinasi obat (misalnya kortikosteroid inhalasi dikombinasikan dengan beta-agonis kerja lama) memiliki efek ganda, berlawanan dengan dikotomi tradisional ini. Sekarang obat asma diklasifikasikan berdasarkan perannya dalam pengendalian asma holistik (jangka pendek dan jangka panjang), model ini sangat berguna ketika mendiskusikan obat asma dengan pasien.

Semua pasien asma harus mempunyai bronkodilator kerja pendek yang dapat digunakan sesuai kebutuhan. Secara umum diterima bahwa ketika bronkodilator kerja cepat diperlukan untuk meredakan gejala lebih dari dua kali seminggu (atau lebih dari dua kali sebulan untuk terbangun di malam hari karena gejala asma), obat pengontrol harus diresepkan. ,

Obat short-acting.

Agonis β kerja pendek, yang diberikan melalui inhalasi, adalah yang paling banyak terapi yang efektif untuk menghilangkan obstruksi jalan napas dengan cepat dan menghilangkan gejala asma. Obat kerja pendek yang paling banyak digunakan, agonis adrenergik selektif β2: albuterol (umumnya dikenal di luar Amerika), levalbuterol, dan pirbuterol). Metaproterenol, yang dipasok dalam inhaler dosis terukur (MDI), baru-baru ini dihentikan.

Meja 1. b - Agonis adrenergik kerja pendek.

Semua agonis b kerja cepat mulai bekerja dalam 5 menit atau kurang, dengan efek puncak dalam 30 hingga 60 menit, dan durasi kerja 4 hingga 6 jam. Dengan penggunaan bronkodilator secara teratur (empat kali atau lebih setiap hari), potensi efektivitasnya (diukur dengan peningkatan aliran pernafasan maksimum) tidak berkurang, namun durasi kerjanya sedikit berkurang. Karena jadwal pemberian dosis empat kali sehari yang teratur tidak meningkatkan hasil dibandingkan dengan pemberian dosis sesuai kebutuhan (dan pada pasien dengan genotipe reseptor beta tertentu, mungkin memiliki efek merugikan), beta-agonis kerja pendek direkomendasikan untuk digunakan hanya ketika diperlukan untuk meredakan gejala (atau sebelum diperkirakan terpapar faktor asma yang diketahui). Praktik pemberian agonis beta kerja pendek sebelum penggunaan kortikosteroid inhalasi untuk meningkatkan penghantaran kortikosteroid ke saluran napas bawah telah ditolak karena tidak dapat dipertahankan. Demikian pula, pasien tidak perlu menunggu lebih dari 10 hingga 15 detik antara inhalasi ketika diperlukan dosis dua inhalasi atau lebih.

Pada pasien dengan obstruksi jalan napas sedang hingga berat, kurva dosis-respons log-linear dapat menunjukkan bahwa dosis besar diperlukan untuk bronkodilatasi dengan beta-agonis kerja pendek (hingga 4000 µg albuterol dari MDI). Efek samping simpatomimetik yang berhubungan dengan dosis, seperti tremor, kegelisahan, jantung berdebar, dan takikardia (tanpa hipertensi), sering terjadi, dan penurunan kadar kalium dan magnesium serum yang bergantung pada dosis kecil dapat diamati. Namun, pada dosis biasa (dua inhalasi sekaligus), efek samping yang tidak menyenangkan jarang terjadi. Namun efektivitasnya juga dapat berkurang jika pasien menggunakan beta blocker secara bersamaan. ,

Keputusan mengenai beta-agonis kerja pendek mana yang akan digunakan sebagian besar didasarkan pada biaya dan preferensi pasien dan dokter. Pirbuterol tersedia dalam inhaler aerosol dosis terukur yang diaktifkan dengan napas (BAI-AV), perangkat yang dirancang untuk mengoptimalkan pemberian obat dengan menyuntikkan obat hanya saat inspirasi dimulai. Levalbuterol, isomer D-rotatory albuterol yang dimurnikan, diciptakan untuk menghilangkan efek samping yang menurut beberapa orang unik untuk isomer S-rotatory. Namun, ketika levalbuterol digunakan dalam MDI, profil efikasi dan efek sampingnya tidak dapat dibedakan dengan campuran rasemat molekul dalam albuterol. Albuterol kini tersedia dalam MDI dan tidak mengandung klorofluorokarbon (CFC), dan inhaler albuterol yang mengandung CFC dihentikan pada tanggal 31 Desember 2008. Seperti CFC, propilena alternatif, hidrofluoroalkana (HFA), tidak aktif di saluran pernapasan manusia, Namun berbeda dengan CFC, CFC tidak berkontribusi terhadap penipisan ozon di stratosfer. Inhaler HFA setara dengan inhaler yang mengandung CFC, dan dapat digunakan dengan spacer pada pasien dengan teknik inhalasi yang buruk. Mereka memberikan bronkodilatasi yang sebanding dengan albuterol nebulisasi jika jumlah napas yang diperlukan diatur dan teknik inhalasi cukup baik.

Beta-agonis kerja pendek yang dikonsumsi secara oral dalam bentuk tablet atau cair tidak dianjurkan meskipun terlihat nyaman (terutama untuk anak kecil). Mereka mulai bertindak lambat, lebih lemah, dan lebih sering bentuk inhalasi, menyebabkan efek samping. Demikian pula, bronkodilator antikolinergik seperti ipratropium tidak direkomendasikan (atau disetujui oleh Food and Drug Administration) untuk meredakan gejala asma dengan cepat. Efeknya lambat (20 hingga 30 menit) dan menyebabkan bronkodilatasi yang lebih lemah dibandingkan bronkodilator b inhalasi.Bronkodilator antikolinergik harus digunakan hanya pada kasus yang jarang terjadi pada pasien yang tidak toleran terhadap semua b-mimetik, atau untuk pengobatan serangan asma berat, atau penderita asma. serangan yang disebabkan oleh beta blocker.

Pendekatan baru untuk mengobati asma, yang belum diadopsi di Amerika Serikat, menggabungkan agonis b dengan kortikosteroid inhalasi dalam satu botol untuk mengatasi gejala sesuai kebutuhan. Penggunaan kombinasi ini menghasilkan hasil yang lebih baik pada pasien dengan asma sedang dibandingkan dengan penggunaan albuterol saja sesuai kebutuhan. Demikian pula, β-agonis (B) kerja lama dan awitan cepat digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid inhalasi dalam satu inhaler untuk terapi pemeliharaan dan penyelamatan secara bersamaan, dan keamanan pendekatan ini pada populasi yang luas dan heterogen menunggu konfirmasi.

Pengendalian Jangka Panjang.

Mencapai pengendalian asma jangka panjang yang baik (gejala asma yang jarang terjadi, tingkat aktivitas yang tidak dibatasi, fungsi paru-paru normal atau mendekati normal, dan serangan asma yang jarang memerlukan perawatan darurat), memerlukan pendekatan multifaset: membatasi faktor lingkungan yang dapat menyebabkan bronkokonstriksi dan peradangan saluran napas akut atau kronis; memantau perubahan aktivitas penyakit; dalam beberapa kasus, imunoterapi; Dan perawatan obat. Penggunaan obat pengontrol harus ditingkatkan sampai tercapai pengendalian asma yang baik, termasuk mengurangi jumlah serangan asma yang memerlukan kortikosteroid sistemik hingga maksimal satu kali per tahun. Kortikosteroid inhalasi adalah golongan obat yang paling efektif untuk membantu pasien mencapai tingkat pengendalian asma yang baik.

Kortikosteroid inhalasi.

Kortikosteroid telah terbukti efektif dalam mengobati asma sebagaimana juga efektif dalam banyak pengobatan lainnya penyakit inflamasi, karena efek antiinflamasinya yang beragam, termasuk berbagai efek pada transkripsi (regulasi naik dan turun) banyak gen. Pada biopsi saluran pernafasan penderita asma yang mendapat terapi jangka panjang dengan kortikosteroid inhalasi, kelainan histologis khas asma kurang terlihat. Perubahan tersebut antara lain penurunan jumlah sel mast, eosinofil, limfosit T, dan sel dendritik pada lapisan mukosa dan submukosa; pengurangan hiperplasia sel goblet dan kerusakan sel epitel; penurunan vaskularisasi.

Seiring dengan penekanan peradangan saluran napas, hiperresponsif bronkus nonspesifik biasanya berkurang. Hasil klinis yang positif meliputi pengurangan gejala asma, peningkatan fungsi paru-paru, peningkatan kualitas hidup khusus asma, dan penurunan serangan asma, termasuk serangan asma parah yang mengakibatkan rawat inap atau kematian. Meskipun terdapat prediksi yang optimis, bukti yang dapat diandalkan yang menunjukkan bahwa penurunan progresif fungsi paru-paru yang diamati pada beberapa pasien asma dapat dicegah dengan penggunaan kortikosteroid inhalasi jangka panjang masih kurang. Steroid inhalasi menekan tetapi tidak menyembuhkan peradangan asma: selama fase stabilisasi penyakit, penanda peradangan saluran napas (misalnya, oksida nitrat yang dihembuskan dan konsentrasi eosinofil dahak), dan hiperresponsif bronkus kembali ke tingkat awal kira-kira 2 minggu setelah penggunaan kortikosteroid inhalasi dihentikan. ,

Tidak semua pasien mendapat manfaat yang sama dari kortikosteroid inhalasi. Misalnya, perokok cenderung tidak mendapatkan efek antiasma yang sama dibandingkan bukan perokok. Peradangan saluran napas neutrofilik cenderung tidak merespons pengobatan seperti halnya peradangan saluran napas eosinofilik. Perbedaan genetik pada penderita asma juga dapat menyebabkan resistensi terhadap kortikosteroid.

Kortikosteroid inhalasi yang paling banyak tersedia saat ini, setelah konsumsi dan penyerapan sistemik dari saluran pencernaan, mengalami inaktivasi metabolik primer yang ekstensif di hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Selain itu, karena kurang dari 20% dosis yang tertelan tertahan di saluran pernapasan, hanya sejumlah kecil yang dapat diserap melalui selaput lendir saluran pernapasan. Dengan menggunakan perubahan fungsi hipotalamus-hipofisis-adrenal sebagai tes, efek sistemik dapat diketahui dengan pemberian kortikosteroid inhalasi dengan dosis seperti 88 µg fluticosone per hari. Namun, secara klinis tidak ada efek sistemik merugikan jangka panjang yang diamati pada orang dewasa yang menggunakan obat ini dengan dosis rendah hingga sedang. Pada dosis yang lebih besar (biasanya >1000 µg beklometason atau setara per hari), risiko lesi kulit, katarak, peningkatan tekanan intraokular, dan percepatan pengeroposan tulang meningkat. Anak-anak mengalami keterbelakangan pertumbuhan. Perkiraan keterlambatan pertumbuhan rata-rata sekitar 1 cm pada tahun pertama setelah seorang anak diberi resep kortikosteroid inhalasi, namun data dari penelitian pada anak-anak prapubertas dan usia sekolah menunjukkan bahwa meskipun anak-anak ini terus menerima kortikosteroid inhalasi dalam jangka panjang, mereka akhirnya mencapai pertumbuhan normal. pertumbuhan yang diharapkan, .

Efek samping kortikosteroid inhalasi pada faring dan laring antara lain ulserasi laring, batuk saat menghirup obat, suara lemah atau serak, dan kandidiasis. Membilas mulut Anda setelah setiap penggunaan obat dan menggunakan spacer dengan pMDI adalah metode yang membantu meminimalkan risiko terkena kandidiasis mulut. (Penggunaan spacer MDI juga mengurangi jumlah obat yang dapat diserap dari orofaring.) Batuk biasanya dapat dikontrol dengan mengubah kortikosteroid atau sistem inhalasi. Disfonia, suatu gejala yang umumnya terjadi secara intermiten, diperkirakan timbul akibat edema laring dan penebalan mukosa atau kemungkinan miopati57 . Hal ini biasanya teratasi dengan penghentian sementara pengobatan atau setelah perubahan pembentukan dan pola pemberian aerosol (misalnya, beralih dari inhaler bubuk kering ke MDI dengan spacer).

Ketika kortikosteroid inhalasi pertama kali diperkenalkan untuk mengobati asma pada pertengahan tahun 1970an, kortikosteroid ini diberikan empat kali sehari, dan setiap isapan MDI yang dijual di Amerika Serikat hanya mengandung 42 µg hormon tersebut. Sejak itu, kortikosteroid lain telah tersedia, termasuk kortikosteroid yang lebih manjur yang memberikan dosis lebih besar per inhalasi dan diberikan satu atau dua kali sehari, sehingga meningkatkan efektivitas dan kenyamanan.

Meja 2. Kortikosteroid inhalasi.

Masing-masing kortikosteroid inhalasi memiliki karakteristiknya masing-masing. Umumnya, pilihan didasarkan pada kemudahan pemberian dosis (sekali hingga dua kali sehari) dan metode pemberian (MDI, inhaler bubuk kering, atau larutan nebulizer), dosis awal dan fleksibilitas dalam pengendalian dosis, biaya obat, dan efek samping. . Namun, hanya sedikit perbedaan yang ditemukan dalam efek terapeutik.

Penggunaan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi telah efektif dalam pengobatan asma persisten yang parah. Namun, kurva dosis-respons (berdasarkan aliran ekspirasi) untuk kortikosteroid inhalasi relatif datar, sedangkan kurva penyerapan dosis sistemik tampak lebih linier. Akibatnya, strategi menjadi lebih dapat diterima di mana pengendalian asma dapat dicapai tanpa penggunaan kortikosteroid inhalasi dosis besar, dan pengurangan dosis pada pasien dengan asma yang terkontrol dengan baik (disebut terapi "tapering") seringkali dapat dicapai. tanpa mengurangi kontrol asma.

Agonis b-adrenergik inhalasi kerja panjang.

Beta-agonis inhalasi kerja lama, salmeterol dan formoterol (dan), sebagian besar telah menggantikan bronkodilator oral kerja panjang sebelumnya, albuterol lepas lambat dan teofilin. Agonis b-adrenergik kerja panjang merupakan bronkodilator yang kuat (dengan efek bronkodilator serupa dengan agonis b kerja pendek), tetap aktif selama lebih dari 12 jam, dan karena adrenoselektivitas b-2 yang tinggi, mempunyai sedikit efek samping. (terutama efek simpatomimetik ringan, seperti mioklonus tunggal dan takikardia). . Mereka tidak berinteraksi dengan makanan dan obat lain, tidak seperti teofilin, sehingga sulit digunakan, dan toksisitas akibat overdosis obat sangat jarang terjadi, tidak seperti teofilin.

Meja 3. Agonis b-adrenergik inhalasi kerja panjang.

Seperti halnya agonis beta kerja pendek, penggunaan agonis beta kerja panjang secara teratur hanya menghasilkan takifilaksis sedang dan efek bronkodilator maksimal dengan retensi aktivitas obat ini yang lebih lama. Sebaliknya, efek bronkoprotektif dari beta-agonis jangka panjang (yaitu, pencegahan bronkokonstriksi akibat olahraga) menurun dengan cepat dengan penggunaan teratur, suatu efek farmakologis berlawanan yang belum sepenuhnya dijelaskan. Dengan pengecualian yang jarang terjadi, peredaan cepat serangan yang diberikan oleh beta-agonis kerja pendek tidak dihambat oleh beta-agonis kerja panjang bila digunakan secara teratur. Variasi struktur reseptor beta-adrenergik karena polimorfisme genetik, yang umum terjadi pada populasi Amerika (15-20%), dapat mengurangi efektivitas beta-agonis jangka panjang pada beberapa pasien.

Fakta bahwa beta-agonis jangka panjang dapat memberikan perbaikan pada fungsi paru dapat menyebabkan dokter menggunakannya sebagai pengobatan jangka panjang tanpa bersamaan dengan penggunaan kortikosteroid inhalasi dengan efek anti-inflamasi. Namun, strategi ini mengakibatkan peradangan saluran napas yang terus-menerus dan tingginya insiden serangan asma. Beta-agonis inhalasi kerja panjang tidak boleh digunakan tanpa terapi antiinflamasi yang tepat untuk pengobatan asma.

Sebagai terapi tambahan atau kombinasi dengan kortikosteroid inhalasi, beta-agonis kerja panjang telah efektif dalam mengurangi gejala siang hari dan terutama malam hari, meningkatkan fungsi paru, mengurangi risiko kejang, dan mengurangi dosis kortikosteroid inhalasi yang diperlukan. Perbandingan penggunaan kortikosteroid inhalasi dalam kombinasi dengan beta-agonis kerja panjang dan penggunaan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi saja menunjukkan bahwa terapi kombinasi memberikan hasil yang lebih baik (dengan kortikosteroid dosis rendah). Data farmakologis memberikan dasar teoritis untuk interaksi yang menguntungkan antara kedua golongan obat ini: penelitian laboratorium menunjukkan bahwa kortikosteroid meningkatkan sinyal yang dimediasi reseptor β di paru-paru, dan agonis β meningkatkan transkripsi gen di bawah pengaruh kortikosteroid. Terapi kombinasi (agonis beta kerja panjang yang dikombinasikan dengan kortikosteroid dalam satu inhaler) memastikan penggunaan obat antiinflamasi secara bersamaan dan mengoptimalkan kepatuhan karena kenyamanan yang lebih baik. Kerugian utamanya adalah penyesuaian dosis kortikosteroid inhalasi tanpa mengubah dosis b-mimetik (misalnya, meningkatkan dosis kortikosteroid selama serangan asma) memerlukan perubahan alat atau ketersediaan kortikosteroid inhalasi terpisah.

Manfaat penting yang dialami banyak pasien dengan asma persisten sedang hingga berat ketika menggunakan beta-agonis kerja panjang dengan kortikosteroid inhalasi harus dibandingkan dengan hasil Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), yang menemukan penambahan Long-acting. tindakan beta-agonis yang ditambahkan ke "perawatan biasa" dapat menyebabkan peningkatan risiko serangan asma yang fatal atau hampir fatal dibandingkan dengan "perawatan biasa". Hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar kasus SMART tidak menggunakan kortikosteroid inhalasi, dan di antara pasien yang menggunakan beta-agonis jangka panjang dan kortikosteroid inhalasi, tidak pernah dilaporkan adanya peningkatan angka kematian terkait asma. Namun, mekanisme bagaimana salmeterol menyebabkan peningkatan kematian terkait asma di antara subjek kulit hitam dan kulit putih masih belum jelas, dan oleh karena itu semua obat yang mengandung salmeterol atau formoterol mengandung peringatan di seluruh label dan label kemasan. Selain itu, kelompok ahli nasional dan internasional telah merekomendasikan penggunaan beta-agonis kerja lama hanya pada pasien yang hanya menggunakan kortikosteroid inhalasi saja tidak dapat mencapai kontrol asma yang baik atau untuk terapi awal jika hasil yang diharapkan tidak tercapai. Pedoman masa depan untuk pengobatan asma harus mempertimbangkan pengamatan baru-baru ini bahwa pemberian beta-agonis kerja panjang yang dikombinasikan dengan kortikosteroid inhalasi sekali sehari memberikan kontrol yang baik pada pasien dengan asma persisten ringan.

Kedua agonis β-adrenergik kerja panjang berbeda sifatnya, baik secara praktis maupun teoritis, permulaan kerja formoterol adalah setelah 5 menit, sama seperti agonis β kerja pendek, sedangkan permulaan kerja salmeterol lebih lambat ( 15 - 20 menit). Oleh karena itu, di beberapa negara selain Amerika Serikat, kombinasi formoterol dan kortikosteroid inhalasi dalam satu inhaler direkomendasikan untuk meredakan serangan dengan cepat dan, untuk penggunaan rutin, untuk pengendalian jangka panjang. Formoterol adalah agonis reseptor β-adrenergik penuh, sedangkan salmeterol adalah agonis parsial (dan antagonis parsial). Signifikansi perbedaan farmakologis ini, terutama yang berkaitan dengan risiko serangan asma yang fatal, masih dipertanyakan.

Pengubah leukotrien.

Antagonis reseptor sisteinil leukotrien: , dan pranlukast (yang terakhir, tidak tersedia di Amerika Serikat) memblokir kerja leukotrien C4, D4, dan E4 pada reseptor sisteinil leukotrien tipe 1. Bronkodilatasi terjadi dalam beberapa jam setelah dosis pertama, dan efek maksimal terjadi dalam beberapa hari pertama setelah dimulainya penggunaan. Tingkat eosinofil yang bersirkulasi dalam darah menurun bila diobati dengan antagonis reseptor leukotrien. . Namun, ketika menggunakan pengukuran tidak langsung terhadap peradangan saluran napas (misalnya, jumlah eosinofil dahak dan kadar oksida nitrat yang dihembuskan) untuk menentukan hasil, efek antagonis reseptor leukotrien pada peradangan saluran napas, dibandingkan dengan plasebo, bervariasi.

Meja 4. Pengubah leukotrien.

Antagonis reseptor leukotrien dapat diminum sebagai tablet sekali (dalam kasus montelukast) atau dua kali (dalam kasus zafirlukast) per hari. Montelukast tersedia dalam bentuk tablet kunyah dan butiran oral (untuk dicampur ke dalam makanan) untuk anak kecil. Rekomendasi untuk mengonsumsi montelukast sekali sehari di malam hari didasarkan pada waktu pemberiannya dalam uji coba awal yang diserahkan ke FDA pada saat permohonan persetujuan obat. Namun, tidak ada data yang menunjukkan manfaat yang lebih besar bila diminum pada malam hari dibandingkan penggunaan pada waktu lain sepanjang hari.

Zileuton menghambat produksi sisteinil leukotrien (dan leukotrien B4, kemokin yang kuat untuk neutrofil), karena merupakan antagonis 5-lipoksigenase. Sekarang diyakini secara luas bahwa obat ini harus diminum dua kali sehari. Tidak ada uji klinis yang secara langsung membandingkan efektivitas zileuton dibandingkan dengan antagonis reseptor leukotrien atau efektivitas penggunaan gabungannya. Beberapa dokter menemukan zileuton lebih unggul daripada antagonis reseptor leukotrien untuk trias asma (asma, intoleransi aspirin, dan polip hidung), baik untuk pengendalian asma dan pengurangan polip hidung.

Zileuton menyebabkan hepatitis toksik reversibel pada 2 - 4% kasus. Fungsi hati harus dipantau setiap bulan selama 3 bulan pertama terapi, setiap 3 bulan hingga akhir tahun pertama, dan secara berkala setelahnya. Laporan sindrom Churg-Strauss (vaskulitis eosinofilik dan granulomatosis yang menjadi komplikasi asma) pada pasien yang baru mulai menggunakan antagonis reseptor leukotrien (seringkali disertai pengurangan kortikosteroid oral), mungkin mencerminkan memburuknya sindrom Churg-Strauss yang sudah ada sebelumnya, meskipun hubungan sebab akibat mungkin terjadi. masih kontroversial. Secara umum, antagonis reseptor leukotrien dianggap bebas dari efek samping, dan salah satunya (montelukast) bahkan disetujui untuk digunakan pada asma pada anak di bawah usia satu tahun. Laporan pasca-pemasaran baru-baru ini menggambarkan beberapa kasus montelukast yang menyebabkan depresi dan bunuh diri pada anak-anak. Namun tidak ada bukti yang ditemukan untuk mendukung hal ini, dan ketika meninjau semua data yang tersedia dari uji klinis terkontrol plasebo, FDA tidak menemukan peningkatan risiko bunuh diri atau bunuh diri dengan pengubah leukotrien mana pun. Kemungkinan perubahan suasana hati dan perilaku di bawah pengaruh obat-obatan ini sedang dipelajari.

Karena kesadaran akan keamanan dan kenyamanannya, antagonis reseptor leukotrien telah banyak menggantikan kromoglikat (kromolin dan nedokromil) sebagai obat pilihan non-kortikosteroid, terutama pada anak kecil yang seringkali sulit diberikan pengobatan aerosol. Cromolyn memerlukan empat dosis harian melalui MDI atau nebulizer, memberikan pengendalian asma jangka panjang yang cukup terbatas dan, tidak seperti antagonis reseptor leukotrien, tidak ada manfaat tambahan yang terlihat dari penggunaannya dalam kombinasi dengan kortikosteroid inhalasi.

Studi jangka pendek, double-blind, terkontrol plasebo telah menemukan peningkatan fungsi paru-paru, kuesioner kualitas hidup terkait asma, dan penurunan serangan asma pada pasien yang memakai pengubah leukotrien. , , , Pengobatan dengan pengubah leukotrien mungkin sangat bermanfaat pada orang yang mengalami obesitas, perokok, dan mereka yang sensitif terhadap aspirin. Di masa depan, identifikasi karakteristik individu tertentu dari gen yang mengkode enzim jalur metabolisme leukotrien mungkin berguna secara klinis dalam memprediksi efektivitas pengobatan pada pasien tertentu. Saat ini, uji coba terapeutik sering digunakan; jika ada perbaikan gejala dan data objektif, hal ini biasanya terlihat dalam bulan pertama setelah dimulainya terapi.

Secara umum, kortikosteroid inhalasi memberikan kontrol asma yang lebih baik dibandingkan pengubah leukotrien. Oleh karena itu, kortikosteroid inhalasi direkomendasikan sebagai pilihan pertama dalam pengobatan pasien asma persisten, termasuk anak-anak dari segala usia. Antagonis reseptor leukotrien adalah alternatif dalam pengobatan ringan asma persisten. Untuk pasien dari segala usia yang tidak mencapai kontrol asma yang baik dengan pengubah leukotrien, peralihan ke kortikosteroid inhalasi diindikasikan. Pada pasien dengan asma yang lebih parah, menambahkan antagonis reseptor leukotrien ke kortikosteroid inhalasi dosis rendah dapat meningkatkan kontrol asma, namun kombinasi terapi lainnya (yaitu, kortikosteroid inhalasi ditambah beta-agonis kerja panjang) lebih efektif.

Terapi anti-IgE.

Antibodi monoklonal anti-IgE, omalizumab, adalah agen imunoregulasi biologis pertama yang tersedia untuk pengobatan asma. Mereka mengikat bagian IgE yang reseptornya (Fc R1) pada permukaan sel mast dan basofil memiliki afinitas tinggi. Bila diberikan secara intravena, omalizumab mengurangi kadar IgE yang bersirkulasi sebesar 95% dan kadar IgE bebas dapat menghasilkan 10 IU per mililiter atau kurang, dengan tujuan menghambat reaksi alergi saluran napas secara signifikan secara klinis. Penggunaannya juga menyebabkan penurunan ekspresi reseptor (Fc R1) pada permukaan sel mast dan sel imunoregulasi lainnya (basofil, monosit, dan sel dendritik). Berbeda dengan imunoterapi hiposensitisasi, pengobatan dengan omalizumab tidak terbatas pada menargetkan alergen atau kelompok alergen tertentu.

Omalizumab diberikan secara subkutan setiap 2 atau 4 minggu, tergantung dosisnya. Dosis dihitung tergantung berat badan pasien dan kadar IgE dalam darah. Lokal reaksi alergi(tipe urtikaria) jarang terjadi, dan reaksi alergi sistemik (yaitu, anafilaksis) mungkin terjadi pada 1 hingga 2 pasien dalam 1000. Sebagian besar, namun tidak semua, reaksi sistemik terjadi dalam waktu 2 jam setelah beberapa dosis pertama. Pasien diminta untuk tetap berada di bawah pengawasan medis selama 2 jam setelah masing-masing dari tiga suntikan pertama dan selama 30 menit setelah setiap suntikan berikutnya dan selama 24 jam berikutnya, untuk membawa injektor otomatis berisi epinefrin yang telah diisi sebelumnya untuk digunakan sendiri. administrasi jika diperlukan.

Omalizumab diindikasikan untuk pengobatan asma persisten sedang hingga berat ketika kortikosteroid inhalasi, beta-agonis kerja lama, dan pengubah leukotrien tidak memberikan kontrol yang memadai atau tidak dapat digunakan karena efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Kisaran dosis omalizumab yang saat ini disetujui terbatas untuk digunakan pada pasien dengan tingkat IgE dalam darah dari 30 hingga 700 IU per mililiter; peningkatan sensitivitas yang terdokumentasi terhadap aeroalergen yang persisten (misalnya debu, bulu binatang, jamur, kecoa) merupakan kriteria seleksi tambahan.

Omalizumab telah disetujui untuk digunakan pada orang dewasa dan anak-anak di atas usia 12 tahun. Untuk pasien dalam rentang usia ini, obat tersebut tampaknya tidak memodifikasi penyakit, dalam arti tidak mencegah perubahan fungsi paru-paru dalam jangka panjang atau menyebabkan remisi penyakit (artinya jeda tanpa kambuhnya gejala asma). Pengobatan dengan omalizumab ditemukan mengurangi frekuensi serangan asma, bahkan di antara pasien yang sudah mengonsumsi banyak obat lain. Pada pasien yang hanya menerima kortikosteroid inhalasi, penambahan omalizumab, dibandingkan dengan plasebo, menghasilkan penurunan dosis kortikosteroid yang signifikan, dengan pelestarian atau peningkatan fungsi paru dan mengurangi kebutuhan akan bronkodilator penyelamat.

Salah satu kelemahan terbesar dari penggunaan omalizumab yang lebih luas adalah biayanya, sekitar $10.000 hingga $30.000 per tahun hanya untuk satu obat. Penanda farmakogenetik yang memprediksi efek menguntungkan suatu obat akan sangat diinginkan mengingat tingginya biaya uji coba terapeutik yang berlangsung selama 4 hingga 6 bulan. Pengamatan hingga saat ini menunjukkan bahwa data klinis tradisional pada awal tidak dapat memprediksi secara pasti pasien mana yang akan merespons terapi anti-IgE.

Kesimpulan.

Jika asma bronkial jarang memanifestasikan dirinya, jangka pendek dan gejala ringan, penggunaan bronkodilator kerja cepat sesekali untuk meredakan spasme otot polos saluran napas merupakan pendekatan yang dapat diterima. Namun, ketika gejala menjadi lebih sering dan parah, penekanannya adalah pada pencegahan gejala (dan serangan asma). Untuk menekan peradangan saluran napas, kortikosteroid inhalasi, digunakan sekali atau dua kali sehari, mengurangi frekuensi episode bronkokonstriksi dan risiko serangan asma. Dalam dosis rendah hingga sedang, kortikosteroid inhalasi aman untuk penggunaan jangka panjang, bahkan pada anak kecil. Alternatif pengganti kortikosteroid untuk asma ringan adalah antagonis reseptor leukotrien, yang ditujukan untuk memblokir mediator inflamasi spesifik asma. Vaksin anti-influenza dan kemungkinan anti-pneumokokus diindikasikan untuk pasien bersamaan dengan terapi anti-asma secara teratur. ,

Gambar 1. Pendekatan bertahap untuk terapi asma.

Pendekatan bertahap yang disederhanakan untuk pengobatan asma ini dirancang berdasarkan peran sentral kortikosteroid inhalasi. Untuk setiap langkah yang tumpang tindih, dosis kortikosteroid inhalasi dapat disesuaikan dengan kebutuhan untuk mencapai pengendalian asma yang baik sekaligus meminimalkan risiko jangka panjang yang terkait dengan dosis tinggi. LABA adalah singkatan dari b-agonist kerja panjang, LTM adalah singkatan dari pengubah leukotrien, LTRA adalah singkatan dari antagonis reseptor leukotrien, dan SABA adalah singkatan dari b-agonist kerja pendek.

Ketika gejala tetap ada meskipun telah menjalani pengobatan, kepatuhan, dan teknik inhalasi yang baik, penggunaan beta-agonis kerja panjang yang dikombinasikan dengan kortikosteroid inhalasi telah terbukti menjadi langkah berikutnya yang paling efektif karena mengatasi kedua aspek penyempitan saluran napas pada asma: bronkokonstriksi dan peradangan saluran napas. . Pilihan baru bagi pasien asma alergi refrakter adalah terapi dengan antibodi anti-IgE monoklonal.

Pengendalian asma seringkali dapat dicapai dengan meningkatkan dosis kortikosteroid inhalasi. Namun, dengan dosis besar dan paparan jangka panjang, potensi risiko efek samping meningkat. Oleh karena itu, setelah pengendalian asma tercapai dalam jangka waktu 3 sampai 6 bulan, upaya harus dilakukan untuk mengurangi dosis kortikosteroid inhalasi menjadi dosis sedang atau rendah. Penggunaan beta-agonis jangka panjang, pengubah leukotrien, dan terapi anti-IgE dapat memfasilitasi pengurangan dosis kortikosteroid inhalasi setelah asma terkontrol dengan baik.

Referensi

1. Keadaan asma di Amerika: survei Asma di Amerika. (Diakses 9 Februari 2009)

1. Laporan panel ahli 3: pedoman diagnosis dan penatalaksanaan asma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, Agustus 2007. (Publikasi NIH no. 07-4051.) (Diakses 9 Februari 2009,)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Tren prevalensi asma dan perubahan populasi di Australia Selatan, 1990-2003. Med J Agustus 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, dkk. Tren prevalensi gejala asma di seluruh dunia: fase III Studi Internasional Asma dan Alergi pada Anak (ISAAC). Thoraks 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Laporan Beban Asma Global. Dalam: Inisiatif Global untuk Asma (GINA). 2004. (Diakses 9 Februari 2009)

1. Unit Epidemiologi dan Statistik. Tren morbiditas dan mortalitas asma. New York: American Lung Association, Agustus 2007. (Diakses 9 Februari 2009)

1. Pantai S.A. Otot polos saluran napas pada asma -- tidak hanya sama saja. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, dkk. Proliferasi sel otot polos saluran napas meningkat pada asma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, dkk. Identifikasi limfosit T teraktivasi dan eosinofil pada biopsi bronkial pada asma atopik stabil. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Infiltrasi sel mast pada otot polos saluran napas pada asma. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Renovasi jalan napas pada asma. J Clin Investasikan 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Relevansi klinis remodeling saluran napas pada penyakit saluran napas. Euro Respir J 2007;30:134-155.

1. Strategi global untuk manajemen dan pencegahan asma. Inisiatif Global untuk Asma (GINA), 2007. (Diakses 9 Februari 2009)

1. Nelson H.S. b-Bronkodilator adrenergik. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Takifilaksis terhadap respons sistemik tetapi tidak terhadap respons saluran napas selama terapi jangka panjang dengan salbutamol inhalasi dosis tinggi pada penderita asma. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, dkk. Penilaian takifilaksis setelah terapi asma jangka panjang dengan inhalasi albuterol aerosol. Dada 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, dkk. Perbandingan penggunaan albuterol yang dijadwalkan secara rutin dan sesuai kebutuhan pada asma ringan. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, dkk. Pengaruh polimorfisme reseptor beta(2)-adrenergik pada respon penggunaan albuterol secara teratur pada asma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, dkk. Penggunaan pengobatan albuterol yang dijadwalkan secara teratur pada asma: uji coba cross-over bertingkat genotipe, acak, terkontrol plasebo. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Seberapa pentingkah urutan pemberian beclomethasone dipropionate dan salbutamol inhalasi pada asma? Br J Dis Dada 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Teknik inhaler aerosol bertekanan: seberapa penting inhalasi dari volume sisa, laju aliran inspirasi, dan interval waktu antara isapan? Br J Dis Dada 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Beta-blocker kardioselektif pada pasien dengan penyakit saluran napas reaktif: meta-analisis. Ann Magang Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol dan propranolol: perbandingan efek paru pada pasien asma. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Efek diferensial (S)- dan (R)-enansiomer albuterol pada model asma tikus. J Alergi Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, dkk. Evaluasi inhaler dosis terukur levalbuterol pada pasien anak dengan asma: uji coba tersamar ganda, acak, plasebo, dan terkontrol aktif. Opini Curr Med Res 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Penarikan inhaler albuterol yang mengandung propelan klorofluorokarbon. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Studi respon dosis kumulatif membandingkan HFA-134a albuterol sulfat dan CFC albuterol konvensional pada pasien asma. Ann Alergi Asma Imunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Perangkat pengatur jarak untuk inhaler dosis terukur. Farmakokin Klinik 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Ruang penahan (spacer) versus nebulizer untuk pengobatan beta-agonis asma akut. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Natan R.A. Terapi agonis beta 2: pemberian oral versus inhalasi. J Asma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, dkk. Perawatan antikolinergik dan simpatomimetik nebulasi pada asma dan penyakit saluran napas obstruktif kronik di ruang gawat darurat. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Antikolinergik dalam pengobatan anak-anak dan orang dewasa dengan asma akut: tinjauan sistematis dengan meta-analisis. Thoraks 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Mastrelli P, dkk. Penyelamatan penggunaan beklometason dan albuterol dalam satu inhaler untuk asma ringan. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O"Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, dkk. Terapi kombinasi Budesonide/formoterol sebagai obat pemeliharaan dan pereda asma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Efek budesonide dalam kombinasi dengan formoterol untuk terapi pereda pada eksaserbasi asma: studi double-blind terkontrol secara acak. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Bagaimana kortikosteroid mengendalikan peradangan: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glukokortikoid: mekanisme kerja dan potensi anti-inflamasi pada asma. Mediator Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Efek kortikosteroid inhalasi pada patologi asma dan penyakit paru obstruktif kronik. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Studi morfologi biopsi mukosa bronkial dari penderita asma sebelum dan setelah sepuluh tahun pengobatan dengan steroid inhalasi. Euro Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Efek flutikason inhalasi pada angiogenesis dan faktor pertumbuhan endotel vaskular pada asma. Thoraks 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, dkk. Perbandingan ab 2 -agonist, terbutaline, dengan kortikosteroid inhalasi, budesonide, pada asma yang baru terdeteksi. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Steroid inhalasi dan risiko rawat inap karena asma. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Kortikosteroid inhalasi dosis rendah dan pencegahan kematian akibat asma. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O"Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Eksaserbasi parah dan penurunan fungsi paru-paru pada asma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Kelompok Penelitian Program Manajemen Asma Anak. Efek jangka panjang budesonide atau nedocromil pada anak penderita asma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, dkk. Pengurangan berkelanjutan dalam hiperresponsif bronkus dengan flutikason propionat inhalasi dalam tiga hari pada asma ringan: jangka waktu setelah permulaan dan penghentian pengobatan. Thoraks 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, dkk. Monoterapi beta2-agonis jangka panjang vs terapi lanjutan dengan kortikosteroid inhalasi pada pasien dengan asma persisten: uji coba terkontrol secara acak. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, dkk. Merokok mempengaruhi respons terhadap kortikosteroid inhalasi atau antagonis reseptor leukotrien pada asma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Danau S, Silverman ES, dkk. Farmakogenetika kortikosteroid: hubungan varian urutan CRHR1 dengan peningkatan fungsi paru-paru pada penderita asma yang diobati dengan kortikosteroid inhalasi. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Glukokortikoid inhalasi untuk asma. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, Raja TS, dkk. Variabilitas yang signifikan dalam respon terhadap kortikosteroid inhalasi untuk asma persisten. J Alergi Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Penggunaan kortikosteroid inhalasi dan risiko katarak. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Glukokortikoid inhalasi dan hidung dan risiko hipertensi okular atau glaukoma sudut terbuka. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Efek glukokortikoid inhalasi terhadap kepadatan tulang pada wanita premenopause. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Pengaruh steroid inhalasi pada pertumbuhan linier anak penderita asma: meta-analisis. Pediatri 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Pengaruh pengobatan jangka panjang dengan budesonide inhalasi pada tinggi badan orang dewasa pada anak penderita asma. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Laringitis inhaler steroid: disfonia yang disebabkan oleh terapi flutikason inhalasi. Bedah Leher Kepala Arch Otolaryngol 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Sebuah studi acak yang membandingkan ciclesonide dan fluticasone propionate pada pasien dengan asma persisten sedang. Pernafasan Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Kelompok Studi Pertumbuhan Anak Ciclesonide. Penilaian keamanan jangka panjang ciclesonide inhalasi terhadap pertumbuhan anak penderita asma. Pediatri 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Belanda TA. Flutikason propionat sekali sehari sama efektifnya dengan pengobatan dua kali sehari pada asma anak yang stabil dan ringan hingga sedang. Investigasi Narkoba Clin 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Budesonide inhalasi dosis rendah sekali atau dua kali sehari selama 27 bulan pada anak dengan asma ringan. Alergi 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Sifat-sifat kortikosteroid inhalasi: persamaan dan perbedaan. Prim Care Respira J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevansi farmakokinetik dan farmakodinamik kortikosteroid inhalasi terhadap asma. Euro Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide dengan dosis berbeda untuk asma kronis. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, dkk. Pengurangan dan eliminasi kortikosteroid inhalasi pada pasien dengan asma persisten yang menerima salmeterol: uji coba terkontrol secara acak. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, dkk. Perbandingan salmeterol dengan albuterol dalam pengobatan asma ringan sampai sedang. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Toleransi terhadap efek bronkoprotektif salmeterol pada remaja dengan asma akibat olahraga yang menggunakan pengobatan glukokortikoid inhalasi secara bersamaan. Pediatri 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Pengaruh pengobatan salmeterol jangka panjang pada asma akibat olahraga. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Asma yang mengancam jiwa selama pengobatan dengan salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interaksi dan kesetaraan dosis salbutamol dan salmeterol pada pasien asma. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, dkk. b-Polimorfisme reseptor adrenergik dan respons terhadap salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Perbedaan efek pemeliharaan beta-agonis jangka panjang dan kortikosteroid inhalasi pada pengendalian asma dan eksaserbasi asma. J Alergi Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Perbandingan penambahan salmeterol pada steroid inhalasi dengan penggandaan dosis steroid inhalasi. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, dkk. Pengaruh formoterol dan budesonide yang dihirup pada eksaserbasi asma. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Cawan Suci manajemen asma: menuju pemahaman bagaimana agonis b 2 -adrenoseptor kerja panjang meningkatkan kemanjuran klinis kortikosteroid inhalasi. Br J Farmakol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, Kelompok Studi SMART. Uji Coba Penelitian Asma Multisenter Salmeterol: perbandingan farmakoterapi biasa untuk asma atau farmakoterapi biasa ditambah salmeterol. Dada 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Apakah ada masalah dengan agonis beta-adrenergik kerja panjang yang dihirup? J Alergi Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, dkk. Meta-analisis: efek penambahan salmeterol ke kortikosteroid inhalasi pada kejadian serius terkait asma. Ann Magang Med 2008;149:33-42.

1. Pusat Penelitian Klinis Asma Asosiasi Paru-Paru Amerika. Perbandingan acak strategi untuk mengurangi pengobatan pada asma persisten ringan. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Persamaan dan perbedaan farmakologis antara agonis beta2. Respir Med 2001;95: Tambahan B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O"Byrne PM. Pengobatan asma dengan obat yang memodifikasi jalur leukotrien. N Engl J Med 1999;340:197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, antagonis reseptor leukotrien sekali sehari, dalam pengobatan asma kronis: uji coba multisenter, acak, dan tersamar ganda. Arch Magang Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, dkk. Montelukast untuk asma kronis pada anak usia 6 hingga 14 tahun: uji coba acak dan tersamar ganda. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, dkk. Montelukast mengurangi peradangan eosinofilik saluran napas pada asma: uji coba terkontrol secara acak. Euro Respir J 1999;14:12-18.