Inhaler glyukokortikosteroidlar: samaradorlik va xavfsizlik. Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) VIII

Bolalar uchun antipiretiklar pediatr tomonidan belgilanadi. Ammo bolaga darhol dori berish kerak bo'lganda, isitma bilan bog'liq favqulodda vaziyatlar mavjud. Keyin ota-onalar mas'uliyatni o'z zimmalariga oladilar va antipiretik preparatlarni qo'llashadi. Chaqaloqlarga nima berishga ruxsat beriladi? Katta yoshdagi bolalarda haroratni qanday tushirish mumkin? Qaysi dorilar eng xavfsiz hisoblanadi?

Professor A.N. Tsoy
I.M nomidagi MMA. Sechenov

Bronxial astma (BA), og'irligidan qat'i nazar, surunkali yallig'lanish kasalligi hisoblanadi. nafas olish yo'llari eozinofil tabiat. Shu sababli, astmani davolashda milliy va xalqaro ko'rsatmalarga kiritilgan asosiy o'zgarishlardan biri joriy etish bo'ldi inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) birinchi darajali agentlar sifatida va ulardan uzoq muddatli foydalanishni tavsiya qiladi. ICS eng samarali yallig'lanishga qarshi dorilar sifatida tan olingan, ular astma kursini nazorat qilish uchun ishlatilishi mumkin. Biroq, dastlabki yallig'lanishga qarshi terapiya uchun shifokorning arsenalida boshqa guruhlar mavjud dorilar yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lganlar: nedokromil natriy, natriy kromoglikat, teofillin preparatlari, uzoq muddatli b2-antagonistlari (formoterol, salmeterol), leykotrien antagonistlari. Bu shifokorga individual farmakoterapiya uchun astmaga qarshi dorilarni tanlash imkoniyatini beradi, bu kasallikning xususiyatiga, yoshiga, kasallik tarixiga, ma'lum bir bemorda kasallikning davomiyligiga, klinik belgilarning og'irligiga, o'pka funktsiyasi testlariga, oldingi terapiya samaradorligi va dorilarning fizik-kimyoviy, farmakokinetik va boshqa xususiyatlarini bilish.

GINA nashr etilgandan so'ng, bir-biriga zid bo'lgan va hujjatning ba'zi qoidalarini qayta ko'rib chiqishni talab qiladigan ma'lumotlar paydo bo'la boshladi. Natijada, Milliy yurak, o'pka va qon instituti (AQSh) mutaxassislari guruhi "Astma diagnostikasi va davolash bo'yicha tavsiyalar" (EPR-2) hisobotini tayyorladi va nashr etdi. Xususan, hisobotda "yallig'lanishga qarshi dorilar" atamasi "doimiy astma nazoratiga erishish va uni ushlab turish uchun ishlatiladigan uzoq muddatli nazorat vositalari" bilan almashtirildi. Buning sabablaridan biri FDAda astma uchun "oltin standart" yallig'lanishga qarshi terapiya nimani anglatishini aniq tushunmasligidir. Bronxodilatatorlarga, qisqa ta'sir etuvchi b2-agonistlarga kelsak, ular "tez yordam beradigan dorilar" deb tasniflanadi. o'tkir alomatlar va kuchayishi."

Shunday qilib, astmani davolash uchun preparatlar 2 guruhga bo'linadi: uzoq muddatli nazorat qilish uchun preparatlar va bronxokonstriksiyaning o'tkir belgilarini bartaraf etish uchun preparatlar. Nafasni davolashning asosiy maqsadi kasallikning kuchayishini oldini olish va uzoq muddatli ICS terapiyasi yordamida kasallik belgilarini etarli darajada nazorat qilish orqali erishilgan bemorlarning hayot sifatini saqlab qolish bo'lishi kerak.

ICS 2-bosqichdan boshlab qo'llanilishi tavsiya etiladi (astmaning og'irligi engil va undan yuqori) va GINA tavsiyasidan farqli o'laroq, ICS ning boshlang'ich dozasi yuqori bo'lishi va kuniga 800 mkg dan oshishi kerak; vaziyat yomonlashganda. barqarorlashsa, dozani asta-sekin minimal samarali, past dozaga kamaytirish kerak (jadval

O'rtacha og'ir yoki astma kuchaygan bemorlarda kunlik doza Agar kerak bo'lsa, ICS ko'paytirilishi va kuniga 2 mg dan oshishi mumkin yoki davolash uzoq muddatli b2-agonistlar - salmeterol, formoterol yoki uzoq muddatli teofillin preparatlari bilan to'ldirilishi mumkin. Misol tariqasida, budesonid (FACET) bilan ko'p markazli tadqiqot natijalarini keltirishimiz mumkin, bu shuni ko'rsatdiki, o'rtacha og'irlikdagi doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda ICS ning past dozalarini qabul qilishda kuchaygan holda, ta'sirning afzalligi, shu jumladan astmaning pasayishi. Kuchlanish chastotasi budesonid dozasini oshirishdan kuzatildi, astma belgilari va o'pka funktsiyasi parametrlarining suboptimal qiymatlari saqlanib qolganda, budesonid dozasini (800 mkg / kungacha) formoterol bilan birgalikda oshirish samaraliroq bo'ldi.

Qiyosiy baholashda ICSni erta qo'llash natijalari Kasallik boshlanganidan keyin 2 yildan kechiktirmay davolashni boshlagan yoki kasallik tarixi qisqa bo'lgan bemorlarda budesonid bilan 1 yil davolashdan so'ng, o'pka funktsiyasini (RF) yaxshilash va astma simptomlarini nazorat qilishda afzallik topildi. , kasallikning boshlanishidan 5 yil o'tgach davolanishni boshlagan guruh yoki uzoq vaqt davomida astma bilan og'rigan bemorlar bilan solishtirganda. Leykotrien antagonistlariga kelsak, ularni ICSga muqobil sifatida engil doimiy astma bilan og'rigan bemorlarga buyurish tavsiya etiladi.

ICS bilan uzoq muddatli davolanish o'pka funktsiyasini yaxshilaydi yoki normallantiradi, maksimal ekspiratuar oqimning kunlik tebranishlarini va tizimli glyukokortikosteroidlarga (GCS) bo'lgan ehtiyojni, ularning to'liq bekor qilinishiga qadar kamaytiradi. Bundan tashqari, dori-darmonlarni uzoq muddat qo'llash bilan antigen tomonidan qo'zg'atilgan bronxospazm va nafas yo'llarining qaytarilmas obstruktsiyasi rivojlanishining oldini oladi, shuningdek, alevlenmeler, kasalxonaga yotqizish va bemorlarning o'lim darajasi kamayadi.

Klinik amaliyotda ICSning samaradorligi va xavfsizligi terapevtik indeksning qiymati bilan belgilanadi , bu klinik (kerakli) ta'sirlar va tizimli (keraksiz) ta'sirlarning (NE) jiddiyligi nisbati yoki ularning nafas yo'llariga nisbatan selektivligi . ICS ning istalgan ta'siriga dorilarning nafas yo'llarida glyukokortikoid retseptorlari (GCR) ga mahalliy ta'siri bilan erishiladi va kiruvchi nojo'ya ta'sirlar organizmning barcha GCRlariga dori vositalarining tizimli ta'siri natijasidir. Shuning uchun yuqori terapevtik indeks bilan foyda/xavf nisbati yaxshilanadi.

ICS ning yallig'lanishga qarshi ta'siri

Yallig'lanishga qarshi ta'sir ICS ning yallig'lanish hujayralari va ularning vositachilariga, shu jumladan sitokinlarni (interleykinlar), yallig'lanishga qarshi vositachilarni ishlab chiqarishga va ularning maqsadli hujayralar bilan o'zaro ta'siriga inhibitiv ta'siri bilan bog'liq.

ICS tabiatidan qat'i nazar, yallig'lanishning barcha bosqichlariga ta'sir qiladi va asosiy hujayrali maqsad nafas yo'llarining epitelial hujayralari bo'lishi mumkin. ICS to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita maqsadli hujayra genlarining transkripsiyasini tartibga soladi. Они увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1) или снижают синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8), фактора некроза опухолей (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) va boshq. .

ICS hujayra immunitetini sezilarli darajada o'zgartiradi, T hujayralari sonini kamaytiradi va B hujayralari tomonidan antikorlar ishlab chiqarishni o'zgartirmasdan kechiktirilgan turdagi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini bostirishga qodir. ICS apoptozni oshiradi va IL-5 ni inhibe qilish orqali eozinofillar sonini kamaytiradi. Astma bilan og'rigan bemorlarning uzoq muddatli terapiyasi bilan inhaler kortikosteroidlar nafas yo'llarining shilliq pardalarida mast hujayralari sonini sezilarli darajada kamaytiradi. ICS yallig'lanishli oqsil genlarining transkripsiyasini pasaytiradi, shu jumladan induktsiyalangan sikloksigenaza-2 va prostaglandin A2, shuningdek, endotelin, hujayra membranalari, lizosoma membranalari barqarorlashishiga va qon tomir o'tkazuvchanligining pasayishiga olib keladi.

GCS induksiyalanuvchi azot oksidi sintaza (iNOS) ifodasini bostiradi. ICS bronxial giperaktivlikni kamaytiradi. ICS yangi b2-AR ni sintez qilish va ularning sezgirligini oshirish orqali b2-adrenergik retseptorlari (b2-AR) funktsiyasini yaxshilaydi. Shuning uchun ICS b2-agonistlarning ta'sirini kuchaytiradi: bronxodilatatsiya, mast hujayra mediatorlari va xolinergik mediatorlarning inhibisyonu. asab tizimi, shilliq qavatining tozalanishi ortishi bilan epiteliya hujayralarini rag'batlantirish.

ICS o'z ichiga oladi flunisolid , triamsinolon asetonid (TAA), beklometazon dipropionat (BDP) va zamonaviy avlod dorilari: budesonid Va flutikazon propionat (FP). Ular o'lchovli dozali aerozolli inhalerlar shaklida mavjud; ulardan foydalanish uchun tegishli inhalerlar bilan quruq kukun: turbuhaler, siklohaler va boshqalar, shuningdek nebulizerlar bilan ishlatish uchun eritmalar yoki suspenziyalar.

ICS tizimli GCS dan asosan farmakokinetik xususiyatlari bilan farq qiladi: lipofilligi, inaktivatsiyasi tezligi, qon plazmasidan qisqa yarim umr (T1/2). Nafas olish orqali foydalanish nafas olish yo'llarida yuqori konsentratsiyali dorilarni hosil qiladi, bu eng aniq mahalliy (kerakli) yallig'lanishga qarshi ta'sirni va tizimli (kiruvchi) ta'sirlarning minimal namoyon bo'lishini ta'minlaydi.

ICS ning yallig'lanishga qarshi (mahalliy) faolligi quyidagi xususiyatlar bilan belgilanadi: lipofillik, preparatning to'qimalarda qolish qobiliyati; nonspesifik (retseptor bo'lmagan) to'qimalarning GCR uchun yaqinligi va yaqinligi, jigarda birlamchi inaktivatsiya darajasi va maqsadli hujayralar bilan aloqa davomiyligi.

Farmakokinetika

Nafas olish yo'llariga aerozollar yoki quruq kukun shaklida etkazib beriladigan ICS miqdori nafaqat GCS ning nominal dozasiga, balki inhalerning xususiyatlariga ham bog'liq bo'ladi: suvli eritmalarni, quruq kukunni etkazib berish uchun mo'ljallangan inhaler turi. (jadvalga qarang.

1), qo'zg'atuvchi sifatida xloroflorokarbon (Freon) mavjudligi yoki uning yo'qligi (Freonsiz inhalerlar), ishlatiladigan ajratgichning hajmi, shuningdek bemor tomonidan inhalatsiyani amalga oshirish texnikasi. Kattalarning 30 foizi va bolalarning 70-90 foizi o'lchangan dozali aerozol inhalerlaridan foydalanishda kanistrni bosishni nafas olish manevri bilan sinxronlashtirish muammosiga duch kelishadi. Noto'g'ri texnika dozani nafas olish yo'llariga etkazib berishga ta'sir qiladi va terapevtik indeksga ta'sir qiladi, o'pkaning bioavailability va shunga mos ravishda preparatning selektivligini pasaytiradi. Bundan tashqari, noto'g'ri texnika davolanishga yomon javob beradi. Inhalerlarni qo'llashda qiyinchiliklarga duch kelgan bemorlar preparat yaxshilanishni ta'minlamasligini his qilishadi va undan foydalanishni to'xtatadilar. Shuning uchun ICS terapiyasi paytida inhalatsiya texnikasini doimiy ravishda kuzatib borish va bemorga ta'lim berish kerak.

ICS hujayra membranalaridan tez so'riladi oshqozon-ichak trakti va nafas olish yo'llari. Nafas olingan dozaning atigi 10-20% orofaringeal mintaqada to'planadi, yutiladi va so'rilganidan keyin jigar qon oqimiga kiradi, bu erda ko'pchilik (~ 80%) inaktivlanadi, ya'ni. ICS jigar orqali o'tishning asosiy ta'sirini boshdan kechiradi. Ular tizimli qon aylanish tizimiga faol bo'lmagan metabolitlar (beklometazon 17-monopropionat (17-BMP), BDP ning faol metaboliti bundan mustasno) va oz miqdorda (23% TAA dan 1% dan kam FP gacha) shaklida kiradi. o'zgarmagan dori shakli). Shunday qilib, tizim og'iz orqali bioavailability(Og'zaki) ICS juda past, AFda 0 gacha.

Boshqa tomondan, nafas olish yo'llariga kiradigan nominal dozaning taxminan 20% tezda so'riladi va o'pkaga kiradi, ya'ni. tizimli qon aylanishiga kiradi va nafas olishni anglatadi, o'pkaning bioavailability(O'pka), bu o'pkadan tashqari, tizimli SHni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa ICSning yuqori dozalarini buyurganda. Bunday holda, ishlatiladigan inhalerning turi katta ahamiyatga ega, chunki quruq budesonid kukunini turbuhaler orqali inhalatsiyalashda preparatning o'pkada cho'kishi o'lchangan dozali aerozollarni inhalatsiyalash bilan solishtirganda 2 baravar yoki undan ko'proqqa ko'paygan, bu hisobga olingan. turli ICS ning qiyosiy dozalarini belgilashda (1-jadval).

Bundan tashqari, BDP ning o'lchangan dozali aerozollarining bioavailability qiyosiy tadqiqotida freon(F-BDP) yoki usiz (BF-BDP), preparatni freonsiz qo'llashda tizimli og'iz orqali so'rilishdan mahalliy o'pka orqali so'rilishning muhim afzalligi aniqlandi: bioavailabilityning "o'pka / og'iz qismi" nisbati 0,92 (BF-) ni tashkil etdi. BDP) 0,27 (F-BDP) ga nisbatan.

Ushbu natijalar ekvivalent javob ko'proq talab qilishini ko'rsatadi past dozalar F-BDP ga qaraganda BF-BDP.

Dori-darmonlarni periferik nafas olish yo'llariga etkazib berish ulushi o'lchangan aerozollarni nafas olayotganda ortadi. spacer orqali katta hajmli (0,75 l). O'pkadan ICS ning so'rilishi nafas olayotgan zarrachalarning hajmiga ta'sir qiladi; 0,3 mkm dan kichik zarralar alveolalarda to'planadi va o'pka qon oqimiga so'riladi. O'pka ichidagi havo yo'llarida dori cho'kmasining yuqori foizi tizimli og'iz orqali qabul qilish orqali bioavailability past bo'lgan ko'proq selektiv ICS uchun yaxshi terapevtik indeksga olib keladi (masalan, flutikazon va budesonid, ular asosan o'pkada so'rilishi tufayli tizimli bioavailability, BDP dan farqli o'laroq, ichak orqali so'rilishi tufayli tizimli bioavailability mavjud).

Nol og'iz orqali bioavailability (flutikazon) bo'lgan ICS uchun qurilmaning tabiati va bemorning inhalatsiya texnikasi faqat davolash samaradorligini aniqlaydi va terapevtik indeksga ta'sir qilmaydi.

Boshqa tomondan, so'rilgan o'pka fraktsiyasini (L) umumiy tizimli bioavailability (C) ga hisoblash bir xil ICS uchun inhalatsiya moslamasining samaradorligini solishtirish uchun xizmat qilishi mumkin. Ideal nisbat L/C = 1,0, ya’ni barcha dori o‘pkadan so‘riladi.

Tarqatish hajmi(Vd) ICS preparatning o'pkadan tashqari to'qimalarda tarqalish darajasini ko'rsatadi, shuning uchun katta Vd preparatning katta qismi periferik to'qimalarda taqsimlanganligini ko'rsatadi, ammo u ICS ning yuqori tizimli farmakologik faolligining ko'rsatkichi bo'lib xizmat qila olmaydi, chunki ikkinchisi miqdoriga bog'liq bo'sh qismi dori , GKR bilan muloqot qilish imkoniyatiga ega. Eng yuqori Vd AFda (12,1 l/kg) aniqlangan (2-jadval), bu AFning yuqori lipofilligini ko'rsatishi mumkin.

Lipofillik preparatning to'qimalarda selektivligi va ushlab turish vaqtining namoyon bo'lishining asosiy komponentidir, chunki u nafas olish yo'llarida ICS to'planishiga yordam beradi, ularning to'qimalardan chiqarilishini sekinlashtiradi, yaqinlikni oshiradi va GCR bilan bog'lanishni uzaytiradi. Yuqori lipofil bo'lgan ICS (FP, budesonid va BDP) nafas olish yo'llaridan tezroq va yaxshiroq so'riladi va nafas olish yo'llari to'qimalarida uzoqroq qoladi - inhalatsiyalangan bo'lmagan ICS - gidrokortizon va deksametazon bilan solishtirganda, bu qoniqarsiz anti-inhalatsiyani tushuntirishi mumkin. astmatik faollik va ikkinchisining selektivligi.

Shu bilan birga, kamroq lipofil budesonid o'pka to'qimasida AF va BDPga qaraganda uzoqroq qolishi ko'rsatilgan.

Buning sababi - budesonidning esterifikatsiyasi va yog 'kislotalari bilan budesonid konjugatlarining hosil bo'lishi, o'pka to'qimalarida, nafas olish yo'llari va jigar mikrosomalarida hujayra ichida paydo bo'ladi. Konjugatlarning lipofilligi budesonidning lipofilligidan o'nlab marta yuqori (2-jadvalga qarang), bu uning nafas olish yo'llarining to'qimalarida qolish muddatini tushuntiradi. Nafas olish yo'llari va o'pkada budesonid konjugatsiya jarayoni tez sodir bo'ladi. Budesonid konjugatlari GCR uchun juda past yaqinlikka ega va farmakologik faollikka ega emas. Konjugatsiyalangan budesonid hujayra ichidagi lipazlar tomonidan gidrolizlanadi, asta-sekin erkin farmakologik faol budesonidni chiqaradi, bu preparatning glyukokortikoid faolligini uzaytirishi mumkin. Lipofillik FPda eng aniq namoyon bo'ladi, undan keyin BDP, budesonid va TAA va flunisolid suvda eruvchan dorilar.

GCS va retseptor o'rtasidagi aloqa va GCS + GCR kompleksining shakllanishi ICS ning uzoq davom etadigan farmakologik va terapevtik ta'sirining namoyon bo'lishiga olib keladi. Budesonid va GCR o'rtasidagi o'zaro ta'sirning boshlanishi AFga qaraganda sekinroq, ammo deksametazonga qaraganda tezroq. Biroq, 4 soatdan keyin budesonid va FP o'rtasida SERS bilan bog'lanishning umumiy miqdorida farq yo'q edi, deksametazon uchun esa bu FP va budesonidning bog'langan qismining atigi 1/3 qismini tashkil etdi.

Retseptorning budesonid + GCR kompleksidan ajralishi AF bilan solishtirganda tezroq sodir bo'ladi. Budesonid + GCR kompleksining mavjudligi in vitro davomiyligi AF uchun 10 soat va 17-BMP uchun 8 soatga nisbatan atigi 5-6 soatni tashkil qiladi, ammo deksametazon bilan solishtirganda u barqarorroqdir. Bundan kelib chiqadiki, mahalliy to'qimalar aloqasida budesonid, FP va BDP o'rtasidagi farqlar retseptorlari bilan o'zaro ta'sirlar bilan emas, balki asosan GCS ning hujayra va hujayra membranalari bilan o'ziga xos bo'lmagan aloqa darajasidagi farqlar bilan belgilanadi, ya'ni. lipofillik bilan bevosita bog'liqdir.

ICS tez ishlaydi tozalash(CL), uning qiymati jigar qon oqimining qiymati bilan taxminan bir xil va bu tizimli SHning minimal namoyon bo'lishining sabablaridan biridir. Boshqa tomondan, tezkor tozalash ICSni yuqori terapevtik indeks bilan ta'minlaydi. Jigar qon oqimi tezligidan yuqori bo'lgan eng tez klirens BDP (3,8 l / min yoki 230 l / soat) da topilgan (2-jadvalga qarang), bu BDP ning jigardan tashqari metabolizmi mavjudligini ko'rsatadi (faol metabolit 17-BMP). o'pkada hosil bo'lgan).

Yarim yemirilish davri (T1/2) qon plazmasidan tarqalish hajmi va tizimli klirensiga bog'liq va vaqt o'tishi bilan preparat kontsentratsiyasining o'zgarishini ko'rsatadi.

ICS ning T1/2 juda qisqa - 1,5 dan 2,8 soatgacha (TAA, flunisolid va budesonid) va uzoqroq - 17-BMP uchun 6,5 soat. AF ning T1/2 dozasi preparatni qo'llash usuliga qarab o'zgaradi: tomir ichiga yuborilgandan keyin 7-8 soat, periferik kameradan inhalatsiyadan keyin T1/2 10 soat. Boshqa ma'lumotlar ham mavjud, masalan, vena ichiga yuborilganidan keyin qon plazmasidan T1/2 2,7 soatga teng bo'lsa, uch fazali model bo'yicha hisoblangan periferik kameradan T1/2 o'rtacha 14,4 soatni tashkil qiladi, bu nisbatan ko'rsatkich bilan bog'liq. o'pkadan preparatning tez so'rilishi (T1/2 2,0 soat), preparatning sekin tizimli chiqarilishi bilan solishtirganda. Ikkinchisi uzoq muddat foydalanish bilan preparatning to'planishiga olib kelishi mumkin. Preparatni kuniga 2 marta 1000 mkg dozada diskhaler orqali 7 kunlik qabul qilingandan so'ng, plazmadagi FP kontsentratsiyasi 1000 mkg bir martalik dozadan keyingi kontsentratsiyaga nisbatan 1,7 baravar oshdi. To'planishi endogen kortizol sekretsiyasining progressiv bostirilishi bilan birga keldi (95% ga nisbatan 47%).

Samaradorlik va xavfsizlikni baholash

Astma bilan og'rigan bemorlarda ICSning ko'plab randomizatsiyalangan, platsebo-nazoratli va qiyosiy dozaga bog'liq tadqiqotlari ICS va platseboning barcha dozalari samaradorligi o'rtasida sezilarli va statistik jihatdan sezilarli farqlar mavjudligini ko'rsatdi. Aksariyat hollarda sezilarli dozaga bog'liq ta'sir aniqlandi. Biroq, tanlangan dozalarning klinik ta'siri va dozaga javob egri chizig'i o'rtasida sezilarli farqlar yo'q. Astmada ICS samaradorligini o'rganish natijalari ko'pincha tan olinmaydigan hodisani aniqladi: dozaga javob egri chizig'i turli parametrlar uchun farq qiladi. Semptomlarning og'irligiga va nafas olish funktsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatadigan ICS dozalari ekshalatsiyalangan havoda azot oksidi darajasini normallashtirish uchun zarur bo'lgan dozalardan farq qiladi. Astma kuchayishining oldini olish uchun zarur bo'lgan ICS dozasi barqaror astma belgilarini nazorat qilish uchun kerak bo'lganidan farq qilishi mumkin. Bularning barchasi astma bilan og'rigan bemorning ahvoliga qarab va ICS ning farmakokinetik profilini hisobga olgan holda dozani yoki ICSning o'zini o'zgartirish zarurligini ko'rsatadi.

Haqida ma'lumot ICS ning tizimli salbiy ta'siri bemorlar, ayniqsa bolalar uchun xavf tug'diradigan, ularning yo'qligidan tortib to aniq bo'lganiga qadar eng ziddiyatli xarakterga ega. Bu ta'sirlar orasida adrenal korteks funktsiyasini bostirish, suyak metabolizmiga ta'sir qilish, terining ko'karishi va yupqalashishi, kataraktlarning shakllanishi kiradi.

Tizimli ta'sirlar muammosiga bag'ishlangan ko'plab nashrlar turli to'qimalarga xos belgilar darajasini nazorat qilish qobiliyati bilan bog'liq va asosan 3 xil to'qimalarning markerlari bilan bog'liq: buyrak usti bezlari, suyak to'qimasi va qon. GCS ning tizimli bio-mavjudligini aniqlash uchun eng ko'p qo'llaniladigan va sezgir markerlar adrenal funktsiyani bostirish va qondagi eozinofillar sonidir. Yana bir muhim masala - suyak metabolizmida kuzatilgan o'zgarishlar va osteoporoz rivojlanishi tufayli sinish xavfi. GCS ning suyak almashinuviga ustun ta'siri osteoblast faolligining pasayishi bo'lib, uni plazmadagi osteokalsin darajasini o'lchash orqali aniqlash mumkin.

Shunday qilib, ICS mahalliy ravishda qo'llanilganda, ular nafas olish yo'llarining to'qimalarida uzoqroq saqlanadi, ayniqsa flutikazon propionat va budesonid uchun yuqori selektivlikni, yaxshiroq foyda/xavf nisbatini va dorilarning yuqori terapevtik indeksini ta'minlaydi. Ushbu ma'lumotlarning barchasi ICSni tanlashda, bronxial astma bilan og'rigan bemorlar uchun etarli dozalash rejimini va terapiya davomiyligini belgilashda hisobga olinishi kerak.

Adabiyot:

1. Bronxial astma. Global strategiya. Nafasni davolash va oldini olishning asosiy yo'nalishlari. Milliy yurak, o'pka va qon instituti va Jahon sog'liqni saqlash tashkilotining qo'shma hisoboti. Rus tilidagi versiyasi akademik A.G.ning umumiy tahriri ostida. Chuchalina // Pulmonologiya. 1996 yil (ilovalar); 1-157.

2. Milliy astma ta'lim va oldini olish dasturi. Ekspertlar guruhining hisoboti № 2/ Astma diagnostikasi va davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Us Dept 7-Sog'liqni saqlash va inson xizmatlari - NIH nashri №. 97-4051/.

3. Buist S. Astmada inhaler terapevtik aralashuvlar uchun dalillarni ishlab chiqish. // Eur Respir Rev. 1998 yil; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker va boshqalar. Sog'lom odamlarda inhaler flutikazon propionatning farmakokinetikasi va tizimli ta'siri. // Britaniya. J. Clin Pharmacol. 1997 yil; 43: 155-61.

5. P.M. Ey Birn. Nafas olingan formoterol va budesonidning astma kuchayishini kamaytirishga ta'siri // Eur Rspir Rev. 1998 yil; 8 (55): 221-4.

6. Barns P.J., S. Pedersen, V.V. Busse. Inhaler kortikosteroidlarning samaradorligi va xavfsizligi. Yangi ishlanmalar. // Am J Respir Care Med. 1998 yil; 157 (3) 2-qism (Qo'shimchalar): s1-s53.

7. Tsoy A.N. Zamonaviy inhalatsiyalangan glikokortikosteroidlarning farmakokinetik parametrlari. // Pulmonologiya. 1999; 2:73-9.

8. Xarrison L.I. Yangi CFCsiz BDP MDI dan beklometazon Dipropionat (BDP) ning kengaytirilgan topikal o'pka mavjudligi // Eur Respir J. 1998; 12 (28-ilova) 624. 79-80-yillar.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg va boshqalar. Budesonidning qaytariladigan yog 'kislotalari konjugasiyasi: havo yo'llari to'qimalarida lokal ravishda qo'llaniladigan steroidni uzoq vaqt ushlab turishning yangi mexanizmi. Dori vositalarining metabolizmi. 1998 yil; 26 (7): 623-30.

Maqolada zamonaviy inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlarning samaradorligi va xavfsizligi darajasiga ta'sir qiluvchi omillar, farmakodinamikasi va farmakokinetikasining xususiyatlari, shu jumladan Rossiya bozori uchun yangi inhalatsiyalangan glyukokortikosteroid - siklesonid muhokama qilinadi.

Bronxial astma (BA) surunkali yallig'lanish kasalligi nafas olish yo'llari, teskari bronxial obstruktsiya va bronxial giperreaktivlik bilan tavsiflanadi. Yallig'lanish bilan bir qatorda va, ehtimol, nafas olish yo'llarida restorativ jarayonlar natijasida, bronxial qayta qurish jarayoni (qaytarib bo'lmaydigan transformatsiya) sifatida qaraladigan tarkibiy o'zgarishlar shakllanadi, bu goblet hujayralari va submukozal qatlamning goblet bezlari giperplaziyasini o'z ichiga oladi. silliq muskullarning giperplaziyasi va gipertrofiyasi, shilliq osti qavat qatlamining vaskulyarizatsiyasining kuchayishi, bazal membrana ostidagi joylarda kollagen to'planishi va subepitelial fibroz.

Xalqaro (Astma uchun global tashabbus - "Bronxial astmani davolash va oldini olish bo'yicha global strategiya", 2011 yil reviziyasi) va milliy konsensus hujjatlariga ko'ra, yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlar (ICS) birinchi darajali davolash usuli hisoblanadi. o'rtacha va og'ir bronxial astma uchun.

Uzoq muddatli foydalanish bilan inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlar o'pka faoliyatini yaxshilaydi yoki normallantiradi, nafas chiqarish oqimining kunduzgi tebranishlari kamayadi va tizimli glyukokortikosteroidlarga (GCS) ehtiyoj ular to'liq bekor qilinmaguncha kamayadi. Dori-darmonlarni uzoq muddat qo'llash bilan antigen tomonidan qo'zg'atilgan bronxospazm va nafas yo'llarining qaytarilmas obstruktsiyasi rivojlanishining oldini oladi, kasallikning kuchayishi chastotasi, kasalxonaga yotqizish soni va bemorlarning o'limi kamayadi.
Nafas olish glyukokortikosteroidlarining ta'sir qilish mexanizmi antiallergik va yallig'lanishga qarshi ta'sirga qaratilgan; bu ta'sir GCS ta'sirining ikki bosqichli modelining molekulyar mexanizmlariga (genomik va ekstragenomik ta'sirlarga) asoslangan. Glyukokortikosteroidlarning (GCS) terapevtik ta'siri ularning hujayralardagi yallig'lanishga qarshi oqsillarni (sitokinlar, azot oksidi, fosfolipaza A2, leykotsitlar yopishish molekulalari va boshqalar) shakllanishini inhibe qilish va oqsillarni shakllanishini faollashtirish qobiliyati bilan bog'liq. yallig'lanish ta'siri (lipokortin-1, neytral endopeptidaza va boshqalar).

Inhaler glyukokortikosteroidlarning (ICS) mahalliy ta'siri bronxial silliq mushak hujayralarida beta-2 adrenergik retseptorlari sonining ko'payishi bilan namoyon bo'ladi; qon tomir o'tkazuvchanligining pasayishi, bronxlarda shish va shilliq sekretsiyasining pasayishi, bronxial shilliq qavatdagi mast hujayralari sonining kamayishi va eozinofillarning apoptozi kuchayishi; T-limfotsitlar, makrofaglar va epiteliya hujayralari tomonidan yallig'lanish sitokinlarining chiqarilishining kamayishi; subepitelial membrananing gipertrofiyasini kamaytirish va to'qimalarga xos va o'ziga xos bo'lmagan giperreaktivlikni bostirish. Inhaler kortikosteroidlar fibroblastlarning ko'payishini inhibe qiladi va kollagen sintezini kamaytiradi, bu esa bronxlar devorlarida sklerotik jarayonning rivojlanish tezligini sekinlashtiradi.

Nafas oladigan glyukokortikosteroidlar (ICS), tizimlilardan farqli o'laroq, yuqori selektivlikka, aniq yallig'lanishga qarshi va minimal mineralokortikoid faolligiga ega. Nafas olish yo'li bilan yuborilganda, nominal dozaning taxminan 10-50% o'pkada to'planadi. Cho'kma ulushi ICS molekulasining xususiyatlariga, preparatni nafas olish yo'llariga yuborish tizimiga (inhaler turi) va inhalatsiya texnikasiga bog'liq. ICS dozasining katta qismi yutiladi, oshqozon-ichak traktidan (GIT) so'riladi va jigarda tez metabollanadi, bu ICS uchun yuqori terapevtik indeksni ta'minlaydi.

Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) faollik va bioavailability jihatidan farq qiladi, bu esa klinik samaradorlik va zo'ravonlikdagi ba'zi o'zgaruvchanlikni ta'minlaydi. yon effektlar ushbu guruhdagi turli dorilar uchun. Zamonaviy inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlar (ICS) yuqori lipofillikka ega (hujayra membranasiga yaxshiroq kirib borishi uchun), glyukokortikoid retseptorlari (GCR) ga yuqori darajada yaqinlik darajasiga ega, bu optimal mahalliy yallig'lanishga qarshi faollikni ta'minlaydi va tizimli bioavailability past, shuning uchun tizimli ta'sirlarni rivojlanish ehtimoli past.

Foydalanish turli xil turlari inhalerlar, ba'zi dorilarning samaradorligi farq qiladi. ICS dozasining oshishi bilan yallig'lanishga qarshi ta'sir kuchayadi, ammo ma'lum bir dozadan boshlab, doza-ta'sir egri chizig'i plato ko'rinishini oladi, ya'ni. davolashning ta'siri kuchaymaydi va tizimli glyukokortikosteroidlarga (GCS) xos bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni rivojlanish ehtimoli ortadi. GCS ning asosiy istalmagan metabolik ta'siri:

glyukoneogenezga ogohlantiruvchi ta'sir (natijada giperglikemiya va glikozuriya);
oqsil sintezining pasayishi va uning parchalanishining kuchayishi, bu salbiy azot balansi bilan namoyon bo'ladi (vazn yo'qotish, mushaklar kuchsizligi, teri va mushaklar atrofiyasi, cho'zish belgilari, qon ketishi, bolalarda o'sishning kechikishi);
yog'ning qayta taqsimlanishi, yog 'kislotalari va triglitseridlar sintezining kuchayishi (giperkolesterolemiya);
mineralokortikoid faolligi (aylanayotgan qon hajmining oshishiga va qon bosimining oshishiga olib keladi);
salbiy kaltsiy balansi (osteoporoz);
gipotalamus-gipofiz tizimining inhibisyonu, natijada adrenokortikotrop gormon va kortizol ishlab chiqarish kamayadi (buyrak usti bezi etishmovchiligi).

Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) bilan davolash, qoida tariqasida, uzoq muddatli (va ba'zi hollarda doimiy) xarakterga ega bo'lganligi sababli, shifokorlar va bemorlarning inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlarning tizimli nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkinligi haqidagi xavotirlari tabiiy ravishda kuchayadi. .

Inhaler glyukokortikosteroidlarni o'z ichiga olgan preparatlar

Hududda Rossiya Federatsiyasi Quyidagi ingalyatsion glyukokortikosteroidlar ro'yxatga olingan va foydalanish uchun tasdiqlangan: budesonid preparati (nebulizer uchun suspenziya 6 oydan beri, kukunli inhaler shaklida - 6 yoshdan), flutikazon propionat (1 yildan beri ishlatiladi), beklometazon dipropionat (ishlatilgan). 6 yil), mometazon furoat (Rossiya Federatsiyasida 12 yoshdan oshgan bolalarda tasdiqlangan) va siklesonid (6 yoshdan oshgan bolalarda tasdiqlangan). Barcha dorilar samaradorligi isbotlangan, ammo kimyoviy tuzilishdagi farqlar ICS ning farmakodinamik va farmakokinetik xususiyatlariga va natijada preparatning samaradorligi va xavfsizligiga ta'sir qiladi.

Inhaler glyukokortikosteroidlarning (ICS) samaradorligi, birinchi navbatda, mahalliy faollikka bog'liq bo'lib, u yuqori yaqinlik (glyukokortikoid retseptorlari (GCR) ga yaqinlik), yuqori selektivlik va to'qimalarda doimiylik davomiyligi bilan belgilanadi. Barcha ma'lum bo'lgan zamonaviy ICS yuqori mahalliy glyukokortikoid faolligiga ega. ICS ning GCRga yaqinligi (odatda faolligi 100 ga teng bo'lgan deksametazon bilan solishtirganda) va o'zgartirilgan farmakokinetik xususiyatlari bilan belgilanadi.

Siklesonid (affinite 12) va beklometazon dipropionat (affinlik 53) boshlang'ich farmakologik faollikka ega emas va faqat inhalatsiyadan so'ng, maqsadli organlarga kirib, esterazlar ta'siriga duchor bo'lgandan so'ng, ular o'zlarining faol metabolitlari - dessiklsonid va beklometazon 17-monopropionatga aylanadi. faol. Glyukokortikoid retseptorlari (GCR) uchun yaqinlik faol metabolitlarga nisbatan yuqori (mos ravishda 1200 va 1345).

Yuqori lipofillik va nafas olish epiteliyasiga faol ulanish, shuningdek, GCR bilan bog'lanish muddati preparatning ta'sir qilish muddatini aniqlaydi. Lipofillik nafas olish yo'llarida inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlarning (ICS) kontsentratsiyasini oshiradi, ularning to'qimalardan chiqarilishini sekinlashtiradi, yaqinlikni oshiradi va GCR bilan aloqani uzaytiradi, garchi ICS ning optimal lipofilligi hali aniqlanmagan.

Lipofillik siklesonid, mometazon furoat va flutikazon propionatda eng aniq namoyon bo'ladi. Tsiklesonid va budesonid o'pka to'qimalarida hujayra ichidagi esterifikatsiya va yog' kislotalari bilan dessiklsonid va budesonidning qaytariluvchi konjugatlarini hosil qilish bilan tavsiflanadi. Konjugatlarning lipofilligi buzilmagan dessiklsonid va budesonidning lipofilligidan o'nlab marta kattaroqdir, bu ularning nafas yo'llarining to'qimalarida qolish muddatini belgilaydi.

Nafas olish yo'llaridagi glyukokortikosteroidlarning ta'siri va ularning tizimli ta'siri asosan ishlatiladigan inhalatsiya moslamasiga bog'liq. Yallig'lanish va qayta qurish jarayonlari nafas yo'llarining barcha qismlarida, shu jumladan, distal qismlar va periferik bronxiolalarda, bronxial o'tkazuvchanlik holatidan va inhalatsiya texnikasiga rioya qilishdan qat'i nazar, preparatni o'pkaga etkazib berishning optimal usuli haqida savol tug'iladi. Katta va distal bronxlarda bir xil taqsimlanishini ta'minlovchi inhalatsiyalangan preparatning afzal ko'rilgan zarracha hajmi kattalar uchun 1,0-5,0 mikron, bolalar uchun 1,1-3,0 mikronni tashkil qiladi.

Nafas olish texnikasi bilan bog'liq xatolar sonini kamaytirish uchun davolash samaradorligining pasayishiga va yon ta'sirlarning chastotasi va og'irligining oshishiga olib keladi, dori vositalarini yuborish usullari doimiy ravishda takomillashtirilmoqda. O'lchagan dozali inhaler (MDI) spacer bilan birgalikda ishlatilishi mumkin. Nebulizerdan foydalanish ambulatoriya sharoitida bronxial astma (BA) kuchayishini samarali ravishda to'xtatishga, zaruratni kamaytirishga yoki yo'q qilishga imkon beradi. infuzion terapiya.

Yerning ozon qatlamini saqlash bo'yicha xalqaro shartnomaga muvofiq (Monreal, 1987 yil) barcha inhalatsiyalar ishlab chiqaruvchilari dorilar o'lchovli dozali aerozolli inhalerlarning (MDI) CFCsiz shakllariga o'tdi. Yangi qo'zg'atuvchi norfluran (gidroftoralkan, HFA 134a) ba'zi inhaler glyukokortikosteroidlarning (ICS), xususan siklesonidning zarracha hajmiga sezilarli ta'sir ko'rsatdi: dori zarralarining muhim qismi 1,1 dan 2,1 mikrongacha (tashqi zarrachalar) o'lchamiga ega. Shu munosabat bilan, HFA 134a bilan MDI shaklida ICS o'pkada cho'kishning eng yuqori foiziga ega, masalan, siklesonid uchun 52% va uning cho'kishi periferik qismlar o'pka - 55%.
Nafas olish orqali yuboriladigan glyukokortikosteroidlarning xavfsizligi va tizimli ta'sirining rivojlanish ehtimoli ularning tizimli bio-mavjudligi (oshqozon-ichak shilliq qavatidan so'rilishi va o'pkadan so'rilishi), qon plazmasidagi preparatning erkin fraktsiyasi darajasi (plazma oqsillari bilan bog'lanish) va Jigar orqali dastlabki o'tish paytida GCS ning inaktivatsiyasi darajasi (faol metabolitlarning mavjudligi / yo'qligi).

Inhaler glyukokortikosteroidlar oshqozon-ichak trakti va nafas olish yo'llaridan tez so'riladi. O'pkadan glyukokortikosteroidlarning (GC) so'rilishiga inhaler zarrachalarining kattaligi ta'sir qilishi mumkin, chunki 0,3 mkm dan kichik zarralar alveolalarda to'planib, o'pka qon aylanishiga so'riladi.

O'lchovli dozali aerozolli inhalerdan (MDI) foydalanilganda, inhaler dozaning atigi 10-20% nafas yo'llariga yuboriladi, dozaning 90% gacha orofaringeal mintaqada to'planadi va yutiladi. Keyinchalik, oshqozon-ichak traktidan so'rilgan inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlarning (ICS) bu qismi jigar qon oqimiga kiradi, bu erda preparatning ko'p qismi (80% yoki undan ko'p) inaktivlanadi. ICS tizimli qon aylanishiga asosan faol bo'lmagan metabolitlar shaklida kiradi. Shuning uchun ko'pchilik inhaler glyukokortikosteroidlar (siklesonid, mometazon furoat, flutikazon propionat) uchun tizimli og'iz orqali bioavailability juda past, deyarli nolga teng.

Shuni yodda tutish kerakki, ICS dozasining bir qismi (nominal qabul qilingan dozaning taxminan 20%, beklometazon dipropionat (beklometazon 17-monopropionat) bo'lsa - 36% gacha), nafas olish yo'llariga kiradi va tezda so'riladi. , tizimli qon aylanishiga kiradi. Bundan tashqari, dozaning bu qismi o'pkadan tashqari tizimli nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa ICS ning yuqori dozalari buyurilganda. Bu jihatdan ICS bilan ishlatiladigan inhalerning turi muhim ahamiyatga ega emas, chunki quruq budesonid kukuni Turbuhaler orqali nafas olayotganda, preparatning o'pkada cho'kishi MDI dan inhalatsiya qilish ko'rsatkichiga nisbatan 2 baravar yoki undan ko'proq oshadi.

Nafas olish orqali biologik mavjudligining yuqori ulushi (budesonid, flutikazon propionat, beklometazon 17-monopropionat) bo'lgan inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlar (ICS) uchun tizimli bioavailability ortishi mumkin: yallig'lanish jarayonlari shilliq qavatida bronxial daraxt. Bu sog'lom chekuvchilar va chekmaydiganlarda 2 mg dozada budesonid va beklometazon propionatni bir marta qo'llashdan keyin plazma kortizolining pasayishi darajasiga asoslangan tizimli ta'sirlarni qiyosiy o'rganishda aniqlandi. Shuni ta'kidlash kerakki, budesonidni inhalatsiyadan so'ng, chekuvchilarda kortizol darajasi chekmaydiganlarga qaraganda 28% past bo'lgan.

Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) plazma oqsillari bilan juda yuqori bog'lanishga ega; siklesonid va mometazon furoat uchun bu munosabatlar flutikazon propionat, budesonid va beklometazon dipropionatga (mos ravishda 90, 88 va 87%) nisbatan bir oz yuqoriroq (98-99%). Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) tez tozalanadi, uning qiymati taxminan jigar qon oqimining miqdori bilan bir xil bo'ladi va bu tizimli kiruvchi ta'sirlarning minimal namoyon bo'lishining sabablaridan biridir. Boshqa tomondan, tezkor tozalash ICSni yuqori terapevtik indeks bilan ta'minlaydi. Jigar qon oqimi tezligidan yuqori bo'lgan eng tez klirens dessiklsonidda topilgan, bu preparatning yuqori xavfsizlik profilini belgilaydi.

Shunday qilib, biz inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlarning (ICS) asosiy xususiyatlarini ajratib ko'rsatishimiz mumkin, ularning samaradorligi va xavfsizligi birinchi navbatda, ayniqsa uzoq muddatli terapiya paytida bog'liq:

o'pkaning distal qismlarida preparatning yuqori yotqizilishini ta'minlaydigan nozik zarrachalarning katta qismi;
yuqori mahalliy faollik;
yuqori lipofillik yoki yog 'konjugatlarini hosil qilish qobiliyati;
tizimli qon aylanishiga past so'rilish darajasi, plazma oqsillari bilan yuqori bog'lanish va GCS ning GCR bilan o'zaro ta'sirini oldini olish uchun yuqori jigar klirensi;
past mineralokortikoid faolligi;
yuqori muvofiqlik va dozalash qulayligi.

Siklesonid (Alvesco)

Siklesonid (Alvesco), halogenlanmagan inhaler glyukokortikosteroid (ICS) oldingi dori bo'lib, o'pka to'qimasida esterazalar ta'sirida farmakologik faol shaklga - dessiklsonidga aylanadi. Dessiklesonid siklesonidga qaraganda glyukokortikoid retseptorlari (GCR) bilan 100 barobar ko'proq yaqinlikka ega.

Dessiklsonidning yuqori lipofil yog 'kislotalari bilan teskari konjugatsiyasi o'pka to'qimasida dori omborining shakllanishini va 24 soat davomida samarali konsentratsiyani saqlab turishni ta'minlaydi, bu esa Alveskoni kuniga bir marta ishlatishga imkon beradi. Faol metabolit molekulasi glyukokortikoid retseptorlari (GCR) bilan yuqori yaqinlik, tez bog'lanish va sekin ajralish bilan tavsiflanadi.

Norfluranning (HFA 134a) qo'zg'atuvchi sifatida mavjudligi preparatning o'ta nozik zarrachalarining muhim qismini (hajmi 1,1 dan 2,1 mikrongacha) va faol moddaning kichik nafas yo'llarida yuqori cho'kishini ta'minlaydi. Yallig'lanish va qayta qurish jarayonlari nafas olish yo'llarining barcha qismlarida, shu jumladan distal qismlarida va periferik bronxiolalarda sodir bo'lishini hisobga olsak, bronxlarning o'tkazuvchanligi holatidan qat'i nazar, o'pkaga dori yuborishning optimal usuli haqida savol tug'iladi.

T.V. tomonidan olib borilgan tadqiqotda. de Vries va boshqalar. Lazerli diffraktsiya tahlili va turli inspiratuar oqimlar usulidan foydalangan holda, turli xil inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlar ICS ning yuborilgan dozasi va zarracha hajmi taqqoslandi: flutikazon propionat 125 mkg, budesonid 200 mkg, beklometazon (HFA) 100 mkg va 160 mkg sonda.

Budesonidning o'rtacha aerodinamik zarracha hajmi 3,5 mkm, flutikazon propionat - 2,8 mkm, beklometazon va siklesonid - 1,9 mkm. Atrof havo namligi va nafas olish oqimi tezligi zarrachalar hajmiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi. Tsiklesonid va beklometazon (BFA) 1,1 dan 3,1 mkm gacha bo'lgan mayda zarrachalarning eng katta qismiga ega edi.

Siklesonid faol bo'lmagan metabolit bo'lganligi sababli, uning og'iz orqali qabul qilingan bioavailability nolga intiladi va bu bir qator tadqiqotlarda isbotlangan orofaringeal kandidoz va disfoniya kabi mahalliy kiruvchi ta'sirlarning oldini olishga imkon beradi.

Siklesonid va uning faol metaboliti dessiklsonid tizimli qon aylanish tizimiga chiqarilganda deyarli to'liq plazma oqsillari bilan bog'lanadi (98-99%). Jigarda dessiklsonid P450 sitoxrom tizimining CYP3A4 fermenti tomonidan gidroksillangan faol bo'lmagan metabolitlarga inaktivlanadi. Siklesonid va dessiklsonid inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlar (ICS) orasida eng tez klirensga ega (mos ravishda 152 va 228 l / soat), uning qiymati jigar qon oqimi tezligidan sezilarli darajada oshadi va yuqori xavfsizlik profilini ta'minlaydi.

Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) xavfsizligi masalalari pediatriya amaliyotida eng dolzarb hisoblanadi. Bir qator xalqaro tadqiqotlar siklesonidning yuqori klinik samaradorligi va yaxshi xavfsizlik profilini aniqladi. Alvesco (siklesonid) ning xavfsizligi va samaradorligini o'rganuvchi ikkita bir xil ko'p markazli, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi tadqiqotlar 4-11 yoshli 1031 bolani o'z ichiga oldi. 12 hafta davomida kuniga bir marta 40, 80 yoki 160 mkg siklesonidni qo'llash gipotalamus-gipofiz-buyrak usti bezlari o'qi funktsiyasini bostirmadi va 24 soatlik siydikda kortizol darajasini o'zgartirmadi (platsebo bilan solishtirganda). Boshqa bir tadqiqotda, siklesonid bilan 6 oy davomida davolash faol davolash guruhi va platsebo guruhidagi bolalarda chiziqli o'sish tezligida statistik jihatdan sezilarli farqga olib kelmadi.

Nozik zarrachalar hajmi, siklesonidning yuqori o'pkada cho'kishi va 24 soat davomida samarali kontsentratsiyasini saqlab turish, bir tomondan, og'iz orqali qabul qilinganda past bioavailability, qon plazmasidagi preparatning erkin fraktsiyasining past darajasi va tez klirensi, boshqa tomondan, yuqori terapevtik indeks va Alvesconing yaxshi xavfsizlik profili. To'qimalarda siklesonidning davom etishi uning yuqori ta'sir qilish muddatini va kuniga bir martalik foydalanish imkoniyatini belgilaydi, bu esa bemorning ushbu preparatga muvofiqligini sezilarli darajada oshiradi.

Inhaler glyukokortikosteroidlar (ICS) bronxial astma (BA) bilan og'rigan bemorlarni uzoq muddatli davolashda qo'llaniladigan birinchi darajali dorilardir. Ular nafas olish yo'llarida yallig'lanish jarayonini samarali tarzda blokirovka qiladi va klinik ko'rinish ICS ning ijobiy ta'siri kasallik belgilarining og'irligining pasayishi va shunga mos ravishda og'iz orqali glyukokortikosteroidlarga (GCS), qisqa ta'sir qiluvchi b 2-agonistlarga bo'lgan ehtiyojning pasayishi, yallig'lanish darajasining pasayishi hisoblanadi. bronxoalveolyar yuvish suyuqligidagi vositachilar, o'pka funktsiyasi ko'rsatkichlarining yaxshilanishi va ularning dalgalanmalarida o'zgaruvchanlikning kamayishi. Tizimli kortikosteroidlardan farqli o'laroq, inhaler kortikosteroidlar yuqori selektivlikka, aniq yallig'lanishga qarshi va minimal mineralokortikoid faolligiga ega. Nafas olish yo'li bilan yuborilganda, nominal dozaning taxminan 10-30% o'pkada to'planadi. Cho'kma ulushi ICS molekulasiga, shuningdek, dori vositalarini nafas olish tizimiga (o'lchovli aerozollar yoki quruq kukun) etkazib berish tizimiga bog'liq va quruq kukunni ishlatganda, o'lchangan aerozollardan foydalanishga nisbatan o'pka cho'kmasining nisbati ikki baravar ko'payadi. , shu jumladan bo'shliqlardan foydalanish. ICS dozasining katta qismi yutiladi, oshqozon-ichak traktidan so'riladi va jigarda tez metabollanadi, bu tizimli GCS bilan solishtirganda ICS ning yuqori terapevtik indeksini ta'minlaydi.

Mahalliy inhalatsiya uchun preparatlarga flunisolid (Ingacort), triamsinolon asetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) va zamonaviy avlod dorilari: budesonid (Pulmicort, Benacort), flutikazon propionat (Fotlix) kiradi. , mometazon furoat (MF) va siklesonid. Nafas olish uchun preparatlar aerozollar, quruq kukun shaklida, ulardan foydalanish uchun tegishli moslamalar, shuningdek nebulizerlar bilan ishlatish uchun eritmalar yoki suspenziyalar shaklida ishlab chiqariladi.

ICSni inhalatsiyalash uchun ko'plab qurilmalar mavjudligi, shuningdek, bemorlarning inhalerlardan foydalanish qobiliyati etarli emasligi sababli, nafas olish yo'llariga aerozollar shaklida yoki ICS shaklida etkazib beriladigan ICS miqdorini hisobga olish kerak. quruq kukun nafaqat GCS ning nominal dozasi, balki dori vositalarini yuborish xususiyatlari - inhaler turi, shuningdek bemorning inhalatsiya texnikasi bilan ham belgilanadi.

ICS nafas olish yo'llariga mahalliy ta'sir ko'rsatishiga qaramay, ICS ning salbiy tizimli ta'siri (AE) namoyon bo'lishi to'g'risida, ularning yo'qligidan tortib, bemorlar, ayniqsa bolalar uchun xavf tug'diradigan aniq ko'rinishlarga qadar qarama-qarshi ma'lumotlar mavjud. Bu SHlarga buyrak usti bezlari po‘stlog‘i funksiyasini bostirish, suyak almashinuviga ta’sir qilish, terining ko‘karishi va yupqalashishi, kataraktalarning shakllanishi kiradi.

Tizimli ta'sirlarning namoyon bo'lishi asosan preparatning farmakokinetikasi bilan belgilanadi va tizimli qon aylanishiga kiradigan GCS umumiy miqdoriga (tizimli bioavailability, F) va GCS klirensiga bog'liq. Shunga asoslanib, ma'lum SHning namoyon bo'lishining og'irligi nafaqat dozaga, balki ko'proq darajada dorilarning farmakokinetik xususiyatlariga bog'liq deb taxmin qilish mumkin.

Shuning uchun ICSning samaradorligi va xavfsizligini belgilovchi asosiy omil bu preparatning nafas olish yo'llariga nisbatan selektivligi - yuqori mahalliy yallig'lanishga qarshi faollik va past tizimli faollikning mavjudligi (1-jadval).

Klinik amaliyotda ICS terapevtik indeks qiymatida farqlanadi, bu klinik (kerakli) ta'sirlar va tizimli (kiruvchi) ta'sirlarning og'irligi o'rtasidagi nisbatdir, shuning uchun yuqori terapevtik indeks bilan yaxshiroq ta'sir / xavf nisbati mavjud. .

Bioavailability

ICS oshqozon-ichak trakti va nafas olish yo'llaridan tez so'riladi. O'pkadan kortikosteroidlarning so'rilishi nafas olayotgan zarrachalarning hajmiga ta'sir qilishi mumkin, chunki 0,3 mm dan kichik zarralar alveolalarda to'planib, o'pka qon oqimiga so'riladi.

Aerozollarni o'lchagan dozali inhalerlardan katta hajmli oraliq (0,75 l - 0,8 l) orqali nafas olayotganda, preparatning periferik nafas yo'llariga etkazib berish foizi (5,2%) ortadi. Aerozollar yoki quruq kukunli GCS bilan o'lchangan dozali inhalerlarni dischaler, turbuhaler va boshqa qurilmalar orqali qo'llashda inhaler dozaning atigi 10-20% nafas olish yo'llarida, dozaning 90% gacha orofaringeal mintaqada to'planadi. va yutib yuboriladi. Keyinchalik, oshqozon-ichak traktidan so'rilgan ICSning bu qismi jigar qon oqimiga kiradi, bu erda preparatning ko'p qismi (80% yoki undan ko'p) inaktivlanadi. IGS tizimli qon aylanishiga asosan faol bo'lmagan metabolitlar shaklida kiradi, BDP ning faol metaboliti - beklometazon 17-monopropionat (17-BMP) (taxminan 26%) va faqat kichik bir qismi (23% TAA dan kamroqgacha) bundan mustasno. 1% dan ortiq FP) - o'zgarmagan dori shaklida. Shuning uchun ICS ning tizimli og'iz orqali bioavailability (Fora1) juda past, deyarli nolga teng.

Ammo shuni yodda tutish kerakki, ICS dozasining bir qismi (nominal qabul qilingan dozaning taxminan 20%, BDP (17-BMP) bo'lsa - 36% gacha) nafas olish yo'llariga kirib, tez o'tadi. so'riladi, tizimli qon aylanishiga kiradi. Bundan tashqari, dozaning bu qismi o'pkadan tashqari tizimli SHni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa ICS ning yuqori dozalari buyurilganda va bu erda ishlatiladigan ICS inhalerining turi muhim ahamiyatga ega emas, chunki quruq budesonid kukuni turbuhaler orqali nafas olganda, o'pkada cho'kma paydo bo'ladi. O'lchovli aerozollarni inhalatsiyalash bilan solishtirganda preparatning miqdori 2 baravar yoki undan ko'proq oshadi.

Shunday qilib, preparatning o'pka ichidagi nafas yo'llarida yuqori kontsentratsiyasi odatda og'iz orqali yuborilganda tizimli bioavailability past bo'lgan ICS uchun yaxshi terapevtik ko'rsatkichni ta'minlaydi. Bu, masalan, ichak orqali so'rilishi tufayli tizimli bioavailabilityga ega bo'lgan BDP uchun amal qiladi, budesoniddan farqli o'laroq, asosan o'pka orqali so'rilishi tufayli tizimli bioavailability mavjud.

Og'iz orqali qabul qilinganidan keyin (flutikazon) biologik mavjudligi nolga teng bo'lgan ICS uchun qurilmaning tabiati va inhalatsiya texnikasi faqat davolash samaradorligini aniqlaydi, ammo terapevtik indeksga ta'sir qilmaydi.

Shuning uchun tizimli bioavailabilityni baholashda umumiy bioavailability, ya'ni nafaqat og'iz orqali qabul qilingan bioavailability pastligi (flutikazon uchun deyarli nolga teng va budesonid uchun 6-13%), shuningdek, inhalatsiya bioavailability, o'rtacha qiymatlarni hisobga olish kerak. shundan 20 (FP) dan 39% gacha (flunisolid) () .

Nafas olish orqali bioavailability yuqori bo'lgan ICS uchun (budesonid, FP, BDP) tizimli bioavailability bronxial daraxtning shilliq qavatida yallig'lanish jarayonlari mavjudligida oshishi mumkin. Bu sog'lom chekuvchilar va chekmaydiganlarga 2 mg dozada 22 soatda budesonid va BDPni bir marta yuborishdan keyin plazma kortizolining pasayishi darajasiga asoslangan tizimli ta'sirlarni qiyosiy o'rganishda aniqlandi. Shuni ta'kidlash kerakki, budesonidni inhalatsiyadan so'ng, chekuvchilarda kortizol darajasi chekmaydiganlarga qaraganda 28% past bo'lgan.

Bu astma va surunkali obstruktiv bronxitda nafas yo'llarining shilliq qavatida yallig'lanish jarayonlari mavjud bo'lganda, o'pkada so'rilish qobiliyatiga ega bo'lgan ICSning tizimli bioavailability degan xulosaga keldi. bu tadqiqot bu budesonid, lekin ichakda so'rilishi bo'lgan BDP emas).

Mometazon furoat (MF), juda yuqori yallig'lanishga qarshi faollikka ega bo'lgan yangi ICS, bioavailability yo'qligi katta qiziqish uyg'otadi. Ushbu hodisani tushuntiruvchi bir nechta versiyalar mavjud. Ulardan birinchisiga ko'ra, o'pkadan 1 MF yog' kislotalari bilan lipofil konjugatlar hosil bo'lishi tufayli nafas olish yo'llarida uzoq vaqt saqlanib turadigan budesonid kabi tizimli qon aylanishiga darhol tushmaydi. Bu dori molekulasining C17 pozitsiyasida MF ning yuqori lipofil furoat guruhiga ega ekanligi va shuning uchun u tizimli qon aylanishiga sekin va aniqlash uchun etarli bo'lmagan miqdorda kirib borishi bilan izohlanadi. Ikkinchi versiyaga ko'ra, MF jigarda tez metabollanadi. Uchinchi versiyada aytilishicha: laktoza-MF aglomeratlari eruvchanlik darajasining pasayishi tufayli past bioavailabilityga olib keladi. To'rtinchi versiyaga ko'ra, MF o'pkada tezda metabollanadi va shuning uchun nafas olish paytida tizimli qon aylanishiga etib bormaydi. Va nihoyat, MF o'pkaga kirmaydi degan taxmin tasdiqlanmagan, chunki ma'lumotlar mavjud. yuqori samaradorlik MF astma bilan og'rigan bemorlarda 400 mkg dozada. Shuning uchun dastlabki uchta versiya ma'lum darajada MF ning bioavailability etishmasligini tushuntirishi mumkin, ammo bu masala qo'shimcha o'rganishni talab qiladi.

Shunday qilib, ICS ning tizimli bioavailability inhalation va og'iz orqali bioavailability yig'indisidir. Flunisolid va beklometazon dipropionatning tizimli bio-mavjudligi mos ravishda taxminan 60 va 62% ni tashkil qiladi, bu boshqa ICS ning og'iz orqali va nafas olish yo'li bilan bioavailability yig'indisidan biroz yuqoridir.

Yaqinda yangi ICS preparati, siklesonid taklif qilindi, uning og'iz orqali bioavailability deyarli nolga teng. Bu siklesonidning oldingi dori ekanligi bilan izohlanadi, uning GCS retseptorlari uchun yaqinligi deksametazonga qaraganda deyarli 8,5 baravar past. Ammo o'pkaga kirgandan so'ng, preparat molekulasi fermentlar (esterazalar) ta'siriga duchor bo'ladi va uning faol shakliga aylanadi (preparatning faol shaklining yaqinligi deksametazondan 12 baravar yuqori). Shu munosabat bilan, siklesonid bir qator kiruvchi moddalardan mahrum salbiy reaktsiyalar ICS ning tizimli qon aylanishiga kirishi bilan bog'liq.

Qon plazmasi oqsillari bilan aloqa

ICS qon plazmasi oqsillari bilan juda yuqori aloqaga ega (); budesonid va flutikazon uchun bu munosabatlar flunisolid va triamsinolon bilan solishtirganda biroz yuqoriroq (88 va 90%) - mos ravishda 80 va 71%. Odatda, dorilarning farmakologik faolligining namoyon bo'lishi uchun qon plazmasidagi preparatning erkin fraktsiyasi darajasi katta ahamiyatga ega. Zamonaviy, faolroq ICS - budesonid va FP uchun u mos ravishda 12 va 10% ni tashkil qiladi, bu flunisolid va TAAga qaraganda bir oz past - 20 va 29%. Ushbu ma'lumotlar budesonid va AF faolligining namoyon bo'lishida, dori vositalarining erkin fraktsiyasi darajasidan tashqari, dorilarning boshqa farmakokinetik xususiyatlari ham muhim rol o'ynashini ko'rsatishi mumkin.

Tarqatish hajmi

ICS ning tarqalish hajmi (Vd) preparatning o'pkadan tashqari to'qimalarda tarqalish darajasini ko'rsatadi. Katta Vd preparatning katta qismi periferik to'qimalarda taqsimlanganligini ko'rsatadi. Biroq, katta Vd ICS ning yuqori tizimli farmakologik faolligining ko'rsatkichi bo'lib xizmat qila olmaydi, chunki ikkinchisi GCR bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin bo'lgan preparatning erkin fraktsiyasi miqdoriga bog'liq. Muvozanat kontsentratsiyasi darajasida, boshqa ICS uchun bu ko'rsatkichdan ko'p marta yuqori bo'lgan eng yuqori Vd AFda (12,1 l / kg) aniqlandi (); bu holda, bu RaIning yuqori lipofilligini ko'rsatishi mumkin.

Lipofillik

To'qimalar darajasida ICS ning farmakokinetik xususiyatlari asosan ularning lipofilligi bilan belgilanadi, bu preparatning to'qimalarda selektivligi va saqlanish vaqtining namoyon bo'lishining asosiy komponentidir. Lipofillik nafas olish yo'llarida ICS kontsentratsiyasini oshiradi, ularning to'qimalardan chiqarilishini sekinlashtiradi, yaqinlikni oshiradi va GCR bilan aloqani uzaytiradi, garchi ICS ning optimal lipofilligi hali aniqlanmagan.

Lipofillik FPda eng aniq namoyon bo'ladi, undan keyin BDP, budesonid va TAA va flunisolid suvda eruvchan dorilar. Yuqori lipofil dorilar - FP, budesonid va BDP - nafas olish yo'llaridan tezroq so'riladi va nafas olish yo'llari to'qimalarida uzoqroq qoladi, inhalatsiyalangan bo'lmagan kortikosteroidlar - gidrokortizon va deksametazon, inhalatsiya bilan buyuriladi. Bu haqiqat nisbatan qoniqarsiz antiastmatik faollikni va ikkinchisining selektivligini tushuntirishi mumkin. Budesonidning yuqori selektivligi shundan dalolat beradiki, uning nafas yo'llarida 1,6 mg preparatni inhalatsiyadan 1,5 soat o'tgach kontsentratsiyasi qon plazmasiga nisbatan 8 baravar yuqori bo'ladi va bu nisbat inhalatsiyadan keyin 1,5-4 soat davomida saqlanib qoladi. Boshqa bir tadqiqot o'pkada FP ning keng tarqalishini ko'rsatdi, chunki 1 mg preparat kiritilgandan keyin 6,5 soat o'tgach, o'pka to'qimalarida yuqori konsentratsiyali FP va plazmada past, 70: 1 dan 165: 1 gacha bo'lgan nisbatda.

Shuning uchun, ko'proq lipofil ICS nafas yo'llarining shilliq qavatida dorilarning "mikrodepoti" ko'rinishida to'planishi mumkin deb taxmin qilish mantiqan to'g'ri, bu ularga mahalliy yallig'lanishga qarshi ta'sirini uzaytirishga imkon beradi, chunki bu ko'proq vaqt talab etadi. Bronxial mukusda BDP va FP kristallarini eritish uchun 5-8 soat, tez eruvchanlikka ega budesonid va flunisolid uchun bu ko'rsatkich mos ravishda 6 minut va 2 daqiqadan kam. Bronxial mukusda GCS ning eruvchanligini ta'minlaydigan kristallarning suvda eruvchanligi ko'rsatilgan. muhim mulk mahalliy ICS faoliyatining namoyon bo'lishida.

ICS ning yallig'lanishga qarshi faolligi namoyon bo'lishining yana bir asosiy komponenti - bu dorilarning nafas olish yo'llarining to'qimalarida qolish qobiliyati. O'pka to'qimalarining preparatlarida o'tkazilgan in vitro tadqiqotlar ICSning to'qimalarda qolish qobiliyati lipofillik bilan juda yaqin bog'liqligini ko'rsatdi. FP va beklometazon uchun budesonid, flunisolid va gidrokortizonga qaraganda yuqori. Shu bilan birga, in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kalamushlarning traxeya shilliq qavatida budesonid va FP BDPga nisbatan uzoqroq, budesonid esa FPga qaraganda uzoqroq saqlanib qolgan. Budesonid, FP, BDP va gidrokortizon bilan intubatsiya qilinganidan keyin dastlabki 2 soat ichida traxeyadan budesonid uchun radioaktiv yorliq (Ra-yorlig'i) sekin chiqdi va FP va BDP uchun 80% va gidrokortizon uchun 100% ga nisbatan 40% ni tashkil etdi. . Keyingi 6 soat ichida budesonidning 25% ga va BDP ning 15% ga ko'payishi kuzatildi, AFda esa Ra-tegning chiqarilishining keyingi o'sishi kuzatilmadi.

Ushbu ma'lumotlar ICS ning lipofilligi va ularning to'qimalarga ulanish qobiliyati o'rtasida bog'liqlik mavjudligi haqidagi umumiy qabul qilingan fikrga zid keladi, chunki kamroq lipofil budesonid FP va BDPga qaraganda uzoqroq saqlanadi. Bu haqiqatni asetil-koenzim A va adenozin trifosfat ta'siri ostida ekanligi bilan izohlash kerak. gidroksil guruhi 21 (C-21) holatidagi uglerod atomidagi budesonid yog 'kislotasi efiri bilan almashtiriladi, ya'ni budesonidning esterifikatsiyasi yog' kislotalari bilan budesonid konjugatlarining shakllanishi bilan sodir bo'ladi. Bu jarayon hujayra ichidagi o'pka va nafas yo'llarining to'qimalarida va yog 'kislotasi efirlari (oleatlar, palmitatlar va boshqalar) aniqlanadigan jigar mikrosomalarida sodir bo'ladi. Nafas olish yo'llari va o'pkada budesonidning konjugasiyasi tezda sodir bo'ladi, chunki preparat kiritilgandan 20 minut o'tgach, Ra-yorlig'ining 70-80% konjugatlar shaklida va 20-30% budesonid shaklida aniqlangan. 24 soatdan keyin faqat 3, 2% konjugatsiyaning boshlang'ich darajasidagi konjugatlar va bir xil nisbatda ular traxeya va o'pkada aniqlangan, bu esa noma'lum metabolitlarning yo'qligini ko'rsatadi. Budesonid konjugatlari GCR uchun juda past yaqinlikka ega va shuning uchun farmakologik faollikka ega emas.

Budesonidning yog 'kislotalari bilan hujayra ichidagi konjugatsiyasi ko'plab hujayra turlarida sodir bo'lishi mumkin va budesonid faol bo'lmagan, ammo qaytariladigan shaklda to'planishi mumkin. Budesonidning lipofil konjugatlari o'pkada traxeyada bo'lgani kabi bir xil nisbatda hosil bo'ladi, bu noma'lum metabolitlarning yo'qligini ko'rsatadi. Budesonid konjugatlari plazma yoki periferik to'qimalarda aniqlanmaydi.

Konjugatsiyalangan budesonid hujayra ichidagi lipazlar tomonidan gidrolizlanadi, asta-sekin farmakologik faol budesonidni chiqaradi, bu retseptorlarning to'yinganligini uzaytirishi va preparatning glyukokortikoid faolligini uzaytirishi mumkin.

Agar budesonid FPga qaraganda taxminan 6-8 baravar kam lipofil bo'lsa va shunga mos ravishda BDP bilan solishtirganda 40 baravar kam lipofil bo'lsa, u holda budesonid konjugatlarining yog 'kislotalari bilan lipofilligi budesonidning lipofilligidan o'nlab baravar yuqori (3-jadval), nafas yo'llarining to'qimalarida qolish muddatini tushuntiradi.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, budesonidning yog 'kislotasi bilan esterifikatsiyasi uning yallig'lanishga qarshi faolligini uzaytiradi. Budesonidning pulsatsiyalanuvchi qo'llanilishi bilan AFdan farqli o'laroq, GCS ta'sirining uzayishi qayd etildi. Shu bilan birga, in vitro tadqiqotida, FP ning doimiy mavjudligida, budesoniddan 6 baravar samaraliroq edi. Bu FP ning hujayralardan konjugatsiyalangan budesonidga qaraganda osonroq va tezroq chiqarilishi bilan izohlanishi mumkin, natijada FP kontsentratsiyasi va shunga mos ravishda uning faolligi taxminan 50 baravar kamayadi.

Shunday qilib, budesonidni inhalatsiyadan so'ng, nafas olish yo'llari va o'pkada yog 'kislotalari bilan qaytariladigan konjugatlar shaklida faol bo'lmagan preparatning "deposi" hosil bo'lib, uning yallig'lanishga qarshi faolligini uzaytirishi mumkin. Bu, shubhasiz, astma bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun katta ahamiyatga ega. FPga qaraganda lipofilroq bo'lgan BDPga kelsak (4-jadval), uning nafas olish yo'llari to'qimalarida ushlab turish vaqti FPga qaraganda qisqaroq va deksametazon uchun bu ko'rsatkichga to'g'ri keladi, bu BDP ning 17-BMP ga gidrolizlanishi natijasidir. va beklometazon, ikkinchisining lipofilligi va deksametazon bir xil. Bundan tashqari, in vitro tadqiqotida, BDP inhalatsiyasidan keyin traxeyada Ra tegining yashash muddati uning perfuziyasidan keyin ko'proq bo'lgan, bu nafas olish paytida nafas olish yo'llarida to'plangan BDP kristallarining juda sekin erishi bilan bog'liq.

ICS ning uzoq muddatli farmakologik va terapevtik ta'siri GCS ning retseptor bilan bog'lanishi va GCS + GCR kompleksining shakllanishi bilan izohlanadi. Dastlab, budesonid GCR bilan AFga qaraganda sekinroq, lekin deksametazonga qaraganda tezroq bog'lanadi, ammo 4 soatdan keyin budesonid va AF o'rtasida GCR bilan bog'lanishning umumiy miqdorida farq yo'q edi, deksametazon uchun esa u bog'langan fraktsiyaning atigi 1/3 qismini tashkil etdi. AF va budesonid.

Retseptorning GCS+GCR kompleksidan ajralishi budesonid va FP o'rtasida farq qiladi; FP bilan solishtirganda, budesonid kompleksdan tezroq ajralib chiqadi. Budesonid + retseptorlari kompleksining in vitro davomiyligi 5-6 soatni tashkil qiladi, bu ko'rsatkich FP (10 soat) va 17-BMP (8 soat) bilan solishtirganda pastroq, ammo deksametazondan yuqori. Bundan kelib chiqadiki, budesonid, FP, BDP ning mahalliy to'qimalar bilan bog'lanishidagi farqlar retseptorlar darajasida aniqlanmaydi va GCS ning hujayra va hujayra membranalari bilan nonspesifik bog'lanish darajasidagi farqlar ko'rsatkichlar farqiga ustun ta'sir ko'rsatadi.

Yuqorida ko'rsatilgandek (), FP GCR uchun eng katta yaqinlikka ega (deksametazondan taxminan 20 baravar yuqori, 17-BMPdan 1,5 baravar yuqori va budesoniddan 2 baravar yuqori). ICS ning GCS retseptorlari uchun yaqinligi GCS molekulasining konfiguratsiyasidan ham ta'sir qilishi mumkin. Misol uchun, budesonidda uning dekstro- va levorotator izomerlari (22R va 22S) nafaqat GCR uchun turli xil yaqinliklarga ega, balki turli xil yallig'lanishga qarshi faollikka ega (4-jadval).

22R ning GCRga yaqinligi 22S ga yaqinligidan 2 baravar ko'proq va budesonid (22R22S) bu gradatsiyada oraliq o'rinni egallaydi, uning retseptorlari uchun yaqinligi 7,8, shishni bostirish kuchi esa 9,3 ni tashkil qiladi. deksametazonning parametrlari 1,0 ) sifatida qabul qilinadi (4-jadval).

Metabolizm

BDP 10 daqiqa ichida jigarda tez metabollanadi va bitta faol metabolit - 17-BMP va ikkita faol bo'lmagan - beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) va beklometazon hosil qiladi.

O'pkada BDP dan 17-BMP hosil bo'lish darajasini belgilovchi omil bo'lgan BDP ning past eruvchanligi tufayli faol metabolitning shakllanishi kechikishi mumkin. Jigarda 17-BMP metabolizmi, masalan, budesonid metabolizmiga qaraganda 2-3 baravar sekinroq sodir bo'ladi, bu BMP ning 17-BMP ga o'tishida cheklovchi omil bo'lishi mumkin.

TAA 3 ta faol bo'lmagan metabolitlarni hosil qilish uchun metabollanadi: 6b-trioksitriamsinolon asetonid, 21-karboksitriamsinolon asetonid va 21-karboksi-6b-gidroksitriamsinolon asetonid.

Flunisolid asosiy metabolit - 6b-gidroksiflunisolidni hosil qiladi, uning farmakologik faolligi gidrokortizon faolligidan 3 baravar yuqori va yarimparchalanish davri 4 soatni tashkil qiladi.

FP jigarda bitta qisman faol (FP faolligining 1%) metaboliti - 17b-karboksilik kislota hosil bo'lishi bilan tez va to'liq inaktivlanadi.

Budesonid jigarda sitoxrom p450 3A (CYP3A) ishtirokida 2 ta asosiy metabolit: 6b-gidroksibudesonid (ikkala izomerni hosil qiladi) va 16b-gidroksiprednizolon (faqat 22R hosil qiladi) hosil boʻlishi bilan tez va toʻliq metabollanadi. Ikkala metabolit ham zaif farmakologik faollikka ega.

Mometazon furoat (preparatning farmakokinetik ko'rsatkichlari 6 nafar ko'ngillida 1000 mkg inhalatsiyadan so'ng o'rganildi - radioyorliqli quruq kukunning 5 inhalatsiyasi): 2,5 soatdan keyin plazmadagi radioyorliqning 11% i aniqlandi, bu ko'rsatkich 48 soatdan keyin 29% gacha ko'tarildi. Radioaktivning safro bilan chiqarilishi 74% va siydik bilan 8% ni tashkil etdi, 168 soatdan keyin umumiy miqdori 88% ga etdi.

Ketokonazol va simetidin CYP3A blokadasi natijasida og'iz orqali yuborilgan dozadan keyin budesonidning plazma kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Tozalash va yarim yemirilish davri

ICS tez tozalashga (CL) ega, uning qiymati taxminan jigar qon oqimining qiymatiga to'g'ri keladi va bu tizimli SHning minimal namoyon bo'lishining sabablaridan biridir. Boshqa tomondan, tezkor tozalash ICSni yuqori terapevtik indeks bilan ta'minlaydi. ICS klirensi 0,7 l / min (TAA) dan 0,9-1,4 l / min gacha (FP va budesonid, oxirgi holatda qabul qilingan dozaga bog'liqlik mavjud). 22R uchun tizim klirensi 1,4 l/min va 22S uchun 1,0 l/min. Jigar qon oqimi tezligidan yuqori bo'lgan eng tez klirens BDP (150 l / soat, boshqa ma'lumotlarga ko'ra - 3,8 l / min yoki 230 l / soat) () da topilgan, bu jigardan tashqarida metabolizm mavjudligini ko'rsatadi. BDP, bu holda o'pkada faol metabolit 17-BMP shakllanishiga olib keladi. 17-BMP ning klirensi 120 l / soatni tashkil qiladi.

Qon plazmasidan yarim yemirilish davri (T1/2) tarqalish hajmi va tizimli klirensining kattaligiga bog‘liq bo‘lib, vaqt o‘tishi bilan preparat kontsentratsiyasining o‘zgarishini ko‘rsatadi. ICS uchun qon plazmasidan T1/2 keng tarqalgan - 10 daqiqadan (BDP) 8-14 soatgacha (AF) (). Boshqa ICS ning T1/2 juda qisqa - 1,5 dan 2,8 soatgacha (TAA, flunisolid va budesonid) va 17-BMP uchun 2,7 soat. Flutikazon uchun vena ichiga yuborilgandan keyin T1/2 7-8 soatni tashkil qiladi, periferik kameradan inhalatsiyadan keyin esa bu ko'rsatkich 10 soatni tashkil qiladi. Boshqa ma'lumotlar ham mavjud, masalan, agar tomir ichiga yuborilganidan keyin qon plazmasidan T1/2 2,7 (1,4-5,4) soatga teng bo'lsa, uch fazali model bo'yicha hisoblangan periferik kameradan T1/2 o'rtacha 14 ga teng. 4 soat (12,5-16,7 soat), bu o'pkadan preparatning nisbatan tez so'rilishi bilan bog'liq - uning sekin tizimli chiqarilishiga nisbatan T1/2 2 (1,6-2,5) soat. Ikkinchisi uzoq muddatli foydalanish bilan preparatning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu 12 sog'lom ko'ngillida kuniga 2 marta 1000 mkg dozada diskahaler orqali etti kunlik FP kiritilgandan so'ng namoyon bo'ldi, ularda Qon plazmasidagi FP bir martalik 1000 mkg dozadan keyin kontsentratsiyaga nisbatan 1,7 baravar oshdi. To'planish plazma kortizol darajasini bostirishning ortishi bilan birga keldi (95% ga nisbatan 47%).

Xulosa

Nafas olish kortikosteroidlarining bioavailability preparat molekulasiga, dori vositalarini nafas olish yo'llariga etkazib berish tizimiga, inhalatsiya texnikasiga va boshqalarga bog'liq. Ingalyatsion kortikosteroidlarni mahalliy qo'llash bilan dorilar nafas olish yo'llaridan sezilarli darajada yaxshi singib ketadi, ular uzoqroq saqlanadi. nafas yo'llarining to'qimalarida va dori vositalarining yuqori selektivligi, ayniqsa flutikazon propionat va budesonid, yaxshiroq ta'sir / xavf nisbati va dorilarning yuqori terapevtik indeksi ta'minlanadi. Nafas olish yo'llarining to'qimalarida budesonidning yog 'kislotalari bilan hujayra ichidagi esterifikatsiyasi mahalliy tutilishga va faol bo'lmagan, lekin asta-sekin yangilanadigan erkin budesonidning "depo" ning shakllanishiga olib keladi. Bundan tashqari, konjugatsiyalangan budesonidning hujayra ichidagi katta ta'minoti va konjugatsiyalangan shakldan bo'sh budesonidning bosqichma-bosqich chiqarilishi, flutikazon propionat va beklometazon monopropionat bilan solishtirganda GCS retseptorlariga nisbatan pastroq yaqinligiga qaramay, budesonidning retseptorlari bilan to'yinganligi va yallig'lanishga qarshi faolligini uzaytirishi mumkin. Bugungi kunga qadar juda istiqbolli va yuqori samarali mometazon furoat preparatining farmakokinetik tadqiqotlari to'g'risida cheklangan ma'lumotlar mavjud bo'lib, u nafas olish paytida bioavailability bo'lmasa, astma bilan og'rigan bemorlarda yuqori yallig'lanishga qarshi faollikni namoyish etadi.

Uzoq muddatli ta'sir qilish va kechiktirilgan retseptorlarning to'yinganligi nafas olish yo'llarida budesonid va flutikazonning yallig'lanishga qarshi faolligini uzaytiradi, bu dorilarning bir martalik dozasi uchun asos bo'lib xizmat qilishi mumkin.

Adabiyotga oid savollar uchun muharrirga murojaat qiling

Adabiyot

Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. va boshqalar. Sog'lom inson ko'ngillilarida o'lchovli dozali va quruq kukunli inhalerlar tomonidan qo'llanilgandan so'ng Mometazon furoatning bioavailability va metabolizmi // J. Clin. Farmakol. 2000: 40; 1227-1236 yillar.
Barnes P.J. Inhaler glyukokortikoidlar: astmani davolash bo'yicha ko'rsatmalarni yangilash bilan bog'liq yangi ishlanmalar // Respir. Med. 1996 yil; 9: 379-384
Barnes P. J., Pedersen S., Busse V. V. Nafas olish kortikosteroidlarining samaradorligi va xavfsizligi // Am. J. Respira. Krit. Care Med 1998; 157: 51-53
Barry P. W., Callaghan C. O. Etti xil spacer qurilmadan inhalatsiyali dori yuborish Toraks 1996; 51: 835-840.
Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. va boshqalar. Nafas olish moslamasi o'pkada cho'kma va terbutalinning bronxodilatator ta'siriga ta'sir qiladi // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1996 yil; 153: 1636-1640 yillar.
Brattsand R. Inhaler steroidlarning yallig'lanishga qarshi faolligi va selektivligini qanday omillar aniqlaydi // Evr. Nafas olish. Rev. 1997 yil; 7: 356-361.
Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. va boshqalar. Beklometazon dipropionat: erkaklarda vena ichiga, og'iz orqali, intranazal va inhalatsiyadan keyin mutlaq bioavailability, farmakokinetika va metabolizm // Br. J. Klin. Farmakol. 2001; 51: 400-409.
Derendorf H. Samaradorlik va xavfsizlikka nisbatan inhaler kortikosteroidlarning farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlari // Respir. Med. 1997 yil; 91(A ilovasi): 22-28.
Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. va boshqalar. Inhaler flutikason propionatning inson o'pka to'qimasi va in vivo zardobi o'rtasida taqsimlanishi // Evr. Nafas olish. J. 1997; 10: 1496-1499.
Astma diagnostikasi va davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Ekspertlar guruhi hisoboti, № 2. Milliy sog'liqni saqlash institutlari, Bethesda, MD. (NIP nashri No 97-4051).
Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Inhaler glyukokortikoidlarning eritmasi, to'qimalar bilan bog'lanishi va retseptorlari bog'lanishining kinetikasi // Evr. Resip. J. 1993 yil; 6: (17-ilova): 584 s.
Hogger P., Rohdewald P. Flutikazon propionatning inson glyukokortikoid retseptorlari bilan bog'lanish kinetikasi. Steroidlar 1994; 59: 597-602.
Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. va boshqalar Inhaler glyukokortikoidlarning retseptorlari yaqinligi, oqsil ifodasi va klinik samaradorligi // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1996 yil; 153: A 336.
Jekson V.F. Astma ilmiy va amaliy sharhida nebulizatsiyalangan budesonid terapiyasi. Oksford, 1995: 1-64.
Jenner W. N., Kirkham D. J. Beklometazon 17-, 21-dipropionat va metabolitlarning immunoassay. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, tahrirlar. Dorilar va metabolitlarning bioanalizi, Nyu-York, 1988: 77-86.
Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Statik o'zgarishlardan kelib chiqadigan budesonid bosimli aerozolning o'pka cho'kishining kamayishi? Plastik ajratuvchi qurilmalarda // O'pkaga dori etkazib berish. 1996 yil; 7: 17-18.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. va boshqalar. Beklometazon dipropionat va gidrokortizonga nisbatan glyukokortikodlar budesonil va flutikazon propionatning havo yo'li to'qimalaridan uzoq muddat chiqarilishi (mavhum) // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1994 yil; 149: A466.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. va boshqalar. Budesonidning qaytariladigan yog 'kislotasi konjugasiyasi: havo yo'llari to'qimalarida lokal ravishda qo'llaniladigan steroidni uzoq vaqt ushlab turishning yangi mexanizmi // Dori. metabolizm. Dispos. 1998 yil; v. 26 N 7: 623-630.
Pedersen S., Byrne P. O. Astmada inhaler kortikosteroidlarning samaradorligi va xavfsizligini taqqoslash // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (39-ilova): 1-34
Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. O'rtacha og'ir astma bilan og'rigan bemorlarda dori-darmonlarni qabul qilishni boshlashda yuqori dozali inhaler kortikosteroidlarga qaraganda samaraliroq bo'ladi (mavhum) // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1997 yil; 155: A 349.
Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S va boshqalar. Sog'lom odamlarda inhaler flutikazon propionatning farmakokinetikasi va tizimli ta'siri // Br. J. Klin. Farmakol. 1997 yil; 43: 155-161.
Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhalerdan budesonidning o'pkada cho'kishi bosimli o'lchangan dozali inhaler p-MDIdan ikki baravar ko'pdir // Evr. Nafas olish. J. 1994 yil; 10: 1839-1844.
Tood G., Danlop K. Cason D., Shilds M. Yuqori dozali flutikazon propionat bilan davolangan astmatik bolalarda adrenal bostirish (mavhum) // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1997 yil; 155. No 4 (2 qismdan 2-qism): A 356l.
Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. va boshqalar. Nafas olingan budesonid va beklometazonning oshqozon-ichak traktidan so'rilishi: uning sezilarli tizimli ta'siri bormi? //Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1995 yil; 151 (№ 4 2-qism): A 3753.
Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Inson o'pkasi va jigar mikrosomalarida astmaga qarshi glyukokortikoid bo'lgan budesonidning yog 'kislotasi esterlarining qayta tiklanishi // Dori. Metabolik. Dispos. 1997 yil; 25: 1311-1317.
Van den Bosch J. M., Vestermann C. J. J., Edsbacker J. va boshqalar. O'pka to'qimasi va qon plazmasidagi inhaler budesonid kontsentratsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik // Biopharm Drug. Dispos. 1993 yil; 14: 455-459.
Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. va boshqalar. In vitroda kalamush hujayrasi qatorida joylashgan budesonidning qaytariladigan yog 'kislotasi konjugatsiyasining farmakologik ahamiyati // Am. J. Respira. Hujayra. Mol. Biol. 1998 yil; 19:1–9.
Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Glyukokortikoidlarning lipofilligi va retseptorlariga yaqinligi // Pharm Ztg. Wiss. 1992 yil; 137: 161-167.
Ditzel K. va boshqalar. Tsiklesonid: joyida faollashtirilgan steroid // Prog. Nafas olish. Res. Bazel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Xususiyatlari: Bronxial astmaning asosiy parvarishlash terapiyasi uchun eng samarali dorilar hisoblanadi. Har kuni va uzoq vaqt davomida olinadi. Aniqlanishicha, inhalatsiyalangan glyukokortikoidlarni muntazam ravishda iste'mol qiladigan bemorlar deyarli hech qachon astma holatidan aziyat chekmaydilar va ushbu dorilar guruhi bilan davolanish paytida bronxial astmadan o'lim deyarli nolga kamayadi. Asosiysi, ularni vaqti-vaqti bilan emas, balki doimiy ravishda qo'llash. Agar to'xtatilsa, kasallikning kechishi yomonlashishi mumkin.

Eng keng tarqalgan yon ta'siri: og'iz bo'shlig'i va farenks kandidozi, ovozning xirillashi.

Asosiy kontrendikatsiyalar: individual intolerans, astmatik bo'lmagan bronxit.

Bemor uchun muhim ma'lumotlar:

Dorilar hujumlarni bartaraf etish uchun emas, balki uzoq muddatli davolanish uchun mo'ljallangan.
Yaxshilash asta-sekin sodir bo'ladi, ta'sirning boshlanishi 5-7 kundan keyin va maksimal - muntazam foydalanish boshlanganidan 1-3 oy o'tgach qayd etiladi.
Giyohvand moddalarni iste'mol qilishda nojo'ya ta'sirlarni oldini olish uchun har bir inhalatsiyadan keyin og'iz va tomoqni qaynatilgan suv bilan yuvish kerak.

Savdo nomi dori	Narx diapazoni (Rossiya, rub.)	Bemorning bilishi muhim bo'lgan preparatning xususiyatlari
Faol modda: Beklometazon
Beclazon Eko(aerozol) (Norton Healthcare, Teva) Beclazon Ekologik yorug'lik Nafas olish (aerozol) (Norton Healthcare) Klenil (aerozol) (Chiesi)
Faol modda: Mometazon
Asmanex Twistheiler(chang nafas olish uchun) (Merck Sharp va Dome)		Kuchli dori. Boshqa inhalatsiya vositalari samarasiz bo'lsa, foydalanish mumkin. 12 yoshgacha bo'lgan bolalarda kontrendikedir. Homiladorlik, emizish, o'pka tuberkulyozi, qo'ziqorin, bakterial va ehtiyotkorlik bilan foydalaning virusli infektsiyalar, herpetik ko'z lezyonlari bilan.
Faol modda: Budesonid
Budenit Steri-Neb (to'xtatib turish nebulizer orqali inhalatsiya uchun) (turli ishlab chiqaruvchilar) Pulmicort(to'xtatib turish nebulizer orqali nafas olish uchun) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (chang inhaliyalar uchun) (AstraZeneca)		Tez-tez qo'llaniladigan samarali inhalasyon preparati. Yallig'lanishga qarshi ta'siri beklometazondan 2-3 barobar kuchliroqdir. 6 oygacha bo'lgan bolalar uchun kontrendikedir. Homiladorlik davrida minimal dozalarda foydalanish mumkin va emizishda ruxsat etiladi. O'pka tuberkulyozi, qo'ziqorin, bakterial va virusli infektsiyalar, jigar sirrozi uchun ehtiyotkorlik bilan foydalaning.
Faol modda: Flutikazon
Fliksotid (aerozol) (GlaxoSmithKline)
Faol modda: Siklesonid
Alvesko (aerozol) (Nycomed)		Bronxial astma bilan og'rigan kattalar va 6 yoshdan oshgan bolalarni davolash uchun yangi avlod glyukokortikoid. U o'pka to'qimalarida yaxshi to'planib, nafaqat katta, balki kichik nafas yo'llari darajasida terapevtik ta'sir ko'rsatadi. Kamdan kam hollarda yon ta'sirga olib keladi. Boshqa inhalatsiyalangan glyukokortikoidlarga qaraganda tezroq harakat qiladi. Sil, bakterial, qo'ziqorin va virusli infektsiyalar, homiladorlik va emizish uchun ehtiyotkorlik bilan foydalaning.

Esingizda bo'lsin, o'z-o'zidan davolanish hayot uchun xavflidir, har qanday dori-darmonlarni qo'llash bo'yicha maslahat uchun shifokor bilan maslahatlashing.

Tekshiruv ma'lumotlariga ko'ra, shifokorlar amerikaliklarning taxminan 7 foizida astma borligini taxmin qilmoqdalar.Bu kasallik butun dunyo bo'ylab barcha irq va etnik guruhlarga ta'sir qiladi, go'daklikdan qarigacha, o'g'il bolalarda va balog'at yoshidan keyin ayollarda biroz ustunlik qiladi. . Atopiya va astma tarqalishining fojiali o'sishi so'nggi bir necha o'n yilliklarda G'arb mamlakatlarida va yaqinda rivojlanayotgan mamlakatlarda sodir bo'ldi, bu butun dunyo bo'ylab taxminan 300 million kishi astmadan aziyat chekayotganini ko'rsatadi.

1970 va 1980-yillarda Qo'shma Shtatlarda astmaning og'ir kuchayishi soni keskin oshdi (bu kabinetga tashrif buyurishning ko'payishi bilan aks ettirilgan). favqulodda yordam va astma bilan bog'liq kasalxonaga yotqizish) va astma bilan bog'liq o'lim. Kasallikning doimiy ravishda yuqori tarqalishiga qaramay, mavjud bo'lgan eng so'nggi ma'lumotlar ko'rsatkichlarning yaxshilanganligini va astma xurujlari va astma bilan bog'liq o'limlar uchun yillik kasalxonaga yotqizish sonining kamayishini ko'rsatadi. Ushbu ijobiy tendentsiyalarning mumkin bo'lgan tushuntirishlaridan biri profilaktik inhaler kortikosteroidlardan foydalanishning ko'payishi va so'nggi 10-15 yil ichida yangi, juda ko'p samarali dorilar va astma davolash protokollari yaxshilandi.

Nafasdagi havo yo'llarining obstruktsiyasi va undan keyingi yo'tal, nafas qisilishi, ko'krak qafasidagi siqilish va xirillash kabi alomatlar bir necha omillar tufayli yuzaga keladi: nafas olish yo'llari silliq mushaklarining spazmi va bronxlarning yallig'lanishi. Spazm og'ir bo'lishi mumkin va natijada shilliq komponent bo'lmasa ham, hayot uchun xavfli torayishi va nafas olish yo'llarining yopilishiga olib keladi. Anormal silliq mushaklar qisqarishi va silliq mushak massasining ortishi bunga hissa qo'shishi mumkin. Astmada havo yo'llarining yallig'lanishi shilliq qavat, shilliq osti va interstitsial shishlarni o'z ichiga oladi; hujayra infiltratsiyasi, ayniqsa eozinofillar (va ba'zi hollarda neytrofillar) va faollashtirilgan T-yordamchi limfotsitlar, shuningdek, (nafas yo'llarining boshqa eozinofil kasalliklarida mast hujayralaridan farqli o'laroq) silliq mushak to'plamlariga infiltratsiya qiluvchi mast hujayralari; nafas olish yo'llarida sekretsiyaning ko'payishi, shu jumladan ajratilgan balg'am, desquamatsiyalangan epiteliya va intraluminal eozinofiller; kapillyarlarda turg'unlik; silliq mushaklarning giperplaziyasi; va ortiqcha kollagenning cho'kishi, ayniqsa epiteliya bazal membranasi ostida,

An'anaga ko'ra, astmani davolash uchun ishlatiladigan dorilar asosiy ta'siriga ko'ra tasniflanadi - havo yo'llarining silliq mushaklarini bo'shashtiruvchi (bronxodilatatorlar) va havo yo'llarining yallig'lanishini bostiruvchi (yallig'lanishga qarshi dorilar). Yangi dorilar (masalan, leykotrien modifikatorlari) va dori kombinatsiyalari (masalan, uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlar bilan birgalikda inhalatsiyalangan kortikosteroidlar) an'anaviy dixotomiyadan farqli o'laroq, ikki tomonlama ta'sirga ega. Endi astma dori-darmonlari astmani yaxlit nazorat qilishda (qisqa va uzoq muddatli) rollariga ko'ra tasniflanganligi sababli, ushbu model bemorlar bilan astma dori-darmonlarini muhokama qilishda ayniqsa foydalidir.

Astma bilan og'rigan barcha bemorlarda kerak bo'lganda foydalanish uchun qisqa ta'sir qiluvchi bronxodilatator bo'lishi kerak. Odatda, tez ta'sir qiluvchi bronxodilatator simptomlarni engillashtirish uchun haftasiga ikki martadan ko'proq kerak bo'lganda (yoki astmatik simptomlardan kelib chiqqan tungi uyg'onishlar uchun oyiga ikki martadan ko'proq), nazorat qiluvchi preparatni buyurish kerakligi odatda qabul qilinadi. ,

Qisqa ta'sir qiluvchi dorilar.

Qisqa ta'sir etuvchi b-agonistlar, inhalatsiya yo'li bilan, eng ko'p samarali terapiya nafas yo'llarining obstruktsiyasini tezda bartaraf etish va astmatik simptomlarni bartaraf etish uchun. Eng ko'p ishlatiladigan qisqa ta'sirli dorilar, b2-selektiv adrenergik agonistlar: albuterol (odatda Qo'shma Shtatlardan tashqarida ma'lum), levalbuterol va pirbuterol). O'lchovli dozali inhaler (MDI) bilan ta'minlangan metaproterenol yaqinda to'xtatildi.

Jadval 1. b - qisqa ta'sir qiluvchi adrenergik agonistlar.

Barcha tez ta'sir etuvchi b-agonistlar 5 daqiqa yoki undan kamroq vaqt ichida ta'sir qila boshlaydi, eng yuqori ta'siri 30-60 daqiqada va ta'sir muddati 4-6 soat. Bronxodilatatorlarni muntazam ravishda qo'llash bilan (kuniga to'rt yoki undan ko'p marta) potentsial samaradorlik (maksimal ekshalatsiyalangan oqimning ko'payishi bilan o'lchanadi) kamaymaydi, ammo ta'sir qilish muddati biroz kamayadi. Kuniga to'rt marta muntazam ravishda dozalash jadvali kerakli doza bilan solishtirganda natijalarni yaxshilamaganligi sababli (va ma'lum beta-retseptor genotiplari bo'lgan bemorlarda zararli ta'sir ko'rsatishi mumkin), qisqa ta'sir qiluvchi beta-agonistlarni faqat quyidagi hollarda qo'llash tavsiya etiladi. simptomlarni bartaraf etish uchun zarur bo'lgan (yoki ma'lum astmatik omillarning kutilgan ta'siridan oldin). Pastki havo yo'llariga kortikosteroid etkazib berishni yaxshilash uchun inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qo'llashdan oldin qisqa ta'sir qiluvchi beta-agonistlarni qo'llash amaliyoti rad etilgan. Xuddi shunday, ikki yoki undan ortiq inhaliyalar dozasi zarur bo'lganda, bemorga inhalatsiyalar o'rtasida 10-15 soniyadan ko'proq kutishning hojati yo'q.

Havo yo'llarining o'rtacha va og'ir obstruktsiyasi bo'lgan bemorlarda doza-javobning log-chiziqli egri chizig'i qisqa ta'sir qiluvchi beta-agonistlar bilan bronxodilatatsiya qilish uchun katta dozalarni talab qilishini ko'rsatishi mumkin (MDIdan 4000 mkggacha albuterol). Simpatomimetiklarning dozaga bog'liq nojo'ya ta'sirlari, masalan, tremor, bezovtalik, yurak urishi va taxikardiya (gipertenziyasiz) tez-tez uchraydi va qon zardobida kaliy va magniy darajasining dozaga bog'liq bo'lgan kichik pasayishi kuzatilishi mumkin. Biroq, odatdagi dozada (bir vaqtning o'zida ikkita inhalatsiya) noxush yon ta'sirlar kam uchraydi. Ammo ularning samaradorligi bemorlar bir vaqtning o'zida beta-blokerlarni qabul qilgan hollarda ham kamayishi mumkin. ,

Qaysi qisqa ta'sirli beta-agonistni qo'llash to'g'risidagi qaror, asosan, narx va bemor va shifokorning xohishiga asoslanadi. Pirbuterol nafas bilan faollashtirilgan o'lchovli dozali aerozolli inhalerda (BAI-AV) mavjud bo'lib, u faqat ilhom boshlanganda preparatni yuborish orqali dori yuborishni optimallashtirish uchun mo'ljallangan. Levalbuterol, albuterolning tozalangan D-aylanuvchi izomeri, ba'zilar S-aylanuvchi izomerlarga xos bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni bartaraf etish uchun yaratilgan. Biroq, levalbuterol MDIda qo'llanilganda, samaradorlik va yon ta'sir profili albuteroldagi molekulalarning rasemik aralashmasidan farq qilmaydi. Albuterol endi MDIlarda mavjud bo'lib qoldi va tarkibida xloroflorokarbonlar (CFCs) yo'q va CFC o'z ichiga olgan albuterol inhalerlari 2008 yil 31 dekabrda to'xtatildi. CFC kabi muqobil propilen, gidroftoralkan (HFA) inson nafas olish tizimida inertdir. ammo CFC dan farqli o'laroq, u stratosfera ozon qatlamining emirilishiga hissa qo'shmaydi. HFA inhalerlari CFC o'z ichiga olgan inhalerlarga tengdir va nafas olish texnikasi yomon bo'lgan bemorlarda ajratgichlar bilan ishlatilishi mumkin. Agar kerakli nafas soni tartibga solinsa va nafas olish texnikasi yaxshi bo'lsa, ular nebulizatsiyalangan albuterol bilan taqqoslanadigan bronxodilatatsiyani ta'minlaydi.

Tabletka yoki suyuqlik shaklida og'iz orqali qabul qilingan qisqa ta'sirli beta-agonistlar, ko'rinadigan qulayliklariga qaramay (ayniqsa, yosh bolalar uchun) tavsiya etilmaydi. Ular kechroq harakat qilishni boshlaydilar, zaifroq va tez-tez inhalatsiya shakllari, yon ta'sirga olib keladi. Xuddi shunday, astma simptomlarini tezda bartaraf etish uchun ipratropium kabi antikolinerjik bronxodilatatorlar tavsiya etilmaydi (yoki oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan tasdiqlangan). Ular kechroq (20 dan 30 minutgacha) ta'sir qiladi va inhalatsiyalangan b-bronxodilatatorlarga qaraganda zaifroq bronxodilatatsiyaga olib keladi.Antixolinergik bronxodilatatorlar faqat kamdan-kam hollarda barcha b-mimetikalarga toqat qilmaydigan bemorlarda yoki og'ir astmatik xurujni davolashda yoki astmatik beta-blokerlardan kelib chiqqan hujumlar.

Qo'shma Shtatlarda hali qabul qilinmagan astmani davolashga yangi yondashuv, kerak bo'lganda simptomlarni davolash uchun b-agonistlarni inhaler kortikosteroidlar bilan bir flakonda birlashtiradi. Ushbu kombinatsiyani qo'llash o'rtacha astma bilan og'rigan bemorlarda kerak bo'lganda faqat albuterolni qo'llash bilan solishtirganda yanada qulayroq natijalarga olib keldi. Xuddi shunday, uzoq muddatli, tez boshlangan b-agonist (B) bir vaqtning o'zida parvarishlash va qutqaruv terapiyasi uchun bitta inhalerda inhaler kortikosteroid bilan birgalikda qo'llaniladi va keng va heterojen populyatsiyada bu yondashuvning xavfsizligi tasdiqlanishini kutmoqda.

Uzoq muddatli nazorat.

Uzoq muddatli astmani yaxshi nazorat qilish (kamdan-kam uchraydigan astmatik simptomlar, cheklanmagan faollik darajasi, o'pkaning normal yoki me'yorga yaqin funktsiyasi va kamdan-kam uchraydigan astma xurujlari. shoshilinch yordam), ko'p qirrali yondashuvni talab qiladi: bronxokonstriksiya va o'tkir yoki surunkali havo yo'llarining yallig'lanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan ekologik omillarni cheklash; kasallik faoliyatidagi o'zgarishlarni kuzatish; ba'zi hollarda immunoterapiya; Va dori bilan davolash. Nazorat qiluvchi dori vositalaridan foydalanishni astmani yaxshi nazorat qilish, shu jumladan tizimli kortikosteroidlarni talab qiladigan astma xurujlari sonini yiliga bir martagacha kamaytirishga qadar oshirish kerak. Inhaler kortikosteroidlar bemorlarga astma nazoratining yaxshi darajasiga erishishga yordam beradigan eng samarali dorilar sinfidir.

Inhaler kortikosteroidlar.

Kortikosteroidlar astmani davolashda samarali ekanligini isbotladi, chunki ular boshqa ko'plab dorilarda samarali yallig'lanish kasalliklari, turli xil yallig'lanishga qarshi ta'sirlari, shu jumladan ko'plab genlarning transkripsiyasiga (yuqoriga va pastga regulyatsiyasiga) ko'p ta'siri tufayli. Inhaler kortikosteroidlar bilan uzoq muddatli terapiya olgan astmatiklarning nafas olish yo'llarining biopsiyalarida astma uchun xos bo'lgan gistologik anomaliyalar kamroq aniqlangan. O'zgarishlar shilliq va submukozal qatlamlarda mast hujayralari, eozinofiller, T limfotsitlar va dendritik hujayralar sonining kamayishi; goblet hujayralarining giperplaziyasini va epiteliya hujayralarining shikastlanishini kamaytirish; vaskulyarizatsiyaning pasayishi.

Nafas olish yo'llarining yallig'lanishini bostirish bilan bir qatorda, odatda, o'ziga xos bo'lmagan bronxial hiperreaktivlik kamayadi. Ijobiy klinik natijalar astma belgilarining kamayishi, o'pka funktsiyasining oshishi, astma uchun o'ziga xos hayot sifatining yaxshilanishi va astmatik xurujlarning, shu jumladan kasalxonaga yotqizish yoki o'limga olib keladigan og'ir xurujlarning qisqarishini o'z ichiga oladi. Optimistik prognozlar mavjud bo'lsa-da, astma bilan og'rigan ba'zi bemorlarda kuzatilgan o'pka funktsiyasining progressiv pasayishini inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni uzoq muddatli qo'llash orqali oldini olish mumkinligini ko'rsatadigan ishonchli dalillar asosan yo'q. Nafas olish steroidlari astmatik yallig'lanishni bostiradi, ammo davolamaydi: kasallikning barqarorlashuv bosqichida nafas yo'llarining yallig'lanish belgilari (masalan, ekshalatsiyalangan azot oksidi va balg'amdagi eozinofil kontsentratsiyasi) va bronxial o'ta sezgirlik inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qo'llash to'xtatilganidan taxminan 2 hafta o'tgach, dastlabki darajaga qaytadi. ,

Barcha bemorlar inhaler kortikosteroidlardan bir xil foyda keltirmaydi. Misol uchun, chekuvchilar chekmaydiganlar kabi astmaga qarshi ta'sirga ega bo'lish ehtimoli kamroq. Neytrofil havo yo'llarining yallig'lanishi, shuningdek, eozinofil havo yo'llarining yallig'lanishiga javob berish ehtimoli kamroq. Astma bilan og'rigan odamlarda genetik farqlar ham kortikosteroidlarga qarshilik ko'rsatishi mumkin.

Hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan ko'pchilik inhaler kortikosteroidlar, oshqozon-ichak traktidan qabul qilingandan va tizimli so'rilgach, tizimli qon aylanishiga etgunga qadar jigarda keng tarqalgan birlamchi metabolik inaktivatsiyaga uchraydi. Bundan tashqari, qabul qilingan dozaning 20% dan kamrog'i nafas olish yo'llarida saqlanib qolganligi sababli, nafas yo'llarining shilliq qavati orqali faqat oz miqdorda so'rilishi mumkin. Sinov sifatida gipotalamus-gipofiz-buyrak usti bezlari funktsiyasidagi o'zgarishlardan foydalanib, inhaler kortikosteroidni kuniga 88 mkg flutikozon kabi dozalarda qo'llash bilan tizimli ta'sirlarni qayd etish mumkin. Shu bilan birga, ushbu dorilarning past yoki o'rtacha dozalarini qabul qilgan kattalar orasida klinik jihatdan muhim, uzoq muddatli nojo'ya tizimli ta'sirlar deyarli kuzatilmagan. Kattaroq dozalarda (odatda kuniga >1000 mkg beklometazon yoki ekvivalenti) terining shikastlanishi, katarakta, ko'z ichi bosimining oshishi va suyaklarning tez yo'qolishi xavfi ortadi. Bolalarda o'sishning kechikishi kuzatiladi. Bolaga inhalatsiyalangan kortikosteroidlar buyurilganidan keyin birinchi yilda kutilayotgan o'sish kechikishi o'rtacha 1 sm ni tashkil qiladi, ammo balog'atga etmagan va maktab yoshidagi bolalarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, hatto bu bolalar uzoq vaqt davomida inhaler kortikosteroidlarni qabul qilishda davom etsalar ham, ular oxir-oqibat normal holatga erishadilar. kutilayotgan o'sish, .

Inhaler kortikosteroidlarning faringeal va laringeal nojo'ya ta'sirlari orasida laringeal yaralar, dorilarni nafas olayotganda yo'tal, zaif yoki bo'g'iq ovoz va kandidoz kiradi. Preparatni har foydalanishdan keyin og'zingizni chayish va pMDI bilan spacerdan foydalanish og'iz kandidozining rivojlanish xavfini kamaytirishga yordam beradigan usullardir. (MDI spacerdan foydalanish, shuningdek, orofarenkdan so'rilishi mumkin bo'lgan dori miqdorini kamaytiradi.) Yo'talni odatda kortikosteroid yoki inhalatsiya tizimini o'zgartirish orqali nazorat qilish mumkin. Disfoniya, odatda, intervalgacha simptom, laringeal shish va shilliq qavatning qalinlashishi yoki ehtimol miyopatiyadan kelib chiqadi 57. Bu, odatda, davolanishni vaqtincha to'xtatish yoki aerozol hosil bo'lishi va etkazib berish tartibini o'zgartirgandan so'ng (masalan, quruq kukunli inhalerdan spacerli MDIga o'tish) hal qilinadi.

1970-yillarning o'rtalarida astmani davolash uchun inhalatsiyalangan kortikosteroid birinchi marta kiritilganda, u kuniga to'rt marta berildi va Qo'shma Shtatlarda sotilgan MDI ning har bir pufagida atigi 42 mkg gormon mavjud edi. O'shandan beri boshqa kortikosteroidlar, jumladan, har bir inhalatsiyaga kattaroq dozalarni etkazib beradigan va kuniga bir yoki ikki marta beriladigan, samaradorlik va qulaylikni oshiradigan yanada kuchliroq kortikosteroidlar mavjud bo'ldi.

Jadval 2. Inhaler kortikosteroidlar.

Nafas oladigan kortikosteroidlarning har biri o'ziga xos xususiyatlarga ega. Ko'pincha tanlov dozalash qulayligiga (kuniga bir yoki ikki marta) va etkazib berish usuliga (MDI, quruq kukunli inhaler yoki nebulizer eritmasi), boshlang'ich doza va dozani nazorat qilishning moslashuvchanligiga, dori narxiga va yon ta'sirga asoslanadi. . Biroq, terapevtik ta'sirda faqat kichik farqlar topildi.

Yuqori dozali inhaler kortikosteroidlardan foydalanish og'ir davom etuvchi astmani davolashda samarali bo'ldi. Biroq, inhaler kortikosteroidlar uchun dozaga javob egri chizig'i (ekspiratuar oqimga asoslangan) nisbatan tekis, tizimli dozani yutish egri chizig'i esa ko'proq chiziqli ko'rinadi. Natijada, inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning katta dozalarini ishlatmasdan astmani nazorat qilish va yaxshi boshqariladigan astma bilan og'rigan bemorlarda ularning dozalarini kamaytirishga erishish mumkin bo'lgan strategiyalar yanada maqbul bo'ldi. nazoratni kamaytirmasdan.astma.

Uzoq muddatli inhaler b-adrenergik agonistlar.

Uzoq muddatli inhalatsiyalangan beta-agonistlar, salmeterol va formoterol (va) asosan oldingi uzoq muddatli og'iz bronxodilatatorlari, sekin chiqariladigan albuterol va teofillinni almashtirdi. Uzoq muddatli b-adrenergik agonistlar kuchli bronxodilatatorlar (qisqa ta'sir qiluvchi b-agonistlarga o'xshash bronxodilatator ta'siri bilan), 12 soatdan ko'proq vaqt davomida faol bo'lib qoladi va yuqori b-2 adrenoselektivligi tufayli kam sonli yon ta'sirga ega. (asosan, engil simpatomimetik ta'sirlar, masalan, bitta miyokloniya va taxikardiya). . Ular teofillindan farqli o'laroq, oziq-ovqat va boshqa dorilar bilan o'zaro ta'sir qilmaydi, bu foydalanishni qiyinlashtiradi va preparatning haddan tashqari dozasi toksikligi teofillindan farqli o'laroq juda kam uchraydi.

Jadval 3. Uzoq muddatli inhaler b-adrenergik agonistlar.

Qisqa ta'sir qiluvchi beta-agonistlarda bo'lgani kabi, uzoq muddatli beta-agonistlarni muntazam ravishda qo'llash faqat o'rtacha taxifilaksiya va maksimal bronxodilatator ta'sirga olib keladi, bu dorilarning faolligini uzoqroq ushlab turadi. Aksincha, uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlarning bronxoprotektiv ta'siri (ya'ni jismoniy mashqlar natijasida kelib chiqqan bronxokonstriksiyaning oldini olish) muntazam foydalanish bilan tez pasayadi, bu qarama-qarshi farmakologik ta'sir to'liq tushuntirilmagan. Kamdan-kam holatlardan tashqari, qisqa ta'sir qiluvchi beta-agonistlar tomonidan ta'minlangan hujumlarning tez bartaraf etilishi muntazam ravishda qo'llanilganda uzoq muddatli beta-agonistlar tomonidan inhibe qilinmaydi. Amerika populyatsiyasida keng tarqalgan (15-20%) genetik polimorfizmlar tufayli beta-adrenergik retseptorlari tuzilishidagi o'zgarishlar ba'zi bemorlarda uzoq muddatli beta-agonistlarning samaradorligini kamaytirishi mumkin.

Uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlar o'pka funktsiyasini yaxshilashga yordam berishi mumkinligi, klinisyenlarni yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega inhaler kortikosteroidni bir vaqtda ishlatmasdan uzoq muddatli davolash sifatida foydalanishga olib kelishi mumkin. Biroq, bu strategiya havo yo'llarining doimiy yallig'lanishiga va astmatik xurujlarning qabul qilinishi mumkin bo'lmagan darajada yuqori bo'lishiga olib keladi. Uzoq muddatli inhaler beta-agonistlar astmani davolash uchun tegishli yallig'lanishga qarshi terapiyasiz qo'llanilmasligi kerak.

Ingalyatsion kortikosteroidlar bilan qo'shimcha yoki kombinatsiyalangan terapiya sifatida uzoq muddatli ta'sir qiluvchi beta-agonistlar kunduzgi va ayniqsa tungi simptomlarni kamaytirish, o'pka funktsiyasini yaxshilash, tutilish xavfini kamaytirish va inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning kerakli dozasini kamaytirishda samarali bo'ldi. Uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlar bilan birgalikda inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qo'llashni va faqat inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning yuqori dozalarini qo'llashni taqqoslash shuni ko'rsatadiki, kombinatsiyalangan terapiya yanada ijobiy natijalar beradi (kortikosteroidlarning past dozalari bilan). Farmakologik ma'lumotlar ushbu ikki toifadagi dorilar o'rtasidagi foydali o'zaro ta'sirning nazariy asosini beradi: laboratoriya tadqiqotlari kortikosteroidlar o'pkada b-retseptorlar vositasida signalizatsiyani yaxshilashini ko'rsatdi va b-agonistlar kortikosteroidlar ta'sirida gen transkripsiyasini oshiradi. Kombinatsiyalangan terapiya (bir inhalerda kortikosteroid bilan birgalikda uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlar) yallig'lanishga qarshi preparatni birgalikda qo'llashni ta'minlaydi va katta qulaylik tufayli muvofiqlikni optimallashtiradi. Uning asosiy kamchiligi shundaki, b-mimetikaning dozasini o'zgartirmasdan ingalyatsion kortikosteroidlar dozasini sozlash (masalan, astmatik xuruj paytida kortikosteroid dozasini oshirish) qurilmani o'zgartirishni yoki alohida ingalyatsion kortikosteroid mavjudligini talab qiladi.

Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi beta-agonistni inhaler kortikosteroid bilan qo'llashda o'rtacha va og'ir surunkali astma bilan og'rigan ko'plab bemorlarning hayotiy foydasi Salmeterolning ko'p markazli astma tadqiqoti (SMART) natijalariga qarama-qarshi bo'lishi kerak. "odatiy parvarish" ga qo'shilgan ta'sir etuvchi beta-agonistlar "odatiy parvarish" bilan solishtirganda o'limga olib keladigan yoki o'limga yaqin astmatik xurujlar xavfini oshirishi mumkin. SMART holatlarining aksariyati inhaler kortikosteroidlardan foydalanmaganligi va uzoq muddatli ta'sir qiluvchi beta-agonistlar va inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qabul qilgan bemorlarda astma bilan bog'liq o'limning o'sishi hech qachon qayd etilmagani ko'rsatilgan. Shu bilan birga, salmeterolning qora va oq rangli sub'ektlar orasida astma bilan bog'liq o'limning ko'payishiga sabab bo'lgan mexanizm noma'lumligicha qolmoqda, shuning uchun salmeterol yoki formoterolni o'z ichiga olgan barcha dorilar paket yorliqlari va yorliqlarida ogohlantirishlarni o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, milliy va xalqaro ekspert guruhlari uzoq muddatli beta-agonistlarni faqat inhalatsiyalangan kortikosteroidlar astmani yaxshi nazorat qila olmaydigan bemorlarda yoki yaxshi natijalarga erishish kutilmasa, dastlabki terapiya uchun qo'llashni tavsiya qiladi. . Nafasni davolash bo'yicha kelajakdagi yo'riqnomalar uzoq vaqt ta'sir qiluvchi beta-agonistni kuniga bir marta inhaler kortikosteroid bilan birgalikda qo'llash engil persistent astma bilan og'rigan bemorlarda yaxshi nazoratni ta'minlaydigan yaqinda kuzatilganlarni hisobga olishi kerak.

Ikkala uzoq ta'sir qiluvchi b-adrenergik agonistlar ham amaliy, ham nazariy jihatdan bir-biridan xossalari bilan farq qiladi, formoterolning ta'siri qisqa ta'sir qiluvchi b-agonistlar kabi 5 daqiqadan so'ng boshlanadi, salmeterolning ta'siri esa sekinroq ( 15-20 daqiqa). Shuning uchun, Amerika Qo'shma Shtatlaridan boshqa ba'zi mamlakatlarda bir inhalerda formoterol va inhaler kortikosteroid kombinatsiyasi hujumni tez bartaraf etish uchun ham, muntazam foydalanish uchun ham uzoq muddatli nazorat qilish uchun tavsiya etiladi. Formoterol to'liq b-adrenergik retseptorlari agonisti, salmeterol esa qisman agonist (va qisman antagonist). Ushbu farmakologik farqning ahamiyati, ayniqsa o'limga olib keladigan astmatik hujumlar xavfi bilan bog'liqligi shubhali.

Leykotrien modifikatorlari.

Sisteinil leykotrien retseptorlari antagonistlari: va pranlukast (ikkinchisi, Qo'shma Shtatlarda mavjud emas) leykotrien C4, D4 va E4 ning sisteinil leykotrien 1-toifa retseptorlaridagi ta'sirini bloklaydi. Bronxodilatatsiya birinchi dozadan keyin bir necha soat ichida sodir bo'ladi va maksimal ta'sir foydalanish boshlanganidan keyin birinchi bir necha kun ichida sodir bo'ladi. Leykotrien retseptorlari antagonistlari bilan davolashda qonda aylanib yuradigan eozinofillar darajasi pasayadi. . Biroq, natijalarni aniqlash uchun havo yo'llari yallig'lanishining bilvosita o'lchovlaridan (masalan, balg'amdagi eozinofillar soni va ekshalatsiyalangan azot oksidi darajasi) foydalanilganda, leykotrien retseptorlari antagonistlarining nafas yo'llarining yallig'lanishiga ta'siri platsebo bilan solishtirganda o'zgaruvchan edi.

Jadval 4. Leykotrien modifikatorlari.

Leykotrien retseptorlari antagonistlarini kuniga bir marta (montelukastda) yoki ikki marta (zafirlukastda) tabletka shaklida olish mumkin. Montelukast yosh bolalar uchun chaynash tabletkalari va og'iz granulalarida (oziq-ovqatga aralashtirish uchun) mavjud. Montelukastni kuniga bir marta kechqurun qabul qilish tavsiyasi, preparatni tasdiqlash uchun ariza berish paytida FDAga taqdim etilgan dastlabki sinovlarda uni qo'llash vaqtiga asoslangan. Biroq, hech qanday ma'lumot, kunning boshqa vaqtida foydalanishga qaraganda, kechqurun qabul qilinganda ko'proq foyda ko'rsatmaydi.

Zileuton 5-lipoksigenaza antagonisti bo'lgani uchun sisteinil leykotrienlar (va leykotrien B4, neytrofillar uchun kuchli kimyokin) ishlab chiqarishni inhibe qiladi. Hozirgi kunda uni kuniga ikki marta olish kerak, degan fikr keng tarqalgan. Leykotrien retseptorlari antagonistlari bilan solishtirganda zileutonning samaradorligini yoki ularni birgalikda qo'llash samaradorligini bevosita taqqoslaydigan klinik tadqiqotlar mavjud emas. Ba'zi klinisyenler astma triadasi (astma, aspirin intoleransi va burun polipozi) uchun zileutonni leykotrien retseptorlari antagonistlaridan ustunroq deb bilishadi, ham astmani nazorat qilish, ham burun poliplarini kamaytirish uchun.

Zileuton 2-4% hollarda qaytariladigan toksik gepatitni keltirib chiqaradi. Jigar faoliyatini terapiyaning dastlabki 3 oyi davomida har oyda, birinchi yil oxirigacha har 3 oyda va undan keyin vaqti-vaqti bilan kuzatib borish kerak. Leykotrien retseptorlari antagonistlarini qabul qilgan bemorlarda Churg-Straus sindromi (eozinofil vaskulit va astmani asorat qiluvchi granulomatoz) haqidagi xabarlar (ko'pincha og'iz orqali yuboriladigan kortikosteroidlarning bir vaqtning o'zida kamayishi bilan) ilgari mavjud bo'lgan Churg-Strauss sindromining yomonlashishini aks ettirishi mumkin. munozaraliligicha qolmoqda. Umuman olganda, leykotrien retseptorlari antagonistlari deyarli nojo'ya ta'sirlarsiz hisoblangan va bitta (montelukast) hatto bir yoshgacha bo'lgan bolalarda astmada foydalanish uchun tasdiqlangan. Marketingdan keyingi so'nggi hisobotlarda montelukastning bolalarda depressiya va o'z joniga qasd qilishga olib keladigan bir nechta holatlari tasvirlangan. Ammo buni tasdiqlovchi hech qanday dalil topilmadi va platsebo-nazorat ostidagi klinik sinovlarning barcha mavjud ma'lumotlarini ko'rib chiqqach, FDA leykotrien modifikatorlaridan birortasi bilan o'z joniga qasd qilish yoki o'z joniga qasd qilish xavfini oshirmadi. Ushbu dorilar ta'sirida kayfiyat va xatti-harakatlarning o'zgarishi ehtimoli o'rganilmoqda.

Leykotrien retseptorlari antagonistlari ularning xavfsizligi va qulayligidan xabardor bo'lganligi sababli, asosan aerozol bilan davolash qiyin bo'lgan yosh bolalarda kortikosteroid bo'lmagan tanlangan dorilar sifatida kromoglikatlarni (kromolin va nedokromil) almashtirdilar. Kromolin MDI yoki nebulizer orqali kuniga to'rtta dozani talab qiladi, bu astmani uzoq muddatli nazorat qilishni ta'minlaydi va leykotrien retseptorlari antagonistlaridan farqli o'laroq, uni inhaler kortikosteroidlar bilan birgalikda qo'llashdan qo'shimcha foyda ko'rilmagan.

Qisqa muddatli, ikki tomonlama ko'r-ko'rona, platsebo-nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotlar o'pka funktsiyasining yaxshilanishini, astma bilan bog'liq hayot sifati so'rovlarini va leykotrien modifikatorlarini qabul qilgan bemorlarda astma xurujlarining kamayishini aniqladi. , , , Leykotrien modifikatorlari bilan davolash, ayniqsa, semiz odamlar, chekuvchilar va aspiringa sezgirligi yuqori bo'lganlar uchun foydali bo'lishi mumkin. Kelajakda leykotrien almashinuvi yo'lining fermentlarini kodlovchi genlarning o'ziga xos individual xususiyatlarini aniqlash ma'lum bir bemorda davolash samaradorligini bashorat qilishda klinik jihatdan foydali bo'lishi mumkin. Hozirgi vaqtda terapevtik sinov ko'pincha qo'llaniladi; agar simptomlar va ob'ektiv ma'lumotlarning yaxshilanishi bo'lsa, bu odatda terapiya boshlanganidan keyin birinchi oy ichida kuzatiladi.

Umuman olganda, inhaler kortikosteroidlar leykotrien modifikatorlariga qaraganda astmani yaxshiroq nazorat qiladi. Natijada, inhaler kortikosteroidlar doimiy astma bilan og'rigan bemorlarni, shu jumladan barcha yoshdagi bolalarni davolashda birinchi tanlov sifatida tavsiya etiladi. Leykotrien retseptorlari antagonistlari muqobil hisoblanadi engil davolash doimiy astma. Leykotrien modifikatorlari bilan astmani yaxshi nazorat qila olmaydigan har qanday yoshdagi bemorlar uchun inhaler kortikosteroidlarga o'tish ko'rsatiladi. Og'irroq astma bilan og'rigan bemorlarda past dozali inhaler kortikosteroidga leykotrien retseptorlari antagonistini qo'shish astma nazoratini yaxshilashi mumkin, ammo boshqa terapevtik kombinatsiyalar (masalan, inhalatsiyalangan kortikosteroidlar va uzoq ta'sir qiluvchi beta-agonistlar) samaraliroq bo'ladi.

Anti-IgE terapiyasi.

Anti-IgE monoklonal antikor, omalizumab astmani davolash uchun mavjud bo'lgan birinchi biologik immunoregulyatsion vositadir. Ular IgE ning mast hujayralari va bazofillar yuzasidagi retseptorlari (Fc R1) yuqori yaqinlikka ega bo'lgan qismini bog'laydi. Vena ichiga yuborilganda, omalizumab aylanma IgE darajasini 95% ga kamaytiradi va erkin IgE darajalari havo yo'llarining allergik reaktsiyalarini klinik jihatdan sezilarli darajada inhibe qilish uchun millilitr uchun 10 IU yoki undan kam bo'lishi mumkin. Uni qo'llash, shuningdek, mast hujayralari va boshqa immunoregulyatsion hujayralar (bazofillar, monositlar va dendritik hujayralar) yuzasida retseptorlari (Fc R1) ekspressiyasining pasayishiga olib keladi. Giposensibilizatsiya qiluvchi immunoterapiyadan farqli o'laroq, omalizumab bilan davolash faqat ma'lum bir allergen yoki allergenlar guruhini yo'naltirish bilan cheklanmaydi.

Omalizumab dozaga qarab har 2 yoki 4 haftada teri ostiga yuboriladi. Doza bemorning vazni va qondagi IgE darajasiga qarab hisoblanadi. Mahalliy allergik reaktsiyalar(ürtiker turi) kamdan-kam uchraydi va tizimli allergik reaktsiyalar (ya'ni, anafilaksi) 1000 ta bemordan 1-2 tasida mumkin. Ko'pchilik, lekin barchasida emas, tizimli reaktsiyalar birinchi bir necha dozadan keyin 2 soat ichida sodir bo'ladi. Bemorlardan dastlabki uchta in'ektsiyadan keyin 2 soat davomida va har bir keyingi in'ektsiyadan keyin 30 daqiqa va keyingi 24 soat davomida shifokor nazorati ostida bo'lishlari so'raladi, ular o'zlari bilan oldindan to'ldirilgan epinefrin o'z ichiga olgan avtoinjektorni olib yurishlari kerak. agar kerak bo'lsa ma'muriyat.

Omalizumab o'rtacha va og'ir darajadagi persistent astmani davolash uchun ko'rsatiladi, agar inhaler kortikosteroidlar, uzoq ta'sir qiluvchi beta-agonistlar va leykotrien modifikatorlari tegishli nazoratni ta'minlamasa yoki chidab bo'lmas nojo'ya ta'sirlar tufayli foydalanish mumkin bo'lmasa. Omalizumabning hozirda tasdiqlangan dozalash diapazoni bemorlarda foydalanish uchun cheklangan IgE darajasi qonda mililitr uchun 30 dan 700 IU gacha; turg'un aeroallergenga (masalan, chang, hayvonlarning junlari, mog'or, tarakanlar) sezgirlikning hujjatlashtirilgan ortishi qo'shimcha tanlov mezonidir.

Omalizumab kattalar va 12 yoshdan oshgan bolalarda foydalanish uchun tasdiqlangan. Ushbu yosh oralig'idagi bemorlar uchun preparat kasallikni o'zgartiruvchi ko'rinmaydi, ya'ni u o'pka funktsiyasidagi uzoq muddatli o'zgarishlarni oldini olmaydi yoki kasallikning remissiyasini keltirib chiqarmaydi (astmatik simptomlar takrorlanmasdan pauza degan ma'noni anglatadi). Omalizumab bilan davolash ko'plab boshqa dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarda ham astmatik xurujlarning chastotasini kamaytirishi aniqlandi. Faqat inhaler kortikosteroid olgan bemorlarda platsebo bilan solishtirganda omalizumab qo'shilishi kortikosteroid dozasini sezilarli darajada kamaytirishga, o'pka funktsiyasini saqlab qolish yoki biroz yaxshilashga va qutqaruv bronxodilatatorga bo'lgan ehtiyojni kamaytirishga olib keldi.

Omalizumabni kengroq qo'llashning eng katta kamchiliklaridan biri bu faqat bitta dori uchun har yili taxminan 10 000 dan 30 000 dollargacha bo'lgan xarajatdir. Preparatning foydali ta'sirini bashorat qiluvchi farmakogenetik belgilar 4 oydan 6 oygacha davom etadigan terapevtik sinovning yuqori narxini hisobga olgan holda juda ma'qul bo'ladi. Bugungi kunga qadar kuzatuvlar shuni ko'rsatadiki, dastlabki bosqichdagi an'anaviy klinik ma'lumotlar qaysi bemorlar IgEga qarshi terapiyaga javob berishini ishonchli bashorat qila olmaydi.

Xulosa.

Agar bronxial astma kamdan-kam hollarda namoyon bo'ladi, qisqa muddatli va engil alomatlar, nafas yo'llarining silliq mushaklarining spazmini bartaraf etish uchun tez ta'sir qiluvchi bronxodilatatordan vaqti-vaqti bilan foydalanish maqbul yondashuv hisoblanadi. Biroq, alomatlar tez-tez va og'irlashganda, asosiy e'tibor simptomlarning (va astmatik hujumlarning) oldini olishga qaratilgan. Nafas olish yo'llarining yallig'lanishini bostirish uchun kuniga bir yoki ikki marta ishlatiladigan inhaler kortikosteroidlar bronxokonstriksiya epizodlarining chastotasini va astmatik xurujlar xavfini kamaytiradi. Past va o'rtacha dozalarda, inhaler kortikosteroidlar, hatto yosh bolalarda ham uzoq muddatli foydalanish uchun xavfsizdir. Yengil astma uchun kortikosteroidlarga alternativa leykotrien retseptorlari antagonistlari bo'lib, ular astmaga xos yallig'lanish vositachisini blokirovka qilishga qaratilgan. Grippga qarshi va, ehtimol, pnevmokokkka qarshi vaktsinalar bemorlarga muntazam anti-astma terapiyasi bilan birga ko'rsatiladi. ,

1-rasm. Astma terapiyasiga bosqichma-bosqich yondashuv.

Nafasni davolashda ushbu soddalashtirilgan bosqichma-bosqich yondashuv inhaler kortikosteroidlarning markaziy roli atrofida ishlab chiqilgan. Bir-biriga mos keladigan har bir bosqich uchun inhalatsiyalangan kortikosteroidning dozasi yuqori dozalar bilan bog'liq uzoq muddatli xavflarni minimallashtirish bilan yaxshi astma nazoratiga erishish uchun zarur bo'lgan dozaga moslashtirilishi mumkin. LABA - uzoq muddatli b-agonistni, LTM - leykotrien modifikatorini, LTRA - leykotrien retseptorlari antagonistini va SABA - qisqa ta'sir qiluvchi b-agonistni anglatadi.

Davolanish, muvofiqlik va yaxshi inhalatsiya texnikasiga qaramay semptomlar saqlanib qolsa, uzoq taʼsir etuvchi beta-agonistlarni inhaler kortikosteroidlar bilan birgalikda qoʻllash keyingi eng samarali qadam boʻlib chiqdi, chunki u astmada havo yoʻllari torayishining ikkala jihatini ham koʻrib chiqadi: bronxokonstriksiya va nafas yoʻllarining yalligʻlanishi. . Refrakter allergik astma bilan og'rigan bemorlar uchun yangi variant - monoklonal anti-IgE antikorlari bilan terapiya.

Nafasni nazorat qilish ko'pincha inhaler kortikosteroidlar dozasini oshirish orqali amalga oshirilishi mumkin. Biroq, katta dozalar va uzoq muddatli ta'sir qilish bilan, yon ta'sirlarning potentsial xavfi ortadi. Shunday qilib, 3 oydan 6 oygacha bo'lgan davrda astma nazoratiga erishilgandan so'ng, inhaler kortikosteroidlar dozasini o'rtacha yoki past dozaga kamaytirishga harakat qilish kerak. Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi beta-agonistlar, leykotrien modifikatorlari va anti-IgE terapiyasidan foydalanish astma yaxshi nazorat qilinganidan keyin inhaler kortikosteroidlarning dozasini kamaytirishga yordam beradi.

Ma'lumotnomalar

Amerikada astma holati: Amerikada astma so'rovi. (2009-yil 9-fevralda kirish)

Ekspertlar guruhi hisoboti 3: astma tashxisi va davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Bethesda, MD: Milliy yurak, o'pka va qon instituti, avgust 2007. (NIH nashri № 07-4051.) (Kirish 2009 yil 9 fevral)

Uilson DH, Adams RJ, Taker G, Appleton S, Teylor AW, Ruffin RE. Janubiy Avstraliyada astma tarqalishi va aholi o'zgarishi tendentsiyalari, 1990-2003. Midiya J Aust 2006; 184: 226-229.

Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R va boshqalar. Nafas belgilari tarqalishining butun dunyo bo'ylab tendentsiyalari: Bolalikda astma va allergiya bo'yicha xalqaro tadqiqotning III bosqichi (ISAAC). Toraks 2007; 62: 758-766.

Beasley R. Astmaning global yuki hisoboti. In: Astma uchun global tashabbus (GINA). 2004. (2009 yil 9-fevralda kirish)

Epidemiologiya va statistika bo'limi. Astma bilan kasallanish va o'lim tendentsiyalari. Nyu-York: Amerika o'pka assotsiatsiyasi, avgust 2007. (Kirishilgan 9 fevral, 2009 yil)

Shore S.A. Nafas olishda nafas yo'llarining silliq mushaklari - bu shunchaki emas. N Engl J Med 2004; 351: 531-532.

Jonson PR, Roth M, Tamm M va boshqalar. Astmada havo yo'llarining silliq mushak hujayralarining ko'payishi kuzatiladi. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK va boshqalar. Stabil atopik astmada bronxial biopsiyada faollashtirilgan T-limfotsitlar va eozinofillarni aniqlash. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Astmada nafas yo'llarining silliq mushaklarining mast-hujayra infiltratsiyasi. N Engl J Med 2002; 346: 1699-1705.

Elias JA, Chju Z, Chupp G, Gomer RJ. Astmada havo yo'llarini qayta qurish. J Clin Invest 1999; 104: 1001-1006.

Jeyms AL, Wenzel S. Havo yo'llari kasalliklarida havo yo'llarini qayta qurishning klinik ahamiyati. Eur Respir J 2007;30:134-155.

Nafasni boshqarish va oldini olish bo'yicha global strategiya. Astma bo'yicha global tashabbus (GINA), 2007. (2009 yil 9-fevralda kirish)

Nelson H.S. b-adrenergik bronxodilatatorlar. N Engl J Med 1995; 333: 499-506.

Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Astmalarda salbutamolning yuqori dozalari bilan uzoq muddatli terapiya paytida tizimli, ammo havo yo'llarining reaktsiyalariga taxifilaksiya. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

Repsher LH, Anderson JA, Bush RK va boshqalar. Inhaler albuterol aerozol bilan astmani uzoq muddatli davolashdan keyin taxifilaksiyani baholash. Ko‘krak qafasi 1984;85:34-38.

Drazen JM, Isroil E, Boushey HA va boshqalar. Yengil astmada muntazam ravishda rejalashtirilgan albuterolni kerak bo'lganda qo'llash bilan solishtirish. N Engl J Med 1996; 335: 841-847.

Israel E, Drazen JM, Liggett SB va boshqalar. Beta (2)-adrenergik retseptorlari polimorfizmlarining astmada albuterolni muntazam ravishda ishlatishga ta'siri. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80.

Israel E, Chinchilli VM, Ford JG va boshqalar. Astmada muntazam ravishda rejalashtirilgan albuterolni davolashdan foydalanish: genotip-stratifikatsiyalangan, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi o'zaro faoliyat sinov. Lancet 2004; 364: 1505-1512.

Mackay AD, Dyson AJ. Astmada inhaler beklometazon dipropionat va salbutamolni qo'llash ketma-ketligi qanchalik muhim? Br J Dis Ko'krak 1981; 75: 273-276.

Lawford P, McKenzie D. Bosimli aerozolli inhaler texnikasi: qoldiq hajmdan nafas olish, nafas olish oqimi tezligi va nafas olish orasidagi vaqt oralig'i qanchalik muhim? Br J Dis Ko'krak 1983; 77: 276-281.

Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Reaktiv havo yo'llari kasalligi bo'lgan bemorlarda kardioselektiv beta-blokerlar: meta-tahlil. Enn Intern Midiya 2002; 137: 715-725.

Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Seliprolol, atenolol va propranolol: astmatik bemorlarda o'pka ta'sirini taqqoslash. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Suppl 4: S105-S108.

Xenderson WR Jr, Banerji ER, Chi EY. Sichqoncha astma modelida albuterolning (S)- va (R)-enantiomerlarining differentsial ta'siri. J Allergiya Clin Immunol 2005; 116: 332-340.

Berger WE, Milgrom H, Skoner DP va boshqalar. Astma bilan og'rigan pediatrik bemorlarda levalbuterol o'lchanadigan dozali inhalerni baholash: ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo va faol nazorat ostida sinov. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Xloroflorokarbonli propellantlarni o'z ichiga olgan albuterol inhalerlarini olib tashlash. N Engl J Med 2007; 356: 1344-1351.

Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Astma bilan og'rigan bemorlarda HFA-134a albuterol sulfat va an'anaviy CFC albuterolni solishtirganda kümülatif doza reaktsiyasini o'rganish. Ann Allergiya Astma Immunol 1998; 81: 593-599.

Nyuman SP. O'lchovli dozali inhalerlar uchun ajratuvchi qurilmalar. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 349-360.

Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. O'tkir astmani beta-agonistlar bilan davolash uchun ushlab turuvchi kameralar (bo'shliqlar) va nebulizerlar. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 2006;2: CD000052-CD000052.

Natan R.A. Beta 2 agonist terapiyasi: og'iz orqali yuborish va inhalatsiyalash. J Astma 1992; 29: 49-54.

Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R va boshqalar. Shoshilinch tibbiy yordam xonasida astma va surunkali obstruktiv havo yo'llari kasalliklarini nebulizatsiyalangan antikolinerjik va simpatomimetik davolash. Am J Med 1987;82:59-64.

Rodrigo GJ, Kastro-Rodriges JA. O'tkir astma bilan og'rigan bolalar va kattalarni davolashda antikolinerjiklar: meta-tahlil bilan tizimli ko'rib chiqish. Toraks 2005; 60: 740-746.

Papi A, Canonica GW, Maestrelli P va boshqalar. Yengil astma uchun bitta inhalerda beklometazon va albuterolni qutqarish. N Engl J Med 2007; 356: 2040-2052.

O"Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, va boshqalar. Budesonid/formoterol kombinatsiyalangan terapiyasi astmada ham parvarishlash, ham engillashtiruvchi dori sifatida. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Budesonidning formoterol bilan birgalikda astma kuchayishlarida engillashtiruvchi terapiya uchun ta'siri: randomize nazorat ostida, ikki marta ko'r-ko'rona tadqiqot. Lancet 2006; 368: 744-753.

Barnes PJ. Kortikosteroidlar yallig'lanishni qanday nazorat qiladi: Kvintillar mukofoti ma'ruzasi 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

van der Velden VH. Glyukokortikoidlar: astmada ta'sir qilish mexanizmlari va yallig'lanishga qarshi potentsial. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Buket J, Vignola AM. Inhaler kortikosteroidlarning astma va surunkali obstruktiv o'pka kasalliklarida patologiyaga ta'siri. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 184-190.

Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Nafas olish steroidlari bilan o'n yillik davolanishdan oldin va keyin astmatiklardan bronxial shilliq qavat biopsiyalarining morfologik tadqiqotlari. Eur Respir J 1988; 1: 883-889.

Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Nafas olish flutikazonining angiogenezga ta'siri va astmada qon tomir endotelial o'sish omili. Toraks 2007; 62: 314-319.

Haahtela T, Järvinen M, Kava T va boshqalar. Yangi aniqlangan astmada b 2 -agonist, terbutalinni inhaler kortikosteroid, budesonid bilan solishtirish. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.

Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaler steroidlar va astma uchun kasalxonaga yotqizish xavfi. JAMA 1997;277:887-891.

Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Past dozali inhaler kortikosteroidlar va astmadan o'limning oldini olish. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.

O"Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Og'ir alevlenmeler va astmada o'pka funktsiyasining pasayishi. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

Bolalar astmasini boshqarish dasturi tadqiqot guruhi. Astma bilan og'rigan bolalarda budesonid yoki nedokromilning uzoq muddatli ta'siri. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ va boshqalar. Engil astmada uch kun ichida inhalatsiyalangan flutikazon propionat bilan bronxial o'ta sezgirlikning barqaror pasayishi: davolash boshlanganidan va to'xtatilgandan keyingi vaqt kursi. Toraks 2003; 58: 500-504.

Lazarus SC, Boushey HA, Fahy QK va boshqalar. Uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta2-agonist monoterapiya va doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda inhaler kortikosteroidlar bilan davomiy terapiya: randomizatsiyalangan nazorat ostida tadqiqot. JAMA 2001;285:2583-2593.

Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ va boshqalar. Chekish astmada inhaler kortikosteroidlarga yoki leykotrien retseptorlari antagonistlariga javobga ta'sir qiladi. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

Tantisira KG, Lake S, Silverman ES va boshqalar. Kortikosteroid farmakogenetikasi: inhaler kortikosteroidlar bilan davolangan astmatiklarda yaxshilangan o'pka funktsiyasi bilan CRHR1dagi ketma-ketlik variantlarining assotsiatsiyasi. Hum Mol Genet 2004; 13: 1353-1359.

Barnes PJ. Nafas uchun inhalatsiyalangan glyukokortikoidlar. N Engl J Med 1995; 332: 868-875.

Szefler SJ, Martin RJ, King TS va boshqalar. Doimiy astma uchun inhaler kortikosteroidlarga javoban sezilarli o'zgaruvchanlik. J Allergiya Clin Immunol 2002; 109: 410-418.

Kamming RG, Mitchell P, Lider SR. Inhaler kortikosteroidlardan foydalanish va katarakt xavfi. N Engl J Med 1997;337:8-14.

Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Nafas olish va burun glyukokortikoidlari va ko'zning gipertenziyasi yoki ochiq burchakli glaukoma xavfi. JAMA 1997;277:722-727.

Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Premenopozal ayollarda inhaler glyukokortikoidlarning suyak zichligiga ta'siri. N Engl J Med 2001; 345: 941-947.

Sharek PJ, Bergman DA. Nafas olish steroidlarining astma bilan og'rigan bolalarning chiziqli o'sishiga ta'siri: meta-tahlil. Pediatriya 2000;106:e8-e8.

Agertoft L, Pedersen S. Astma bilan og'rigan bolalarda inhaler budesonid bilan uzoq muddatli davolanishning kattalar balandligiga ta'siri. N Engl J Med 2000; 343: 1064-1069.

DelGaudio JM. Steroid inhaler laringit: inhaler flutikazon terapiyasidan kelib chiqqan disfoniya. Arch Otolaryngol Bosh Bo'yin Surg 2002; 128: 677-681.

Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Myuller T, Wolf S, Engelstätter R. Mo''tadil doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda siklesonid va flutikazon propionatni taqqoslaydigan randomizatsiyalangan tadqiqot. Respir Med 2007; 101: 1677-1686.

Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatrik o'sish tadqiqot guruhi. Nafas olish bilan og'rigan bolalarda o'sish bo'yicha inhaler siklesonidning uzoq muddatli xavfsizligini baholash. Pediatriya 2008;121:e1-e14.

Hodges IG, Gollandiya TA. Kuniga bir marta flutikazon propionat barqaror, engil va o'rtacha bolalar astmasida kuniga ikki marta davolash kabi samaralidir. Clin Drug Investig 2005; 25:13-22.

Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Engil astma bilan og'rigan bolalarda 27 oy davomida kuniga bir yoki ikki marta past dozali inhalatsiyalangan budesonid. Allergiya 2000;55:740-748.

Barnes NC. Inhaler kortikosteroidlarning xususiyatlari: o'xshashlik va farqlar. Prim Care Respir J 2007; 16: 149-154.

Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Inhaler kortikosteroidlarning farmakokinetikasi va farmakodinamikasi astma bilan bog'liqligi. Eur Respir J 2006; 28: 1042-1050.

Adams N, Bestall J, Jons PW. Surunkali astma uchun turli dozalarda budesonid. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 2001; 4: CD003271-CD003271.

Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA va boshqalar. Salmeterolni qabul qiladigan doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni kamaytirish va yo'q qilish: randomizatsiyalangan nazorat ostida tadqiqot. JAMA 2001;285:2594-2603.

Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C va boshqalar. Engil va o'rtacha astmani davolashda salmeterolni albuterol bilan taqqoslash. N Engl J Med 1992; 327: 1420-1425.

Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Jismoniy mashqlar natijasida astma bilan og'rigan o'spirinlarda salmeterolning bronxoprotektiv ta'siriga tolerantlik, bir vaqtning o'zida inhaler glyukokortikoidlar bilan davolash. Pediatriya 1997; 99: 655-659.

Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Uzoq muddatli salmeterolni davolashning jismoniy mashqlar bilan bog'liq astmaga ta'siri. N Engl J Med 1998; 339: 141-146.

Weinberger M, Abu-Hasan M. Salmeterol bilan davolash paytida hayot uchun xavfli astma. N Engl J Med 2006; 355: 852-853.

Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Astma bilan og'rigan bemorlarda salbutamol va salmeterolning o'zaro ta'siri va doza ekvivalenti. BMJ 1993;306:543-545.

Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC va boshqalar. b-adrenergik retseptorlari polimorfizmi va salmeterolga javob. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

Gibson PG, Pauell H, Ducharme FM. Uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonist va inhaler kortikosteroidning astma nazorati va astma kuchayishiga ta'siri. J Allergiya Clin Immunol 2007; 119: 344-350.

Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Inhaler steroidlar dozasini ikki baravar oshirish bilan inhaler steroidlarga salmeterol qo'shilishini taqqoslash. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS va boshqalar. Nafas olingan formoterol va budesonidning astma kuchayishiga ta'siri. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Muqaddas Grail astma davolash: uzoq vaqt ta'sir etuvchi b 2-adrenoreseptor agonistlari inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning klinik samaradorligini qanday oshirishini tushunish uchun. Br J Pharmacol 2008; 153: 1090-1104.

Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Salmeterol ko'p markazli astma tadqiqoti: astma uchun odatiy farmakoterapiya yoki odatdagi farmakoterapiya va salmeterolni taqqoslash. Ko'krak 2006; 129: 15-26.

Nelson H.S. Uzoq muddatli inhaler beta-adrenerjik agonistlar bilan bog'liq muammo bormi? J Allergiya Clin Immunol 2006; 117: 3-16.

Bateman E, Nelson H, Bousquet J va boshqalar. Meta-tahlil: inhaler kortikosteroidlarga salmeterol qo'shilishi astma bilan bog'liq jiddiy hodisalarga ta'siri. Enn Intern Midiya 2008; 149: 33-42.

Amerika o'pka assotsiatsiyasi astma klinik tadqiqot markazlari. Yengil doimiy astmada davolanishni kamaytirish strategiyalarini tasodifiy taqqoslash. N Engl J Med 2007; 356: 2027-2039.

Lötvall J. Beta2-agonistlar o'rtasidagi farmakologik o'xshashliklar va farqlar. Respir Med 2001;95: Suppl B: S7-S11.

Drazen JM, Isroil E, O"Byrne PM. Astmani leykotrien yo'lini o'zgartiruvchi dorilar bilan davolash. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

Reiss TF, Chervinskiy P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edvards TB. Montelukast, kuniga bir marta leykotrien retseptorlari antagonisti, surunkali astmani davolashda: ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r-ko'rona sinov. Arch Intern Med 1998; 158: 1213-1220.

Knorr B, Matz J, Bernstein JA va boshqalar. 6 yoshdan 14 yoshgacha bo'lgan bolalarda surunkali astma uchun Montelukast: randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r-ko'rona sinov. JAMA 1998;279:1181-1186.

Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF va boshqalar. Montelukast astmada havo yo'llarining eozinofil yallig'lanishini kamaytiradi: randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan sinov. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Shuningdek o'qing

Postinor analoglari arzonroq

Ikkinchi servikal vertebra deyiladi

Ayollarda suvli oqindi: norma va patologiya