Antibiotik dan resistensi antibiotik: dari zaman kuno hingga saat ini. Fitur penggunaan obat antibakteri dalam praktik kebidanan

DI DALAM tahun-tahun terakhir infeksi yang didapat di rumah sakit semakin banyak disebabkan oleh organisme gram negatif. Mikroorganisme milik keluarga Enterobacteriaceae dan Pseudomonas telah memperoleh signifikansi klinis terbesar. Dari keluarga enterobacteria, mikroorganisme dari genera Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia - sering disebutkan dalam literatur sebagai agen penyebab komplikasi pasca operasi, sepsis, meningitis. Kebanyakan enterobakteri adalah mikroorganisme oportunistik, karena biasanya bakteri ini (dengan pengecualian genus Serratia) adalah perwakilan wajib atau sementara dari mikroflora usus, menyebabkan proses infeksi dalam kondisi tertentu pada pasien yang lemah.

Basil gram negatif usus dengan resistensi terhadap sefalosporin generasi ketiga pertama kali diidentifikasi pada pertengahan 1980-an di Eropa Barat. Sebagian besar strain ini (Klebsiella pneumoniae, spesies Klebsiella lainnya dan Escherichia coli) resisten terhadap semua antibiotik beta-laktam, kecuali cephamycins dan carbapenems. Gen yang menyandikan informasi tentang beta-laktamase spektrum luas terlokalisasi dalam plasmid, yang memfasilitasi kemungkinan penyebaran beta-laktamase spektrum luas di antara bakteri gram negatif.

Studi epidemi infeksi nosokomial yang disebabkan oleh enterobakteri penghasil beta-laktamase spektrum luas menunjukkan bahwa strain ini muncul sebagai respons terhadap penggunaan berat sefalosporin generasi ketiga.

Prevalensi beta-laktamase spektrum luas pada basil gram negatif bervariasi antar negara dan antar institusi dalam negara yang sama, dengan ketergantungan yang sering pada kisaran antibiotik yang digunakan. Dalam sebuah penelitian besar di AS, 1,3 hingga 8,6% strain klinis E. coli dan K. pneumoniae resisten terhadap ceftazidime. Beberapa isolat dalam penelitian ini telah dipelajari lebih dekat, dan ditemukan bahwa hampir 50% strain, resisten disebabkan oleh produksi beta-laktamase spektrum luas. Lebih dari 20 beta-laktamase spektrum luas telah diidentifikasi sejauh ini.

Uji klinis terapi antimikroba untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri penghasil beta-laktamase spektrum luas hampir tidak ada, dan bank data kontrol untuk patogen ini hanya terdiri dari laporan kasus anekdotal dan informasi retrospektif terbatas dari studi epidemiologi. Data tentang pengobatan epidemi nosokomial yang disebabkan oleh bakteri gram negatif yang menghasilkan enzim ini menunjukkan bahwa beberapa infeksi (misalnya, infeksi saluran kemih) dapat diobati dengan sefalosporin dan karbapenem generasi keempat, tetapi infeksi berat tidak selalu dapat diobati dengan pengobatan tersebut.

Ada peningkatan tajam dalam peran enterobacter sebagai patogen. Enterobacter spp. terkenal karena kemampuannya untuk memperoleh resistensi terhadap antibiotik beta-laktam selama terapi, dan itu karena enzim yang tidak aktif (beta-laktamase). Munculnya strain yang resistan terhadap berbagai obat terjadi melalui dua mekanisme. Dalam kasus pertama, mikroorganisme terpapar pada penginduksi enzim (seperti antibiotik beta-laktam) dan peningkatan tingkat resistensi terjadi selama penginduksi (antibiotik) ada. Dalam kasus kedua, mutasi spontan berkembang dalam sel mikroba ke keadaan depresi yang stabil. Secara klinis, hampir semua manifestasi kegagalan pengobatan dijelaskan oleh hal ini. Induksi beta-laktamase menyebabkan perkembangan multiresistensi selama terapi antibiotik, termasuk generasi kedua (cefamandol, cefoxitin) dan ketiga (ceftriaxone, ceftazidime), serta penisilin antipseudomonal (ticarcillin dan piperacillin).

Sebuah laporan wabah infeksi nosokomial di unit perawatan intensif neonatal menunjukkan bagaimana penggunaan rutin sefalosporin spektrum luas dapat menyebabkan munculnya organisme resisten. Di departemen ini, di mana selama 11 tahun ampisilin dan gentamisin adalah obat empiris standar untuk dugaan sepsis, infeksi serius yang disebabkan oleh strain K. pneumoniae yang resisten terhadap gentamisin mulai muncul. Gentamisin digantikan oleh cefotaxime dan wabah diberantas. Tetapi wabah kedua infeksi parah yang disebabkan oleh E.cloacae yang resisten terhadap cefotaxime terjadi 10 minggu kemudian.

Heusser dkk. memperingatkan bahaya penggunaan sefalosporin secara empiris pada infeksi pusat sistem saraf disebabkan oleh mikroorganisme gram negatif, yang mungkin memiliki beta-laktamase yang dapat diinduksi. Dalam hal ini, obat alternatif diusulkan yang tidak sensitif terhadap beta-laktamase (trimetoprim / sulfametoksazol, kloramfenikol, imipenem). Terapi kombinasi dengan penambahan aminoglikosida atau antibiotik lain dapat menjadi alternatif yang dapat diterima untuk monoterapi sefalosporin dalam pengobatan penyakit yang disebabkan oleh Enterobacter.

Pada pertengahan 1980-an, infeksi Klebsiella menjadi masalah terapeutik di Prancis dan Jerman, karena strain K.pneumoniae tampak resisten terhadap cefotaxime, ceftriaxone, dan ceftazidime, yang dianggap benar-benar stabil terhadap aksi hidrolitik beta-laktamase. Varietas baru beta-laktamase telah ditemukan pada bakteri ini. Klebsiella yang sangat resisten dapat menyebabkan epidemi nosokomial infeksi luka dan sepsis.

Pseudomonas tidak terkecuali dalam hal perkembangan resistensi antibiotik. Semua strain P.aeruginosa memiliki gen cephalosporinase dalam kode genetiknya. Untuk melindungi dari penisilin antipseudomonas, plasmid yang membawa TEM-1-beta-laktamase dapat diimpor ke dalamnya. Juga, gen untuk enzim yang menghidrolisis penisilin antipseudomonas dan sefalosporin ditransmisikan melalui plasmid. Enzim pengaktif aminoglikosidin juga tidak jarang. Bahkan amikasin, yang paling stabil dari semua aminoglikosida, tidak berdaya. Strain P. aeruginosa yang kebal terhadap semua aminoglikosida menjadi semakin banyak, dan bagi dokter dalam pengobatan fibrosis kistik dan pasien luka bakar, hal ini sering terbukti menjadi masalah yang tidak terpecahkan. P.aeruginosa juga semakin resisten terhadap imipenem.

Haemophilus influenzae - berapa lama sefalosporin bekerja?

Pada 1960-an dan 1970-an, dokter mengikuti rekomendasi tentang kelayakan penggunaan ampisilin terhadap H. influenzae. Tahun 1974 menandai berakhirnya tradisi ini. Sebuah plasmid-borne beta-laktamase yang disebut TEM kemudian ditemukan. Frekuensi isolasi galur H. influenzae yang resistan terhadap beta-laktamase bervariasi antara 5 dan 55%. Di Barcelona (Spanyol), hingga 50% strain H.influenzae resisten terhadap 5 atau lebih antibiotik, termasuk kloramfenikol dan kotrimoksazol. Laporan pertama tentang resistensi mikroorganisme ini terhadap sefalosporin, yaitu terhadap cefuroxime, ketika ditemukan peningkatan MIC cefuroxime, sudah muncul di Inggris pada awal tahun 1992.

Melawan resistensi antibiotik pada bakteri

Ada beberapa cara untuk mengatasi resistensi bakteri yang berkaitan dengan produksi beta-laktamase, di antaranya:

Sintesis antibiotik dari struktur kimia baru yang tidak terpengaruh oleh beta-laktamase (misalnya kuinolon), atau transformasi kimia dari struktur alami yang diketahui;

Cari antibiotik beta-laktam baru yang resisten terhadap aksi hidrolitik beta-laktamase (sefalosporin baru, monobaktam, karbapenem, thienamycin);

Sintesis inhibitor beta-laktamase.

Penggunaan inhibitor beta-laktamase mempertahankan manfaat dari antibiotik yang dikenal. Meskipun gagasan bahwa struktur beta-laktam dapat menghambat beta-laktamase berasal sejak tahun 1956, penggunaan klinis inhibitor tidak dimulai sampai tahun 1976 setelah penemuan tersebut. asam klavulanat. Asam klavulanat bertindak sebagai penghambat enzim "bunuh diri", menyebabkan supresi beta-laktamase yang ireversibel. Penghambatan beta-laktamase ini terjadi melalui reaksi asilasi, mirip dengan reaksi di mana antibiotik beta-laktam berikatan dengan protein pengikat penisilin. Secara struktural, asam klavulanat adalah senyawa beta-laktam. Karena tidak memiliki sifat antimikroba, ia mengikat beta-laktamase secara ireversibel dan menonaktifkannya.

Setelah isolasi asam klavulanat, penghambat beta-laktamase lainnya (sulbaktam dan tazobaktam) kemudian diperoleh. Dalam kombinasi dengan antibiotik beta-laktam (ampisilin, amoksisilin, piperasilin, dll.), Mereka menunjukkan spektrum aktivitas yang luas terhadap mikroorganisme penghasil beta-laktamase.

Cara lain untuk memerangi resistensi antibiotik pada mikroorganisme adalah mengatur pemantauan prevalensi strain resisten melalui pembentukan jaringan peringatan internasional. Identifikasi patogen dan penentuan sifatnya, termasuk sensitivitas atau resistensi terhadap antibiotik, harus dilakukan dalam semua kasus, terutama ketika mendaftarkan infeksi nosokomial. Hasil studi tersebut harus dirangkum untuk setiap rumah sakit bersalin, rumah sakit, distrik mikro, kota, wilayah, dll. Data yang diperoleh tentang keadaan epidemiologis harus secara berkala diperhatikan oleh dokter yang merawat. Ini akan memungkinkan Anda untuk memilih obat yang tepat dalam perawatan anak, yang sebagian besar strain sensitif, dan tidak meresepkan obat yang sebagian besar strain resisten di area atau institusi medis tertentu.

Membatasi perkembangan resistensi mikroorganisme terhadap obat antibakteri dapat dicapai dengan mengikuti aturan tertentu, di antaranya:

Melakukan terapi antibiotik berdasarkan rasional, termasuk indikasi, pemilihan target berdasarkan tingkat sensitivitas dan resistensi, dosis (dosis rendah berbahaya!), Durasi (sesuai dengan gambaran penyakit dan kondisi individu) - semua ini melibatkan pelatihan lanjutan dari dokter;

Masuk akal untuk mendekati terapi kombinasi, menggunakannya secara ketat sesuai indikasi;

Pengenalan pembatasan penggunaan obat("kebijakan penghalang"), yang menyiratkan kesepakatan antara dokter dan ahli mikrobiologi tentang penggunaan obat hanya jika tidak ada keefektifan obat yang sudah digunakan (penciptaan sekelompok antibiotik cadangan).

Perkembangan resistensi merupakan konsekuensi yang tak terhindarkan dari penggunaan klinis antimikroba secara luas. Berbagai mekanisme yang membuat bakteri menjadi resisten terhadap antibiotik sangatlah mencolok. Semua ini membutuhkan upaya untuk menemukan cara yang lebih efektif untuk menggunakan obat yang tersedia, yang bertujuan untuk meminimalkan perkembangan resistensi dan menentukan yang terbaik metode yang efektif pengobatan infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme yang resistan terhadap berbagai obat.

ANTIBIOTIK DAN KEMOTERAPI, 1998-N4, hlm. 43-49.

LITERATUR

1 luka bakar J.L. Klinik Anak Utara Am 1995; 42:497-517.

2. Gold HS, Moellering R.S. Inggris Baru J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Agen antimikroba baru yang disetujui oleh AS Food and Drug Administration tahun 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1010.

4.Cohen M.L. Sains 1992; 257:1050-1055.

5 Owa A. Ibid 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Investasikan Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Menginfeksi Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland IR, Istri G.R. Ibid 1992; 11:433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Menginfeksi Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Klinik Pediatr Am Utara 1995; 42:519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Menginfeksi Dis J 1991; 10:871-873.

17. Catalan M.J., Fernandez M., Vasquez A. dkk. Klinik Menginfeksi Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Menginfeksi Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby PL, Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13:281-286.

20. Mason EO, Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Beras LB, Shlaes D.M. Klinik Anak Tidak Ada Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Klinik Anak Utara Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Tambah: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay DK, Maloney SA, Montecalvo M. et al. J Menginfeksi Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes DM, Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35:770-776.

29. Pusat Pengendalian dan Pencegahan 1994; 59: 25758-25770.

30 Hospital Contr Contr Pract Advisory Comm. Menginfeksi Rumah Sakit Kontrol Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones RN, Kehrberg E.N., Erwin ME, Anderson S.C. Diagnosis Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Klinik Anak Utara Am 1995; 42:539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. dkk. Kemoterapi Agen Antimikroba 1978; 13:399-404.

35. Gerber M.A. Pediatri 1996; 97: Supl: Bagian 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. dkk. Mikrobiol Eur J Clin Menginfeksi Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira BM, Daum R.S. Klinik Anak Utara Am 1995; 42:619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Naquib MH, Naquib MT, Flournoy D.J. Kemoterapi 1993; 39:400-404.

40. Walsh TJ, Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Klinik Anak Utara Am 1995; 42:687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. dkk. Ibid 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer KS, Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

46. ​​​​Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Kemoterapi Agen Antimikroba 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Menginfeksi Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Menginfeksi 1992; 22:197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. dkk. Ibid 1993; 25:287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Supl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Schaad UB Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

Memecahkan masalah resistensi antibiotik di rumah sakit memerlukan pengembangan strategi pencegahan dan pengendaliannya, yang mencakup beberapa arah. Kuncinya adalah: langkah-langkah yang bertujuan untuk membatasi penggunaan antibiotik, melakukan surveilans epidemiologi yang ditargetkan, mengamati prinsip isolasi jika terjadi infeksi, mendidik tenaga medis dan menerapkan program pengendalian administratif.

Fakta yang Diketahui:

• Resistensi mikroorganisme terhadap obat antimikroba merupakan masalah global.
• Pelaksanaan kontrol yang efektif atas penggunaan antibiotik yang rasional membutuhkan solusi dari berbagai masalah.
• Kebijakan yang mengontrol secara ketat penggunaan antibiotik di rumah sakit dapat membantu mengurangi kejadian penyalahgunaan antibiotik dan membatasi munculnya dan penyebaran strain mikroorganisme yang resisten.
• Isolasi sumber infeksi dan eliminasi potensi reservoir patogen di rumah sakit adalah tindakan yang paling penting. Sumber-sumber ini termasuk pasien yang terkolonisasi atau terinfeksi patogen, serta tenaga medis yang terkolonisasi/terinfeksi dan peralatan serta perlengkapan medis yang terkontaminasi. Pasien yang tinggal di rumah sakit untuk waktu yang lama merupakan sumber infeksi yang konstan, terutama jika mereka menderita penyakit kronis yang terjadi dengan berbagai sekresi patologis, atau memasang kateter yang terpasang.
• Dasar dari surveilans epidemiologi adalah pemantauan terus menerus untuk mengidentifikasi, mengkonfirmasi dan mendaftarkan infeksi, karakteristiknya, kecenderungan frekuensi perkembangannya dan menentukan sensitivitas agen antimikroba dari patogennya. Yang sangat penting untuk mengatasi masalah resistensi antibiotik adalah surveilans bertarget yang ditujukan untuk memantau dan mengumpulkan informasi tentang peresepan antibiotik di rumah sakit. ICU adalah salah satu situs terpenting untuk pengawasan yang ditargetkan tersebut. Informasi yang diperoleh dari hasil implementasinya dapat menjadi dasar pengembangan kebijakan penggunaan antibiotik di rumah sakit dengan dukungan administrasi.
• Melakukan diagnosis mikrobiologi infeksi dan memberikan hasil yang cepat (patogen terisolasi dan kepekaannya terhadap antibiotik) adalah faktor utama yang menentukan pilihan rasional dan resep terapi antimikroba yang memadai.

Masalah kontroversial:

• Banyak yang percaya bahwa resistensi mikroba semata-mata akibat penyalahgunaan antibiotik. Namun, resistensi terhadap antimikroba akan berkembang bahkan jika digunakan dengan benar. Karena kenyataan bahwa di kedokteran modern Antibiotik merupakan golongan obat yang sangat diperlukan dan penggunaannya sangat diperlukan, munculnya mikroorganisme yang resisten akan menjadi efek samping yang tak terhindarkan dalam penggunaannya. Saat ini, ada kebutuhan mendesak untuk merevisi banyak rejimen terapi antibiotik, yang mungkin berdampak langsung pada munculnya strain mikroorganisme yang resistan terhadap berbagai obat di lingkungan rumah sakit.
• Diketahui bahwa dalam kebanyakan kasus infeksi parah (bakteremia, pneumonia) yang disebabkan oleh strain bakteri yang kebal antibiotik disertai dengan tingkat kematian yang lebih tinggi daripada infeksi yang sama yang disebabkan oleh strain mikroorganisme yang rentan. Meskipun demikian, pertanyaan tentang apa yang menyebabkan tingkat kematian yang lebih tinggi memerlukan penelitian lebih lanjut.
• Saat ini, di banyak negara, terutama di negara berkembang, terdapat kekurangan diagnosis mikrobiologi infeksi yang memadai dan komunikasi dua arah antara ahli mikrobiologi dan dokter. Hal ini sangat menghambat pemilihan antimikroba yang rasional dan penerapan tindakan pengendalian infeksi di rumah sakit.
• Penggunaan antibiotik dan perkembangan resistensi terhadapnya dalam mikroorganisme merupakan fenomena yang saling terkait. Banyak orang berpikir begitu rekomendasi nasional dan berbagai strategi yang ditujukan untuk membatasi penggunaan kelompok obat ini belum membuahkan hasil. Meskipun demikian, saat ini terdapat kebutuhan yang tidak dapat dihindari untuk mengevaluasi, meninjau dan menerapkan rekomendasi untuk pilihan rasional dan penggunaan antibiotik, yang harus diadaptasi tergantung pada praktik dan kondisi yang ada di setiap rumah sakit tertentu.

• Mengembangkan dan menerapkan langkah-langkah pengendalian administratif:
  • kebijakan antibiotik dan formularium rumah sakit;
  • protokol yang akan memungkinkan identifikasi cepat, isolasi dan pengobatan pasien terkolonisasi atau terinfeksi dengan strain bakteri resisten antibiotik, yang pada gilirannya akan membantu mencegah penyebaran infeksi di rumah sakit.
• Kembangkan sistem yang memungkinkan pemantauan penggunaan antibiotik (pemilihan obat, dosis, rute pemberian, frekuensi, jumlah kursus), evaluasi hasilnya dan, berdasarkan itu, buat rekomendasi yang sesuai, serta pusatkan sumber daya untuk tujuan ini .
• Menyusun program pendidikan dan melakukan pelatihan yang bertujuan untuk meningkatkan pengetahuan tenaga medis terkait mengenai: akibat penggunaan antibiotik yang tidak tepat, pentingnya penerapan tindakan pengendalian infeksi yang ketat pada kasus infeksi yang disebabkan oleh strain bakteri yang resistan terhadap berbagai obat dan kepatuhan prinsip-prinsip umum pengendalian infeksi.
• Gunakan pendekatan multidisiplin untuk mengatasi resistensi antibiotik secara strategis.

Sesuai Pedoman pengendalian infeksi di rumah sakit. Per. dari bahasa Inggris / Ed. R. Wenzel, T. Brewer, J.-P. Butzler - Smolensk: IACMAC, 2003 - 272 hal.

1

Dalam beberapa tahun terakhir, pentingnya mempelajari mikroorganisme yang dapat menyebabkan perubahan patologis dalam tubuh manusia. Relevansi topik ditentukan oleh meningkatnya perhatian terhadap masalah resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik, yang menjadi salah satu faktor yang menyebabkan meluasnya penggunaan antibiotik dalam praktik medis. Artikel ini dikhususkan untuk mempelajari gambaran keseluruhan dari patogen terisolasi dan resistensi antibiotik yang paling umum. Selama pekerjaan, data dipelajari penelitian bakteriologis bahan biologis dari pasien rumah sakit klinis dan antibiogram untuk 2013-2015. Menurut yang diterima informasi Umum Jumlah mikroorganisme dan antibiogram yang diisolasi terus meningkat. Menurut hasil yang diperoleh selama mempelajari resistensi mikroorganisme yang diisolasi terhadap antibiotik dari berbagai kelompok, pertama-tama perlu diperhatikan variabilitasnya. Untuk meresepkan terapi yang memadai dan mencegah hasil yang merugikan, perlu untuk mendapatkan data tepat waktu tentang spektrum dan tingkat resistensi antibiotik dari patogen dalam setiap kasus.

Mikroorganisme

resistensi antibiotik

pengobatan infeksi

1.Egorov N.S. Dasar-dasar doktrin antibiotik - M .: Nauka, 2004. - 528 hal.

2. Kozlov R.S. Kecenderungan modern resistensi antibiotik dari patogen infeksi nosokomial di ICU Rusia: apa yang menanti kita di depan? // Terapi intensif. Nomor 4-2007.

3. Pedoman MUK 4.2.1890-04. Penentuan sensitivitas mikroorganisme terhadap obat antibakteri - Moskow, 2004.

4. Sidorenko S.V. Penelitian tentang penyebaran resistensi antibiotik: implikasi praktis untuk pengobatan//Infeksi dan Terapi Antimikroba.-2002, 4(2): P.38-41.

5. Sidorenko S.V. Signifikansi klinis resistensi antibiotik dari mikroorganisme gram positif // Infeksi dan terapi antimikroba. 2003, 5(2): hlm.3–15.

Dalam beberapa tahun terakhir, pentingnya mempelajari mikroorganisme yang dapat menyebabkan perubahan patologis pada tubuh manusia semakin meningkat secara signifikan. Spesies baru, sifat-sifatnya, pengaruhnya terhadap keutuhan tubuh, proses biokimia yang terjadi di dalamnya sedang ditemukan dan dipelajari. Dan seiring dengan itu, perhatian terhadap masalah resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik menjadi semakin meningkat, yang menjadi salah satu faktor yang menyebabkan meluasnya penggunaan antibiotik dalam praktik medis. Berbagai pendekatan penggunaan praktis obat ini sedang dikembangkan untuk mengurangi terjadinya bentuk resisten.

Tujuan dari pekerjaan kami adalah untuk mempelajari gambaran keseluruhan dari patogen terisolasi dan resistensi antibiotik yang paling umum.

Selama bekerja, data studi bakteriologis bahan biologis dari pasien rumah sakit klinis dan antibiogram untuk 2013-2015 dipelajari.

Menurut informasi umum yang diperoleh, jumlah mikroorganisme dan antibiogram yang diisolasi terus meningkat (Tabel 1).

Tabel 1. Informasi umum.

Pada dasarnya, patogen berikut diisolasi: sekitar sepertiga - Enterobacteria, sepertiga - Staphylococcus, sisanya (Streptococci, bakteri non-fermentasi, jamur Candida) sedikit lebih sedikit. Pada saat yang sama, dari atas saluran pernafasan, organ THT, luka - flora coccal gram positif lebih sering diisolasi; batang gram negatif - lebih sering dari dahak, luka, urin.

Pola resistensi antibiotik S. aureus selama bertahun-tahun yang diteliti tidak memungkinkan kita untuk mengidentifikasi pola yang tidak ambigu, yang sangat diharapkan. Jadi, misalnya, resistensi terhadap penisilin cenderung menurun (namun pada tingkat yang cukup tinggi), dan terhadap makrolida meningkat (tabel 2).

Tabel 2. Resistensi S.aureus.

Penisilin
Metisilin
Vankomisin
Linezolid
Fluoroquinolon
Makrolida
Azitromisin
Aminoglikosida
Synercid
Nitrofurantoin
Trimetaprim/sulfametoksazol
Tigesiklin
Rifampisin

Sesuai dengan hasil yang diperoleh dalam pengobatan patogen ini, obat yang efektif (ketahanan yang menurun) adalah: Sefalosporin generasi I-II, Penisilin "Terlindungi", Vankomisin, Linezolid, Aminoglikosida, Fluoroquinolones, Furan; tidak diinginkan - Penisilin, Macrolides.

Adapun streptokokus yang diteliti, streptokokus piogenik grup A mempertahankan sensitivitas tinggi terhadap antibiotik tradisional, yaitu pengobatannya cukup efektif. Variasi terjadi di antara streptokokus grup B atau C yang terisolasi, di mana resistensi secara bertahap meningkat (Tabel 3). Untuk pengobatan, Penisilin, Sefalosporin, Fluorokuinolon harus digunakan, dan Makrolida, Aminoglikosida, Sulfonamida tidak boleh digunakan.

Tabel 3. Resistensi Streptococcus.

Enterococci pada dasarnya lebih resisten, sehingga kisaran pilihan obat pada awalnya sangat sempit: Penisilin "Terlindungi", Vankomisin, Linezolid, Furan. Pertumbuhan resistensi, menurut hasil penelitian, tidak diamati. Penisilin "Sederhana", Fluoroquinolones tetap tidak diinginkan untuk digunakan. Penting untuk mempertimbangkan bahwa Enterococci memiliki resistensi spesies terhadap Makrolida, Sefalosporin, Aminoglikosida.

Sepertiga dari mikroorganisme yang signifikan secara klinis adalah Enterobacteria. Diisolasi dari pasien dari departemen Hematologi, Urologi, Nefrologi, mereka seringkali resisten rendah, berbeda dengan yang ditanam pada pasien unit perawatan intensif (Tabel 4), yang juga dikonfirmasi dalam penelitian di seluruh Rusia. Saat meresepkan obat antimikroba, pilihan harus dibuat untuk mendukung kelompok efektif berikut: Amino- dan Ureido-Penicillin "Terlindungi", Cephalosporins "Protected", Carbapenems, Furan. Tidak diinginkan untuk menggunakan Penisilin, Sefalosporin, Fluoroquinolon, Aminoglikosida, yang resistensinya meningkat dalam setahun terakhir.

Tabel 4. Resistensi Enterobacteria.

Penisilin
Amoksisilin/klavulonat
Piperasilin/tazobaktam
Sefalosporin generasi III (=IV).
Cefoperazon/sulbaktam
Karbapenem
Meropenem
Fluoroquinolon
Aminoglikosida
Amikasin
Nitrofurantoin
Trimetaprim/sulfametoksazol
Tigesiklin

Menurut hasil yang diperoleh selama mempelajari resistensi mikroorganisme yang diisolasi terhadap antibiotik dari berbagai kelompok, pertama-tama perlu diperhatikan variabilitasnya. Karenanya, poin yang sangat penting adalah pemantauan berkala terhadap dinamika dan penerapan data yang diperoleh dalam praktik medis. Untuk meresepkan terapi yang memadai dan mencegah hasil yang merugikan, perlu untuk mendapatkan data tepat waktu tentang spektrum dan tingkat resistensi antibiotik dari patogen dalam setiap kasus tertentu. Resep dan penggunaan antibiotik yang tidak rasional dapat menyebabkan munculnya strain baru yang lebih resisten.

Tautan bibliografi

Styazhkina S.N., Kuzyaev M.V., Kuzyaeva E.M., Egorova E.E., Akimov A.A. MASALAH RESISTENSI ANTIBIOTIK MIKROORGANISME DI RUMAH SAKIT KLINIS // Buletin Ilmiah Mahasiswa Internasional. - 2017. - No.1.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=16807 (tanggal akses: 01/30/2020). Kami menyampaikan kepada Anda jurnal-jurnal yang diterbitkan oleh penerbit "Academy of Natural History"

Kembali ke nomor

Pandangan modern tentang masalah resistensi antibiotik dan penanggulangannya dalam pediatri klinis

Kita tahu bahwa resistensi antibiotik selalu ada. Hingga saat ini, belum ada (dan mungkin hampir tidak akan pernah ada) antibiotik yang efektif melawan semua bakteri patogen.

Resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik dapat terjadi dan didapat. Resistensi sejati (alami) ditandai dengan tidak adanya target antibiotik dalam mikroorganisme atau tidak dapat diaksesnya target karena permeabilitas awalnya rendah atau inaktivasi enzimatik. Ketika bakteri resisten secara alami, antibiotik secara klinis tidak efektif.

Resistensi yang didapat dipahami sebagai milik strain individu bakteri untuk tetap hidup pada konsentrasi antibiotik yang menekan sebagian besar populasi mikroba. Munculnya resistensi yang didapat pada bakteri tidak serta merta disertai dengan penurunan efektivitas klinis antibiotik tersebut. Pembentukan resistensi dalam semua kasus ditentukan secara genetik - perolehan informasi genetik baru atau perubahan tingkat ekspresi gen sendiri.

Mekanisme biokimia berikut dari resistensi bakteri terhadap antibiotik diketahui: modifikasi target aksi, inaktivasi antibiotik, penghilangan aktif antibiotik dari sel mikroba (efluks), gangguan permeabilitas struktur eksternal sel mikroba, pembentukan pirau metabolik.

Alasan berkembangnya resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik beragam, di antaranya tempat yang signifikan ditempati oleh irasionalitas, dan terkadang kesalahan penggunaan obat.

1. Penunjukan yang tidak masuk akal agen antibakteri.

Indikasi penunjukan obat antibakteri adalah infeksi bakteri yang terdokumentasi atau dicurigai. Kesalahan paling umum dalam praktik rawat jalan, yang diamati pada 30-70% kasus, adalah janji temu obat antibakteri dengan infeksi virus.

2. Kesalahan dalam memilih obat antibakteri.

Antibiotik harus dipilih dengan mempertimbangkan kriteria utama berikut: spektrum aktivitas antimikroba obat in vitro, tingkat resistensi patogen regional terhadap antibiotik, kemanjuran yang terbukti dalam uji klinis terkontrol.

3. Kesalahan pemilihan rejimen dosis obat antibakteri.

Kesalahan dalam memilih dosis optimal agen antibakteri dapat berupa dosis obat yang diresepkan tidak mencukupi dan berlebihan, serta pilihan interval yang salah antara suntikan. Jika dosis antibiotik tidak mencukupi dan tidak menciptakan konsentrasi dalam darah dan jaringan saluran pernapasan yang melebihi konsentrasi penghambatan minimum agen infeksius utama, yang merupakan syarat untuk pemberantasan patogen yang sesuai, maka ini menjadi tidak hanya satu. alasan ketidakefektifan terapi, tetapi juga menciptakan prasyarat nyata untuk pembentukan resistensi mikroorganisme. .

Pilihan interval yang salah antara pemberian obat antibakteri biasanya bukan karena kesulitan pemberian obat secara parenteral secara rawat jalan atau mood negatif pasien, tetapi karena ketidaktahuan praktisi tentang beberapa fitur farmakodinamik dan farmakokinetik obat. yang harus menentukan rejimen dosis mereka.

4. Kesalahan dalam resep kombinasi antibiotik.

Salah satu kesalahan terapi antibiotik di masyarakat infeksi pernapasan adalah resep kombinasi antibiotik yang tidak masuk akal. Dalam situasi saat ini, dengan gudang obat antibakteri spektrum luas yang sangat efektif, indikasi terapi antibiotik kombinasi secara signifikan menyempit, dan prioritas dalam pengobatan banyak infeksi tetap dengan monoterapi.

5. Kesalahan terkait durasi terapi antibiotik.

Secara khusus, saat ini, dalam beberapa kasus, terapi antibiotik yang terlalu lama dilakukan pada anak-anak. Taktik yang salah seperti itu terutama disebabkan oleh kurangnya pemahaman tentang tujuan terapi antibiotik itu sendiri, yang terutama bermuara pada pemberantasan patogen atau penekanannya. pertumbuhan lebih lanjut, yaitu bertujuan untuk menekan agresi mikroba.

Selain kesalahan dalam meresepkan obat antibakteri ini, perkembangan resistensi antibiotik difasilitasi oleh masalah sosial dari akses obat yang tidak memadai, yang mengarah pada munculnya obat-obatan berkualitas rendah tetapi murah di pasar, perkembangan resistensi yang cepat terhadap obat-obatan tersebut. dan, akibatnya, perpanjangan penyakit.

Secara umum, perkembangan resistensi antibiotik mikroorganisme dikaitkan dengan mekanisme biokimia yang berkembang selama evolusi. Ada beberapa cara realisasi resistensi antibiotik pada bakteri: modifikasi target aksi antibiotik, inaktivasi antibiotik itu sendiri, penurunan permeabilitas struktur eksternal sel bakteri, pembentukan jalur metabolisme baru, dan penghilangan aktif antibiotik dari sel bakteri. Bakteri yang berbeda memiliki mekanisme pengembangan resistensinya sendiri.

Resistensi bakteri terhadap antibiotik beta-laktam berkembang ketika protein pengikat penisilin (PBP) normal berubah; mendapatkan kemampuan untuk menghasilkan PVR tambahan dengan afinitas rendah untuk beta-laktam; produksi berlebihan dari PBP normal (PBP-4 dan -5) dengan afinitas yang lebih rendah terhadap antibiotik beta-laktam dibandingkan PBP-1, -2, -3. Pada mikroorganisme gram positif, membran sitoplasma relatif berpori dan berbatasan langsung dengan matriks peptidoglikan, oleh karena itu sefalosporin cukup mudah mencapai RVR. Sebaliknya, membran luar mikroorganisme gram negatif memiliki struktur yang jauh lebih kompleks: terdiri dari lipid, polisakarida, dan protein, yang merupakan penghambat penetrasi sefalosporin ke dalam ruang periplasma sel mikroba.

Penurunan afinitas PVR terhadap antibiotik beta-laktam dianggap sebagai mekanisme utama pembentukan resistensi. Neisseria gonore dan S treptococcus pneumoniae terhadap penisilin. Strain yang resisten methicillin Staphylococcus aureus(MRSA) menghasilkan PBP-2 (PBP-2a), yang ditandai dengan penurunan afinitas yang signifikan terhadap penisilin dan sefalosporin yang resistan terhadap penisilin. Kemampuan PBP-2a "baru" ini untuk menggantikan PBP esensial (dengan afinitas yang lebih tinggi terhadap beta-laktam) pada akhirnya menghasilkan resistensi MRSA terhadap semua sefalosporin.

Tidak diragukan lagi, secara obyektif, mekanisme yang paling signifikan secara klinis untuk pengembangan resistensi bakteri gram negatif terhadap sefalosporin adalah produksi beta-laktamase.

Beta-laktamase didistribusikan secara luas di antara mikroorganisme gram negatif, dan juga diproduksi oleh sejumlah bakteri gram positif (stafilokokus). Hingga saat ini, lebih dari 200 jenis enzim telah dikenal. Baru-baru ini, hingga 90% strain bakteri resisten yang diisolasi di klinik mampu menghasilkan beta-laktamase, yang menentukan resistensinya.

Belum lama berselang, apa yang disebut beta-laktamase spektrum luas yang dikodekan oleh plasmid (spektrum luas beta-laktamase - ESBL) juga ditemukan. ESBL berasal dari TEM-1, TEM-2, atau SHV-1 karena mutasi titik di situs aktif enzim dan sebagian besar diproduksi Klebsiella pneumoniae. Produk ESBL dikaitkan dengan level tinggi resistensi terhadap aztreonam dan sefalosporin generasi ketiga - ceftazidime, dll.

Produksi beta-laktamase berada di bawah kendali gen kromosom atau plasmid, dan produksinya dapat diinduksi oleh antibiotik atau dimediasi oleh faktor konstitusional dalam pertumbuhan dan distribusi resistensi bakteri yang membawa bahan genetik plasmid. Gen yang mengkode resistensi antibiotik muncul sebagai akibat mutasi atau masuk ke dalam mikroba dari luar. Misalnya, ketika bakteri resisten dan rentan dikonjugasikan, gen resisten dapat ditransfer menggunakan plasmid. Plasmid adalah elemen genetik kecil berupa untaian DNA yang diapit cincin, mampu mentransfer dari satu ke beberapa gen resistensi tidak hanya di antara bakteri dari spesies yang sama, tetapi juga di antara mikroba dari spesies yang berbeda.

Selain plasmid, gen resistensi dapat masuk ke bakteri dengan bantuan bakteriofag atau ditangkap oleh mikroba dari lingkungan. Dalam kasus terakhir, DNA bebas dari bakteri mati adalah pembawa gen resistensi. Namun, pengenalan gen resistensi oleh bakteriofag atau penangkapan DNA bebas yang mengandung gen tersebut tidak berarti bahwa inang baru mereka menjadi resisten terhadap antibiotik. Untuk memperoleh resistensi, gen yang mengkodenya perlu dimasukkan ke dalam plasmid atau ke dalam kromosom bakteri.

Inaktivasi antibiotik beta-laktam oleh beta-laktamase pada tingkat molekuler disajikan sebagai berikut. Beta-laktamase mengandung kombinasi asam amino yang stabil. Kelompok asam amino ini membentuk rongga tempat masuknya beta-laktam sedemikian rupa sehingga serin di tengah memotong ikatan beta-laktam. Akibat reaksi bebas gugus hidroksil serin asam amino, yang merupakan bagian dari pusat aktif enzim, dengan cincin beta-laktam, kompleks asil ester yang tidak stabil terbentuk, yang dihidrolisis dengan cepat. Sebagai hasil hidrolisis, molekul enzim aktif dan molekul antibiotik yang dihancurkan dilepaskan.

Dari sudut pandang praktis, ketika mengkarakterisasi beta-laktamase, beberapa parameter harus diperhitungkan: spesifisitas substrat (kemampuan menghidrolisis antibiotik beta-laktam individu), kepekaan terhadap inhibitor, dan lokalisasi gen.

Klasifikasi Richmond dan Sykes yang diterima secara umum membagi beta-laktamase menjadi 5 kelas tergantung pada efeknya terhadap antibiotik (menurut Yu.B. Belousov, 6 jenis dibedakan). Kelas I termasuk enzim yang memecah sefalosporin, kelas II termasuk penisilin, dan kelas III dan IV mencakup berbagai antibiotik spektrum luas. Kelas V termasuk enzim yang memecah isoxazolylpenicillins. Beta-laktamase terkait kromosom (I, II, V) membelah penisilin, sefalosporin, dan terkait plasmid (III dan IV) membelah penisilin spektrum luas. Di meja. 1 menunjukkan klasifikasi beta-laktamase menurut K. Bush.

Individu anggota keluarga Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morgani, Serratia marcescens, Providencia spp.), serta Pseudomonasaeruginosa menunjukkan kemampuan untuk menghasilkan sefalosporinase kromosom yang dapat diinduksi, ditandai dengan afinitas tinggi untuk sefamisin dan sefalosporin generasi ketiga. Induksi atau "derepresi" stabil dari beta-laktamase kromosom ini selama periode "tekanan" (penggunaan) sefamisin atau sefalosporin generasi ketiga pada akhirnya akan mengarah pada pembentukan resistensi terhadap semua sefalosporin yang tersedia. Penyebaran bentuk resistensi ini meningkat dalam kasus pengobatan infeksi, terutama disebabkan oleh enterobacter kloaceae Dan Pseudomonas aeruginosa, sefalosporin spektrum luas.

Beta-laktamase kromosom yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif dibagi menjadi 4 kelompok. Kelompok pertama termasuk sefalosporinase kromosom (enzim kelas I menurut Richmond - Sykes), kelompok kedua enzim membelah sefalosporin, khususnya cefuroxime (cefuroximases), kelompok ketiga termasuk beta-laktamase dari spektrum aktivitas yang luas, kelompok ke-4 - Enzim yang dihasilkan oleh anaerob.

Sefalosporinase kromosom dibagi menjadi dua subtipe. Kelompok pertama termasuk beta-laktamase yang diproduksi oleh E.coli, Shigella, P. mirabilis; di hadapan antibiotik beta-laktam, mereka tidak meningkatkan produksi beta-laktamase. Dalam waktu yang bersamaan P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morgani, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. dapat menghasilkan sejumlah besar enzim dengan adanya antibiotik beta-laktam (subtipe kedua).

Untuk infeksi yang disebabkan P.aeruginosae, produksi beta-laktamase bukanlah mekanisme utama resistensi, yaitu hanya 4-5% dari bentuk resisten disebabkan oleh produksi plasmid dan beta-laktamase terkait kromosom. Pada dasarnya, resistensi dikaitkan dengan pelanggaran permeabilitas dinding bakteri dan struktur PSP yang tidak normal.

Cefuroximases kromosom adalah senyawa dengan berat molekul rendah yang aktif secara in vitro melawan cefuroxime dan sebagian dinonaktifkan oleh asam klavulanat. Cefuroximases diproduksi P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. Sefalosporin generasi pertama yang labil merangsang produksi jenis beta-laktamase ini. Kemungkinan induksi cefuroximases dan sefalosporin stabil. Klebsiella mensintesis beta-laktamase kelas IV yang ditentukan secara kromosom, yang menghancurkan penisilin, ampisilin, sefalosporin generasi pertama (beta-laktamase spektrum luas), dan sefalosporin lainnya.

Beta-laktamase kromosom dari bakteri Gram-negatif ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) diproduksi lebih intensif dengan adanya ampisilin dan cefoxitin. Namun, produksi dan aktivitasnya dihambat oleh asam klavulanat dan terutama sulbaktam.

Beta-laktamase terkait plasmid diproduksi oleh bakteri gram negatif, terutama E. coli dan P.aeruginosae, tentukan jumlah strain nosokomial yang kebal terhadap antibiotik modern. Sejumlah enzim beta-laktamase tidak hanya mengaktifkan penisilin, tetapi juga sefalosporin oral dan obat generasi pertama, serta cefomandol, cefazolin, dan cefoperazone. Enzim seperti PSE-2, OXA-3 menghidrolisis dan menentukan aktivitas ceftriaxone dan ceftazidime yang rendah. Stabilitas cefoxitin, cefotetan, dan lactamocef terhadap enzim seperti SHV-2 dan CTX-1 telah dijelaskan.

Karena beta-laktamase memainkan peran penting dalam ekologi sejumlah mikroorganisme, mereka tersebar luas di alam. Jadi, dalam kromosom banyak spesies mikroorganisme gram negatif, gen beta-laktamase ditemukan dalam kondisi alami. Jelas bahwa pengenalan antibiotik ke dalam praktik medis telah mengubah biologi mikroorganisme secara radikal. Meskipun detail dari proses ini tidak diketahui, dapat diasumsikan bahwa beberapa beta-laktamase kromosom dimobilisasi menjadi elemen genetik bergerak (plasmid dan transposon). Keuntungan selektif yang diberikan pada mikroorganisme dengan memiliki enzim ini telah menyebabkan penyebaran cepat enzim tersebut di antara patogen yang relevan secara klinis.

Enzim yang paling umum dengan lokalisasi kromosom gen adalah beta-laktamase kelas C (grup 1 menurut Bush). Gen untuk enzim ini ditemukan pada kromosom hampir semua bakteri Gram-negatif. Beta-laktamase kelas C dengan lokalisasi kromosom gen dicirikan oleh fitur ekspresi tertentu. Beberapa mikroorganisme (misalnya, E.coli) beta-laktamase kromosom terus-menerus diekspresikan, tetapi pada tingkat yang sangat rendah, bahkan tidak cukup untuk hidrolisis ampisilin.

Untuk mikroorganisme dari kelompok Enterobacter, Serratia, Morganella dan lainnya, jenis ekspresi yang dapat diinduksi adalah karakteristik. Dengan tidak adanya antibiotik di lingkungan, enzim praktis tidak diproduksi, tetapi setelah kontak dengan beberapa beta-laktam, laju sintesis meningkat tajam. Melanggar mekanisme pengaturan, produksi enzim yang berlebihan secara konstan dimungkinkan.

Terlepas dari kenyataan bahwa lebih dari 20 beta-laktamase kelas C yang terlokalisasi pada plasmid telah dijelaskan, enzim ini belum tersebar luas, tetapi dalam waktu dekat dapat menjadi masalah klinis yang nyata.

Beta-laktamase kromosom K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversus Dan P. vulgaris milik kelas A, mereka juga dicirikan oleh perbedaan ekspresi. Namun, bahkan dalam kasus hiperproduksi enzim ini, mikroorganisme tetap sensitif terhadap beberapa sefalosporin generasi ketiga. Beta-laktamase kromosom dari Klebsiella milik kelompok 2be menurut Bush, dan beta-laktamase C.diversus Dan P. vulgaris- ke grup 2e.

Untuk alasan yang tidak sepenuhnya jelas, mobilisasi beta-laktamase kelas A ke elemen genetik seluler lebih efisien daripada enzim kelas C. Jadi, ada banyak alasan untuk berasumsi bahwa beta-laktamase plasmid SHV1, yang tersebar luas di antara bakteri gram negatif mikroorganisme, dan turunannya berasal dari kromosom beta-laktamase K.pneumoniae.

Secara historis, beta-laktamase pertama yang menyebabkan masalah klinis serius adalah beta-laktamase stafilokokus (kelompok Bush 2a). Enzim ini secara efektif menghidrolisis penisilin alami dan semisintetik, hidrolisis parsial sefalosporin generasi pertama juga dimungkinkan, mereka peka terhadap aksi penghambat (klavulanat, sulbaktam dan tazobaktam).

Gen enzim terlokalisasi pada plasmid, yang memastikan distribusi intra dan antarspesies yang cepat di antara mikroorganisme Gram-positif. Sudah pada pertengahan 1950-an, di sejumlah daerah, lebih dari 50% strain stafilokokus menghasilkan beta-laktamase, yang menyebabkan penurunan tajam dalam efektivitas penisilin. Pada akhir 1990-an, frekuensi produksi beta-laktamase di antara stafilokokus melebihi 70-80% hampir di semua tempat.

Pada bakteri gram negatif, plasmid beta-laktamase (TEM-1) kelas A pertama dideskripsikan pada awal 1960-an, tak lama setelah pengenalan aminopenisilin ke dalam praktik medis. Karena lokalisasi gen plasmid, TEM-1 dan dua beta-laktamase kelas A lainnya (TEM-2, SHV-1) menyebar dalam waktu singkat di antara anggota keluarga. Enterobacteriaceae dan mikroorganisme gram negatif lainnya hampir di mana-mana.

Enzim ini disebut beta-laktamase spektrum luas. Beta-laktamase spektrum luas adalah kelompok 2b menurut klasifikasi Bush. Praktis properti penting beta-laktamase spektrum luas adalah sebagai berikut:

- sefalosporin dan karbapenem generasi III-IV resisten terhadapnya;

- kemampuan untuk menghidrolisis penisilin alami dan semi-sintetik, sefalosporin generasi pertama, sebagian cefoperazone dan cefamandol;

Periode dari akhir 60-an hingga pertengahan 80-an ditandai dengan perkembangan intensif antibiotik beta-laktam; karboksi dan ureidopenisilin, serta tiga generasi sefalosporin, diperkenalkan ke dalam praktik. Dalam hal tingkat dan spektrum aktivitas antimikroba, serta karakteristik farmakokinetik, obat ini secara signifikan lebih unggul dari aminopenisilin. Selain itu, sebagian besar sefalosporin generasi II dan III resisten terhadap beta-laktamase spektrum luas.

Untuk beberapa waktu setelah diperkenalkannya sefalosporin generasi II-III, praktis tidak ada resistensi yang didapat terhadapnya di antara enterobakteri. Namun, pada awal 1980-an, laporan pertama tentang strain dengan lokalisasi plasmid penentu resistensi terhadap antibiotik ini muncul. Agak cepat ditetapkan bahwa resistensi ini dikaitkan dengan produksi oleh mikroorganisme enzim yang secara genetik terkait dengan beta-laktamase spektrum luas (TEM-1 dan SHV-1), enzim baru disebut extended-spectrum beta-laktamase (ESBLs) .

Enzim spektrum luas pertama yang diidentifikasi adalah TEM-3 beta-laktamase. Hingga saat ini, sekitar 100 turunan dari enzim TEM-1 telah diketahui. Beta-laktamase tipe TEM paling sering ditemukan di antara E.coli Dan K.pneumoniae, bagaimanapun, deteksi mereka dimungkinkan di antara hampir semua perwakilan Enterobacteriaceae dan sejumlah mikroorganisme Gram-negatif lainnya.

Menurut klasifikasi Bush, beta-laktamase tipe TEM dan SHV termasuk dalam kelompok 2be. Properti BLRS yang penting secara praktis adalah sebagai berikut:

- kemampuan untuk menghidrolisis sefalosporin I-III dan, pada tingkat yang lebih rendah, generasi IV;

— karbapenem tahan terhadap hidrolisis;

- cefamycins (cefoxitin, cefotetan dan cefmetazole) tahan terhadap hidrolisis;

- sensitivitas terhadap aksi inhibitor;

- lokalisasi gen plasmid.

Di antara beta-laktamase tipe TEM dan SHV, enzim dengan fenotipe yang khas telah dijelaskan. Mereka tidak sensitif terhadap aksi inhibitor (klavulanat dan sulbaktam, tetapi tidak tazobaktam), tetapi aktivitas hidrolitiknya terhadap sebagian besar beta-laktam lebih rendah daripada enzim prekursor. Enzim, yang disebut "TEM resisten inhibitor" (IRT), termasuk dalam kelompok 2br menurut klasifikasi Bush. Dalam praktiknya, mikroorganisme yang memiliki enzim ini menunjukkan resistensi yang tinggi terhadap beta-laktam yang dilindungi, tetapi hanya resisten sedang terhadap sefalosporin generasi I-II dan sensitif terhadap sefalosporin generasi III-IV. Namun, perlu dicatat bahwa beberapa beta-laktamase menggabungkan resistensi terhadap inhibitor dan spektrum aktivitas hidrolitik yang diperluas.

Enzim, yang jumlah perwakilannya telah meningkat cukup pesat dalam beberapa tahun terakhir, termasuk beta-laktamase tipe CTX (cefotaximases), yang mewakili kelompok yang jelas berbeda dari enzim kelas A lainnya. Substrat yang disukai dari enzim ini, sebaliknya untuk turunan TEM- dan SHV, bukan ceftazidime atau cefpodoxime, tetapi cefotaxime. Cefotaximases ditemukan di berbagai perwakilan Enterobacteriaceae(terutama untuk E.coli Dan Salmonella enterika) di wilayah yang secara geografis terpencil di dunia. Pada saat yang sama, distribusi strain terkait klon telah dijelaskan di Eropa Timur. Salmonella typhimurium memproduksi enzim CTX-M4. Menurut klasifikasi Bush, beta-laktamase tipe CTX termasuk dalam kelompok 2be. Asal usul enzim tipe CTX tidak jelas. Tingkat homologi yang signifikan ditemukan dengan beta-laktamase kromosom K.oxytoca, C.diversus, P. vulgaris, S.fonticola. Tingkat homologi yang tinggi dengan kromosom beta-laktamase baru-baru ini telah ditetapkan. Kluyvera ascorbata.

Sejumlah enzim kelas A yang langka juga diketahui memiliki karakteristik fenotipe ESBL (kemampuan menghidrolisis sefalosporin generasi ketiga dan kepekaan terhadap inhibitor). Enzim ini (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 dan VEB-1) diisolasi dari sejumlah strain. berbagai macam mikroorganisme di berbagai wilayah dunia dari Amerika Selatan hingga Jepang. Enzim yang terdaftar berbeda dalam substrat pilihan mereka (perwakilan tertentu dari sefalosporin generasi III). Sebagian besar enzim ini dijelaskan setelah publikasi Bush et al., dan oleh karena itu posisinya dalam klasifikasi belum ditentukan.

ESBL juga termasuk enzim kelas D. Prekursornya, beta-laktamase spektrum luas, yang menghidrolisis terutama penisilin dan oksasilin, kurang sensitif terhadap inhibitor, didistribusikan terutama di Turki dan Prancis di antara P.aeruginosa. Gen untuk enzim ini biasanya terlokalisasi pada plasmid. Sebagian besar enzim yang menunjukkan fenotipe spektrum yang diperluas (hidrolisis preferensial cefotaxime dan ceftriaxone - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) berasal dari beta- laktamase OXA-10. Menurut klasifikasi Bush, beta-laktamase tipe OXA termasuk dalam kelompok 2d.

Bush mengidentifikasi beberapa kelompok enzim yang berbeda secara signifikan dalam sifatnya (termasuk spektrum aksi), tetapi biasanya tidak dianggap sebagai beta-laktamase spektrum luas. Untuk enzim dari kelompok 2, substrat utamanya adalah penisilin dan karbenisilin, mereka ditemukan di antara P.aeruginosa, Aeromonas hidrofili, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus dan beberapa mikroorganisme gram negatif dan gram positif lainnya, gen lebih sering terlokalisasi pada kromosom.

Untuk enzim grup 2e, sefalosporin adalah substrat utama, sefalosporinase yang diinduksi kromosom dianggap sebagai contoh tipikal. P. vulgaris. Beta-laktamase dari kelompok ini juga dijelaskan dalam Bacteroides fragilis dan, lebih jarang, mikroorganisme lainnya.

Grup 2f termasuk enzim kelas A langka yang mampu menghidrolisis sebagian besar beta-laktam, termasuk karbapenem. Livermore mengklasifikasikan enzim ini sebagai beta-laktamase spektrum luas, penulis lain tidak.

Selain beta-laktamase yang terdaftar, perlu disebutkan dua kelompok enzim terakhir yang termasuk dalam klasifikasi Bush. Enzim kelompok 3 termasuk metalo-beta-laktamase kelas B yang langka tetapi berpotensi sangat penting, yang secara teratur ditemukan di antara Stenotrophomonas maltophilia dan jarang ditemukan pada mikroorganisme lain ( B. fragilis, A. hidrofila, P.aeruginosa dan sebagainya.). Ciri khas dari enzim ini adalah kemampuannya untuk menghidrolisis karbapenem. Grup 4 termasuk penisilinase yang kurang dipelajari P.aeruginosa ditekan oleh asam klavulanat.

Insiden ESBL sangat bervariasi di wilayah geografis tertentu. Jadi, menurut studi multisenter MYSTIC, di Eropa, insiden ESBL tertinggi secara konsisten dicatat di Rusia dan Polandia (lebih dari 30% dari semua strain enterobakteri yang dipelajari). Di beberapa institusi medis Federasi Rusia, frekuensi produksi ESBL di antaranya Klebsiella spp. melebihi 90%. Bergantung pada spesifikasi institusi medis, yang paling umum di dalamnya berbagai mekanisme resistensi (resistensi methicillin, resistensi terhadap fluoroquinolones, hiperproduksi kromosom beta-laktamase, dll.).

ESBL, seperti yang telah disebutkan, memiliki spektrum aktivitas yang luas; pada tingkat tertentu, mereka menghidrolisis hampir semua antibiotik beta-laktam, kecuali sefamisin dan karbapenem.

Namun, keberadaan mikroorganisme penentu resistensi terhadap antibiotik apa pun tidak selalu berarti kegagalan klinis dalam pengobatan dengan obat ini. Jadi, ada laporan tentang efisiensi tinggi Sefalosporin generasi III dalam pengobatan infeksi yang disebabkan oleh strain penghasil ESBL.

Di seluruh dunia, untuk meningkatkan efektivitas dan keamanan antibakteri dan agen antivirus dan mencegah perkembangan resistensi antibiotik, masyarakat dan asosiasi sedang dibuat, deklarasi sedang diadopsi, dan program pendidikan tentang terapi antibiotik rasional sedang dikembangkan. Yang paling penting dari mereka termasuk:

- “Rencana aksi kesehatan masyarakat untuk memerangi resistensi antibiotik”, yang diusulkan oleh American Society for Microbiology dan beberapa lembaga AS, 2000;

— Strategi Global WHO untuk Menahan Resistensi Antibiotik, 2001.

Selain itu, Kanada (2002) mengadopsi Deklarasi Dunia tentang Memerangi Resistensi Antimikroba, yang menyatakan bahwa resistensi antibiotik berkorelasi dengan kegagalan klinis mereka, itu adalah buatan manusia, dan hanya manusia yang dapat menyelesaikan masalah ini, dan penggunaan antibiotik yang tidak masuk akal oleh penduduk. , kesalahpahaman dan meremehkan masalah resistensi oleh dokter dan apoteker yang meresepkan antibiotik dapat menyebabkan penyebaran resistensi.

Di negara kita, pada tahun 2002, sesuai dengan perintah Kementerian Kesehatan Ukraina No. 489/111 tanggal 24 Desember 2002, sebuah komisi dibentuk untuk mengontrol penggunaan agen antibakteri dan antivirus secara rasional.

Tugas utama dalam studi sensitivitas antibiotik dan resistensi antibiotik adalah sebagai berikut:

— pengembangan standar lokal dan regional untuk pencegahan dan pengobatan infeksi yang didapat di rumah sakit dan komunitas;

- pembuktian langkah-langkah untuk membatasi penyebaran resistensi antibiotik di rumah sakit;

— mengidentifikasi tanda-tanda awal pembentukan mekanisme keberlanjutan baru;

— identifikasi pola penyebaran global penentu resistensi individu dan pengembangan langkah-langkah untuk membatasinya.

— implementasi prakiraan jangka panjang dari penyebaran mekanisme resistensi individu dan pembuktian arah untuk pengembangan obat antibakteri baru.

Resistensi antibiotik dan sensitivitas antibiotik dipelajari baik dengan metode "titik" (dalam institusi, distrik, negara bagian yang sama), dan melalui pengamatan dinamis penyebaran resistensi.

Sulit untuk membandingkan data yang diperoleh dengan menggunakan sistem pengujian kerentanan antibiotik komersial dari produsen yang berbeda. Lebih lanjut memperumit situasi adalah adanya kriteria sensitivitas nasional yang berbeda. Jadi, hanya di antara negara-negara Eropa, kriteria sensitivitas nasional ada di Prancis, Inggris Raya, Jerman, dan beberapa lainnya. Di masing-masing institusi dan laboratorium, metode pengumpulan bahan dan penilaian signifikansi klinis dari isolat seringkali berbeda secara signifikan.

Namun, perlu dicatat bahwa penggunaan antibiotik tidak selalu menyebabkan resistensi antibiotik (buktinya adalah sensitivitas Enterococcus faecalis terhadap ampisilin, yang tidak berubah selama beberapa dekade) dan, terlebih lagi, tidak bergantung pada durasi penggunaan (resistensi dapat berkembang selama dua tahun pertama penggunaannya atau bahkan pada tahap uji klinis).

Ada beberapa cara untuk mengatasi resistensi bakteri terhadap antibiotik. Salah satunya adalah perlindungan antibiotik yang dikenal agar tidak dihancurkan oleh enzim bakteri atau dikeluarkan dari sel melalui pompa membran. Beginilah cara penisilin "terlindungi" muncul - kombinasi penisilin semisintetik dengan penghambat beta-laktamase bakteri. Ada sejumlah senyawa yang menghambat produksi beta-laktamase, beberapa di antaranya telah menemukan penerapannya dalam praktik klinis:

- asam klavulanat;

- asam penicillanic;

- sulbaktam (sulfon asam penisilin);

- asam 6-kloropenisilanat;

- asam 6-iodopenisilanat;

- asam 6-bromopenicillanic;

- Asam 6-asetilpenisilanat.

Ada dua jenis penghambat beta-laktamase. Kelompok pertama termasuk antibiotik yang resisten terhadap enzim. Antibiotik semacam itu, selain aktivitas antibakteri, memiliki sifat penghambatan beta-laktamase, yang muncul pada konsentrasi antibiotik yang tinggi. Ini termasuk methicillin dan isoxazolylpenicillins, beta-laktam monosiklik seperti carbapenem (thienamycin).

Kelompok kedua terdiri dari inhibitor beta-laktamase, yang menunjukkan aktivitas penghambatan pada konsentrasi rendah dan sifat antibakteri pada konsentrasi tinggi. Contohnya termasuk asam klavulanat, asam penicillanic terhalogenasi, sulfon asam penicillanic (sulbactam). Asam klavulanat dan sulbaktam memblokir hidrolisis penisilin oleh stafilokokus.

Inhibitor beta-laktamase yang paling banyak digunakan adalah asam klavulanat dan sulbaktam, yang memiliki aktivitas hidrolitik. Sulbactam memblokir kelas beta-laktamase II, III, IV dan V, serta sefalosporinase kelas I yang dimediasi kromosom. Asam klavulanat memiliki sifat yang serupa. Perbedaan antara obat-obatan tersebut adalah bahwa pada konsentrasi yang jauh lebih rendah, sulbaktam menghambat pembentukan beta-laktamase yang dimediasi kromosom, dan asam klavulanat menghambat pembentukan enzim yang terkait dengan plasmid. Selain itu, sulbaktam memiliki efek penghambatan yang tidak dapat diubah pada sejumlah laktamase. Dimasukkannya asam klavulanat inhibitor beta-laktamase dalam media meningkatkan sensitivitas stafilokokus yang resisten terhadap penisilin dari 4 menjadi 0,12 μg/ml.

Kombinasi antibiotik juga tampak sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk mengatasi resistensi bakteri terhadap antibiotik; melakukan terapi antibiotik yang ditargetkan dan ditargetkan secara sempit; sintesis senyawa baru milik kelas antibiotik yang dikenal; mencari kelas obat antibakteri yang pada dasarnya baru.

Untuk mencegah perkembangan resistensi mikroorganisme terhadap obat, prinsip-prinsip berikut harus diikuti:

1. Lakukan terapi dengan penggunaan obat antibakteri dalam dosis maksimal hingga penyakit benar-benar teratasi (terutama pada kasus yang berat); rute pemberian obat yang disukai adalah parenteral (dengan mempertimbangkan lokalisasi proses).

2. Ganti obat yang banyak digunakan secara berkala dengan obat yang baru dibuat atau jarang diresepkan (cadangan).

3. Secara teoritis, penggunaan kombinasi sejumlah obat dibenarkan.

4. Obat-obatan yang resisten terhadap mikroorganisme jenis streptomisin tidak boleh diresepkan sebagai monoterapi.

5. Jangan mengganti satu obat antibakteri dengan obat lain yang memiliki resistensi silang.

6. Untuk obat antibakteri yang diresepkan secara profilaksis atau eksternal (terutama dalam bentuk aerosol), resistensi berkembang lebih cepat daripada saat diberikan secara parenteral atau oral. Penggunaan antibiotik topikal harus diminimalkan. Dalam hal ini, sebagai aturan, digunakan agen yang tidak digunakan untuk pengobatan sistemik dan dengan risiko rendah perkembangan resistensi yang cepat terhadap mereka.

7. Mengevaluasi jenis obat antibakteri (sekitar setahun sekali) yang paling sering digunakan untuk tujuan terapeutik, dan menganalisis hasil pengobatan. Penting untuk membedakan antara obat antibakteri yang paling sering digunakan dan dalam kasus yang parah, cadangan dan cadangan dalam.

8. Sistematisasi penyakit tergantung pada lokasi fokus peradangan dan tingkat keparahan kondisi pasien; pilih obat antibakteri untuk digunakan di area yang relevan (organ atau jaringan) dan untuk digunakan dalam kasus yang sangat parah, dan penggunaannya harus disetujui oleh orang yang kompeten yang secara khusus terlibat dalam terapi antibakteri.

9. Evaluasi secara berkala jenis patogen dan resistensi strain mikroorganisme yang beredar di lingkungan rumah sakit, garis besar tindakan pengendalian untuk mencegah infeksi nosokomial.

10. Dengan penggunaan agen antibakteri yang tidak terkontrol, virulensi agen infeksius meningkat dan muncul bentuk yang resistan terhadap obat.

11. Batasi penggunaan obat-obatan yang digunakan untuk mengobati manusia dalam industri makanan dan kedokteran hewan.

12. Sebagai cara untuk mengurangi resistensi mikroorganisme, disarankan untuk menggunakan obat-obatan dengan spektrum aksi yang sempit.

PERNYATAAN

tentang perang melawan resistensi antimikroba, diadopsi di hari dunia resistensi (16 September 2000, Toronto, Ontario, Kanada)

Kami telah menemukan musuh, dan musuh adalah kami.

Dikenali:

1. Antimikroba (AP) adalah sumber daya yang tidak dapat diperbarui.

2. Resistensi berkorelasi dengan kegagalan klinis.

3. Perlawanan diciptakan oleh manusia, dan hanya manusia yang dapat menyelesaikan masalah ini.

4. Antibiotik adalah obat sosial.

5. Penggunaan AP yang berlebihan oleh masyarakat, miskonsepsi dan meremehkan masalah resistensi oleh dokter dan apoteker yang meresepkan AP, menyebabkan penyebaran resistensi.

6. Penggunaan AP di bidang pertanian dan kedokteran hewan berkontribusi terhadap akumulasi resistensi di lingkungan.

Tindakan:

1. Pemantauan resistensi dan surveilans epidemiologi harus menjadi rutinitas baik di klinik maupun di rumah sakit.

2. Di seluruh dunia, penggunaan antibiotik sebagai pemacu pertumbuhan pada ternak harus dihentikan.

3. Penggunaan AP secara rasional adalah langkah utama untuk mengurangi resistensi.

4. Pembuatan program edukasi bagi dokter dan apoteker yang meresepkan AP.

5. Pengembangan AP baru.

Penawaran:

1. Diperlukan pembentukan institusi khusus untuk pengenalan AP baru dan kontrol atas perkembangan resistensi.

2. Komite untuk pengendalian AP harus dibentuk baik di semua institusi medis di mana AP diresepkan, dan di negara dan wilayah untuk mengembangkan dan menerapkan kebijakan penggunaannya.

3. Durasi pengobatan dan rejimen dosis AP harus ditinjau sesuai dengan struktur resistensi.

4. Disarankan untuk melakukan penelitian untuk menentukan obat yang paling aktif dalam kelompok antibiotik untuk mengendalikan perkembangan resistensi.

5. Perlu untuk mempertimbangkan kembali pendekatan penggunaan AP untuk tujuan pencegahan dan terapeutik dalam kedokteran hewan.

7. Pengembangan antibiotik yang secara spesifik bekerja pada patogen atau bersifat tropik pada berbagai organ dan sistem tubuh manusia.

9. Lebih memperhatikan pekerjaan pendidikan di kalangan penduduk.

Strategi global WHO untuk membendung resistensi antimikroba

Pada tanggal 11 September 2001, Organisasi Kesehatan Dunia merilis Strategi Global untuk Menahan Resistensi Antimikroba. Program ini bertujuan untuk memastikan efektivitas obat penyelamat hidup seperti antibiotik, tidak hanya untuk generasi manusia saat ini, tetapi juga di masa depan. Tanpa tindakan bersama oleh semua negara, banyak penemuan hebat yang dibuat oleh para ilmuwan medis selama 50 tahun terakhir mungkin kehilangan signifikansinya karena penyebaran resistensi antibiotik.

Antibiotik adalah salah satu penemuan paling signifikan di abad ke-20. Berkat mereka, menjadi mungkin untuk mengobati dan menyembuhkan penyakit yang sebelumnya fatal (tuberkulosis, meningitis, demam berdarah, pneumonia). Jika umat manusia gagal melindungi pencapaian terbesar ilmu kedokteran ini, ia akan memasuki era pasca-antibiotik.

Selama 5 tahun terakhir, lebih dari $17 juta telah dihabiskan oleh industri farmasi untuk penelitian dan pengembangan obat yang digunakan untuk mengobati penyakit menular. Jika resistensi obat berkembang pesat pada mikroorganisme, sebagian besar investasi ini mungkin hilang.

Strategi WHO untuk membendung resistensi antimikroba menyangkut semua orang yang terlibat dalam satu atau lain cara dalam penggunaan atau peresepan antibiotik, dari pasien hingga dokter, dari administrator rumah sakit hingga menteri kesehatan. Strategi ini merupakan hasil kerja selama 3 tahun oleh para ahli dari WHO dan organisasi yang berkolaborasi. Ini bertujuan untuk mempromosikan penggunaan antibiotik yang bijaksana untuk meminimalkan resistensi dan memungkinkan generasi mendatang untuk menggunakan antimikroba yang efektif.

Pasien yang diinformasikan tidak akan dapat menekan dokter untuk meresepkan antibiotik. Dokter yang berpendidikan hanya akan meresepkan obat-obatan yang benar-benar diperlukan untuk merawat pasien. Administrator rumah sakit akan dapat melakukan pemantauan terperinci terhadap efektivitas obat-obatan di lapangan. Menteri kesehatan akan dapat memastikan bahwa sebagian besar obat yang benar-benar dibutuhkan tersedia untuk digunakan, sedangkan obat yang tidak efektif tidak digunakan.

Penggunaan antibiotik dalam industri makanan juga berkontribusi terhadap pertumbuhan resistensi antibiotik. Hingga saat ini, 50% dari semua antibiotik yang diproduksi digunakan di pertanian tidak hanya untuk mengobati hewan yang sakit, tetapi juga sebagai stimulan pertumbuhan untuk sapi dan unggas. Mikroorganisme yang resisten dapat ditularkan dari hewan ke manusia. Untuk mencegah hal ini, WHO merekomendasikan serangkaian tindakan, termasuk resep wajib semua antibiotik yang digunakan pada hewan dan penghentian antibiotik yang digunakan sebagai pemacu pertumbuhan.

Resistensi antibiotik adalah proses biologis alami. Kita sekarang hidup di dunia di mana resistensi antibiotik menyebar dengan cepat dan semakin banyak obat penyelamat hidup menjadi tidak efektif. Resistensi mikroba kini telah didokumentasikan terhadap antibiotik yang digunakan untuk mengobati meningitis, penyakit menular seksual, infeksi rumah sakit, dan bahkan obat antiretroviral kelas baru yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Di banyak negara, Mycobacterium tuberculosis resisten terhadap setidaknya dua obat paling efektif yang digunakan untuk mengobati tuberkulosis.

Masalah ini berlaku sama untuk negara-negara yang sangat maju dan industri dan berkembang. Penggunaan antibiotik yang berlebihan di banyak negara maju, durasi pengobatan yang singkat pada orang miskin - pada akhirnya menciptakan ancaman yang sama bagi umat manusia secara keseluruhan.

Resistensi antibiotik - masalah global. Tidak ada negara yang mampu mengabaikannya, dan tidak ada negara yang mampu untuk tidak menanggapinya. Hanya tindakan simultan untuk mengekang pertumbuhan resistensi antibiotik di masing-masing negara yang dapat melakukannya hasil positif di seluruh dunia.

Bibliografi

1. Terapi antibakteri: Panduan Praktis / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M .: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. farmakologi klinis dan farmakoterapi: Panduan untuk dokter. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Resistensi mikroba terhadap antibiotik // Terapi antibiotik klinis. - 1999. - No. 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Sefalosporin dalam praktik pediatri modern. - Kharkov: Prapor, 2007. - 184 hal.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotik (otoritas, zastosuvannya, vzaєmodiya): Navch. pembantu. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Panduan praktis kemoterapi anti infeksi / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. — M.: Borges, 2002.

7. Yakovlev S.V. Kemoterapi antimikroba. - M .: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Karakterisasi beta-laktamase // Antimikrob. Agen Kemoterapi. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Resistensi antimikroba di unit perawatan intensif // Klinik Pengobatan Dada. - 1999. - 20.

10. Panduan Terapi Antimikroba / J.A. Sanford dkk. (Buku pegangan tahunan).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Lebih banyak beta-laktamase spektrum luas // Antimikrob. Agen Kemoterapi. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Resistensi pneumokokus terhadap antibiotik // Klinik. mikrobiol. Putaran. - 1990. - V.3.

13. Livermore D.M. Mekanisme resistensi terhadap antibiotik beta-laktam // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (suppl.).

14. McGowan J.E.J. Resistensi antimikroba pada organisme rumah sakit dan hubungannya dengan penggunaan antibiotik, Rev. Menulari. Dis. - 1983. - V.5 (6).

15 Norrby S.R. Resistensi antibiotik: masalah yang ditimbulkan sendiri // J. Intern. Kedokteran - 1996. - V.239.

16. Resistensi multiobat Poole K. Bakteri - penekanan pada mekanisme penghabisan dan Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Kemoterapi. - 1994. - 34.

17. Buku Merah. Laporan Komite Penyakit Menular / American Academy of Pediatrics (Tahunan).

18. Penggunaan Obat Yang Rasional. Laporan Konferensi Para Ahli. Nairobi, 25-29 November. — Jenewa: WHO, 1987.

19. Tipper D.J. Cara kerja antibiotik beta-laktam // Pharmacol. Ada. - 1985. - 27.

20. Organisasi Kesehatan Dunia. Penatalaksanaan anak dengan infeksi serius atau malnutrisi berat: pedoman perawatan pada tingkat rujukan pertama di negara berkembang. — Jenewa, 2000.

Antibiotik adalah salah satu pencapaian terbesar ilmu kedokteran, menyelamatkan nyawa puluhan dan ratusan ribu orang setiap tahun. Namun, seperti yang dikatakan kebijaksanaan rakyat, ada lubang pada wanita tua itu. Apa yang digunakan untuk membunuh patogen tidak lagi berfungsi seperti dulu. Jadi apa alasannya: antimikroba menjadi lebih buruk atau resistensi antibiotik yang harus disalahkan?

Definisi resistensi antibiotik

Obat antimikroba (ANTs), biasa disebut sebagai antibiotik, pada awalnya dikembangkan untuk melawan infeksi bakteri. Dan karena berbagai penyakit dapat disebabkan bukan oleh satu, tetapi oleh beberapa jenis bakteri yang digabungkan menjadi beberapa kelompok, pengembangan obat yang efektif melawan kelompok patogen menular tertentu pada awalnya dilakukan.

Tetapi bakteri, meskipun organisme yang paling sederhana, tetapi aktif berkembang, seiring waktu, memperoleh lebih banyak sifat baru. Naluri mempertahankan diri dan kemampuan beradaptasi dengan berbagai kondisi kehidupan membuat mikroorganisme patogen menjadi lebih kuat. Menanggapi ancaman terhadap kehidupan, mereka mulai mengembangkan kemampuan untuk melawannya, melepaskan rahasia yang melemahkan atau sepenuhnya menetralkan efek zat aktif antimikroba.

Ternyata antibiotik yang dulu efektif berhenti memenuhi fungsinya. Dalam hal ini, kita berbicara tentang perkembangan resistensi antibiotik terhadap obat tersebut. Dan intinya di sini bukanlah keefektifan zat aktif AMP, tetapi mekanisme perbaikan patogen, yang menyebabkan bakteri menjadi tidak peka terhadap antibiotik yang dirancang untuk melawannya.

Jadi, resistensi antibiotik tidak lebih dari penurunan kerentanan bakteri terhadap antimikroba yang diciptakan untuk memusnahkannya. Karena alasan inilah pengobatan dengan obat yang tampaknya dipilih dengan benar tidak memberikan hasil yang diharapkan.

Masalah resistensi antibiotik

Kurangnya efek terapi antibiotik yang terkait dengan resistensi antibiotik mengarah pada fakta bahwa penyakit terus berkembang dan menjadi lebih parah, pengobatannya menjadi semakin sulit. Bahaya khusus adalah kasus ketika infeksi bakteri mempengaruhi organ vital: jantung, paru-paru, otak, ginjal, dll., Karena dalam kasus ini, keterlambatan kematian serupa.

Bahaya kedua adalah beberapa penyakit dengan terapi antibiotik yang tidak memadai dapat menjadi kronis. Seseorang menjadi pembawa mikroorganisme yang lebih baik yang resisten terhadap antibiotik dari kelompok tertentu. Sekarang menjadi sumber infeksi, yang menjadi sia-sia untuk melawan metode lama.

Semua ini mendorong ilmu farmasi untuk menemukan lebih banyak hal baru sarana yang efektif dengan bahan aktif lainnya. Namun prosesnya kembali berputar-putar dengan perkembangan resistensi antibiotik terhadap obat baru dari kategori agen antimikroba.

Jika menurut seseorang masalah resistensi antibiotik telah muncul baru-baru ini, dia salah besar. Masalah ini setua dunia. Yah, mungkin tidak terlalu banyak, namun dia sudah berusia 70-75 tahun. Menurut teori yang diterima secara umum, itu muncul bersamaan dengan pengenalan antibiotik pertama ke dalam praktik medis di suatu tempat di tahun 40-an abad ke-20.

Meski ada konsep munculnya masalah resistensi mikroba lebih awal. Sebelum munculnya antibiotik, masalah ini tidak ditangani secara khusus. Bagaimanapun, sangat wajar jika bakteri, seperti makhluk hidup lainnya, mencoba beradaptasi dengan kondisi lingkungan yang merugikan, melakukannya dengan caranya sendiri.

Masalah resistensi bakteri patogen mengingatkan dirinya sendiri ketika antibiotik pertama kali muncul. Benar, kalau begitu pertanyaannya belum begitu mendesak. Saat itu, berbagai kelompok agen antibakteri sedang aktif dikembangkan, yang entah bagaimana disebabkan oleh situasi politik yang tidak menguntungkan di dunia, operasi militer, ketika tentara meninggal karena luka dan sepsis hanya karena tidak dapat diberikan. bantuan yang efektif karena kurangnya obat-obatan yang diperlukan. Mereka belum ada.

Jumlah perkembangan terbesar dilakukan pada 50-60-an abad ke-20, dan selama 2 dekade berikutnya perkembangannya ditingkatkan. Kemajuan tidak berakhir di situ, tetapi sejak tahun 80-an, perkembangan yang berkaitan dengan agen antibakteri menjadi semakin berkurang. Apakah ini karena tingginya biaya perusahaan ini (pengembangan dan produksi obat baru di zaman kita sudah mencapai batas $ 800 juta) atau kurangnya ide-ide baru tentang zat aktif yang "berperang" untuk obat-obatan inovatif, tetapi dalam hal ini, masalah resistensi antibiotik muncul ke tingkat baru yang menakutkan.

Dengan mengembangkan AMP yang menjanjikan dan menciptakan kelompok baru obat semacam itu, para ilmuwan berharap untuk menang beberapa pandangan infeksi bakteri. Tetapi semuanya ternyata tidak sesederhana itu "berkat" resistensi antibiotik, yang berkembang cukup cepat pada strain bakteri tertentu. Antusiasme berangsur-angsur mengering, tetapi masalahnya tetap tidak terselesaikan untuk waktu yang lama.

Masih belum jelas bagaimana mikroorganisme dapat mengembangkan resistensi terhadap obat yang seharusnya membunuh mereka? Di sini Anda perlu memahami bahwa "pembunuhan" bakteri hanya terjadi jika obat digunakan untuk tujuan yang dimaksudkan. Tapi apa yang sebenarnya kita miliki?

Penyebab resistensi antibiotik

Di sini kita sampai pada pertanyaan utama, siapa yang harus disalahkan atas fakta bahwa bakteri, ketika terpapar agen antibakteri, tidak mati, tetapi benar-benar terlahir kembali, memperoleh sifat baru yang jauh dari membantu umat manusia? Apa yang memicu perubahan yang terjadi pada mikroorganisme yang menjadi penyebab banyak penyakit yang telah diperangi manusia selama beberapa dekade?

Jelas bahwa alasan sebenarnya dari perkembangan resistensi antibiotik adalah kemampuan organisme hidup untuk bertahan hidup dalam berbagai kondisi, beradaptasi dengan cara yang berbeda. Tetapi bagaimanapun juga, bakteri tidak memiliki kemampuan untuk menghindari proyektil mematikan di hadapan antibiotik, yang, secara teori, seharusnya membawa kematian bagi mereka. Jadi bagaimana mereka tidak hanya bertahan, tetapi juga meningkat secara paralel dengan peningkatan teknologi farmasi?

Anda perlu memahami bahwa jika ada masalah (dalam kasus kami, perkembangan resistensi antibiotik pada mikroorganisme patogen), maka ada faktor pemicu yang menciptakan kondisi tersebut. Dalam masalah inilah kita sekarang akan mencoba mencari tahu.

Faktor dalam pengembangan resistensi antibiotik

Ketika seseorang datang ke dokter dengan keluhan kesehatan, dia mengharapkan bantuan yang memenuhi syarat dari seorang spesialis. Jika menyangkut infeksi saluran pernapasan atau infeksi bakteri lainnya, tugas dokter adalah meresepkan antibiotik yang efektif yang tidak akan membiarkan penyakit berkembang, dan menentukan dosis yang diperlukan untuk tujuan ini.

Pilihan obat dokter cukup banyak, tapi bagaimana menentukan dengan tepat obat yang benar-benar membantu mengatasi infeksi? Di satu sisi, untuk resep obat antimikroba yang dibenarkan, pertama-tama perlu diketahui jenis patogennya, sesuai dengan konsep etiotropik pemilihan obat yang dianggap paling benar. Namun di sisi lain, bisa memakan waktu hingga 3 hari atau lebih, sedangkan syarat terpenting untuk penyembuhan yang berhasil adalah terapi tepat waktu untuk tanggal awal penyakit.

Dokter tidak punya pilihan selain bertindak hampir secara acak pada hari-hari pertama setelah membuat diagnosis untuk memperlambat penyakit dan mencegahnya menyebar ke organ lain (pendekatan empiris). Saat meresepkan pengobatan rawat jalan, praktisi berasumsi bahwa jenis bakteri tertentu dapat menjadi agen penyebab penyakit tertentu. Inilah alasan pemilihan awal obat tersebut. Penunjukan dapat berubah tergantung pada hasil analisis patogen.

Dan ada baiknya jika resep dokter dikonfirmasi dengan hasil tes. Kalau tidak, tidak hanya waktu yang akan hilang. Faktanya adalah bahwa untuk pengobatan yang berhasil ada kondisi lain yang diperlukan - penonaktifan total (dalam terminologi medis ada konsep "iradiasi") mikroorganisme patogen. Jika ini tidak terjadi, mikroba yang masih hidup hanya akan "sakit", dan mereka akan mengembangkan semacam kekebalan terhadap zat aktif obat antimikroba yang menyebabkan "penyakit" mereka. Ini sama alaminya dengan produksi antibodi dalam tubuh manusia.

Ternyata jika antibiotik dipilih secara tidak tepat atau dosis dan pemberian obat tidak efektif, mikroorganisme patogen mungkin tidak mati, tetapi mengubah atau memperoleh kemampuan yang sebelumnya tidak menjadi ciri khas mereka. Bereproduksi, bakteri tersebut membentuk seluruh populasi strain yang resisten terhadap antibiotik dari kelompok tertentu, yaitu. bakteri resisten antibiotik.

Faktor lain yang secara negatif mempengaruhi kerentanan mikroorganisme patogen terhadap efek obat antibakteri adalah penggunaan AMP dalam peternakan dan kedokteran hewan. Penggunaan antibiotik di area ini tidak selalu dibenarkan. Selain itu, penentuan agen penyebab penyakit dalam banyak kasus tidak dilakukan atau dilakukan dengan penundaan, karena antibiotik terutama diobati untuk hewan yang berada dalam kondisi agak serius, ketika waktu adalah segalanya, dan tidak mungkin untuk menunggu hasil tes. Dan di desa, dokter hewan bahkan tidak selalu memiliki kesempatan seperti itu, jadi dia bertindak “secara membabi buta”.

Tapi itu bukan apa-apa, hanya ada masalah besar lainnya - mentalitas manusia, ketika setiap orang adalah dokternya sendiri. Apalagi perkembangan teknologi informasi dan kemampuan membeli sebagian besar antibiotik tanpa resep dokter hanya memperparah masalah ini. Dan jika kita menganggap bahwa kita memiliki lebih banyak dokter otodidak yang tidak memenuhi syarat daripada mereka yang secara ketat mengikuti resep dan rekomendasi dokter, masalahnya menjadi global.

Mekanisme resistensi antibiotik

Baru-baru ini, resistensi antibiotik telah menjadi masalah nomor satu di industri farmasi yang terlibat dalam pengembangan antimikroba. Masalahnya adalah karakteristik dari hampir semua jenis bakteri yang dikenal, dan oleh karena itu terapi antibiotik menjadi semakin tidak efektif. Patogen umum seperti stafilokokus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, dan Proteus memiliki strain resisten yang lebih umum daripada leluhurnya yang terpapar antibiotik.

Resistensi terhadap berbagai kelompok antibiotik, dan bahkan obat individu, berkembang dengan cara yang berbeda. Penisilin dan tetrasiklin lama yang baik, serta perkembangan baru dalam bentuk sefalosporin dan aminoglikosida, ditandai dengan lambatnya perkembangan resistensi antibiotik, seiring dengan ini, mereka efek terapi. Apa yang tidak bisa dikatakan tentang obat-obatan semacam itu, yang zat aktifnya adalah streptomisin, eritromisin, rimfampisin, dan linkomisin. Resistensi terhadap obat-obatan ini berkembang pesat, dan oleh karena itu penunjukan harus diubah bahkan selama pengobatan, tanpa menunggu penyelesaiannya. Hal yang sama berlaku untuk obat oleandomycin dan fusidine.

Semua ini menunjukkan bahwa mekanisme pengembangan resistensi antibiotik terhadap obat yang berbeda berbeda secara signifikan. Mari kita coba mencari tahu sifat bakteri apa (alami atau didapat) yang tidak memungkinkan antibiotik menghasilkan iradiasi, seperti yang dimaksudkan semula.

Untuk memulainya, mari kita tentukan bahwa resistensi bakteri dapat bersifat alami (fungsi perlindungan awalnya diberikan padanya) dan diperoleh, yang telah kita bahas di atas. Sejauh ini, kita terutama berbicara tentang resistensi antibiotik yang sebenarnya terkait dengan karakteristik mikroorganisme, dan bukan dengan pilihan atau resep obat yang salah (dalam hal ini, kita berbicara tentang resistensi antibiotik palsu).

Setiap makhluk hidup, termasuk protozoa, memiliki struktur uniknya sendiri dan beberapa sifat yang memungkinkannya bertahan hidup. Semua ini diletakkan secara genetik dan diturunkan dari generasi ke generasi. Resistensi alami terhadap bahan aktif spesifik antibiotik juga ditentukan secara genetik. Selain itu, pada berbagai jenis bakteri, resistensi diarahkan pada jenis obat tertentu, yang menjadi alasan berkembangnya berbagai kelompok antibiotik yang memengaruhi jenis bakteri tertentu.

Faktor yang menyebabkan ketahanan alami mungkin berbeda. Misalnya, struktur cangkang protein suatu mikroorganisme mungkin sedemikian rupa sehingga antibiotik tidak dapat mengatasinya. Tetapi antibiotik hanya dapat mempengaruhi molekul protein, menghancurkannya dan menyebabkan kematian mikroorganisme. Perkembangan antibiotik yang efektif menyiratkan dengan mempertimbangkan struktur protein bakteri yang menjadi sasaran obat.

Misalnya, resistensi antibiotik stafilokokus terhadap aminoglikosida disebabkan oleh fakta bahwa aminoglikosida tidak dapat menembus membran mikroba.

Seluruh permukaan mikroba ditutupi dengan reseptor, dengan jenis tertentu yang diikat oleh AMP. Sejumlah kecil reseptor yang sesuai atau ketidakhadirannya sama sekali mengarah pada fakta bahwa pengikatan tidak terjadi, dan karenanya tidak ada efek antibakteri.

Di antara reseptor lainnya, ada yang berfungsi sebagai semacam suar untuk antibiotik, menandakan lokasi bakteri. Tidak adanya reseptor semacam itu memungkinkan mikroorganisme bersembunyi dari bahaya dalam bentuk AMP, yang merupakan semacam penyamaran.

Beberapa mikroorganisme memiliki kemampuan alami untuk mengeluarkan AMP secara aktif dari sel. Kemampuan ini disebut penghabisan dan mencirikan resistensi Pseudomonas aeruginosa terhadap karbapenem.

Mekanisme biokimia resistensi antibiotik

Selain mekanisme alami pengembangan resistensi antibiotik di atas, ada mekanisme lain yang tidak terkait dengan struktur sel bakteri, tetapi dengan fungsinya.

Faktanya adalah di dalam tubuh bakteri dapat menghasilkan enzim yang dapat berdampak negatif pada molekul zat aktif AMP dan mengurangi efektivitasnya. Saat berinteraksi dengan antibiotik semacam itu, bakteri juga menderita, aksinya terasa melemah, yang menciptakan munculnya obat untuk infeksi. Namun, pasien tetap menjadi pembawa infeksi bakteri untuk beberapa waktu setelah apa yang disebut "pemulihan".

Dalam hal ini, kita berurusan dengan modifikasi antibiotik, sehingga menjadi tidak aktif melawan bakteri jenis ini. Enzim diproduksi jenis yang berbeda bakteri dapat bervariasi. Stafilokokus dicirikan oleh sintesis beta-laktamase, yang memicu pecahnya cincin laktem antibiotik. seri penisilin. Produksi asetiltransferase dapat menjelaskan resistensi terhadap kloramfenikol bakteri gram negatif, dll.

Resistensi antibiotik yang didapat

Bakteri, seperti organisme lain, tidak asing dengan evolusi. Menanggapi tindakan "militer" terhadapnya, mikroorganisme dapat mengubah strukturnya atau mulai mensintesis zat enzim dalam jumlah yang tidak hanya dapat mengurangi keefektifan obat, tetapi juga menghancurkannya sepenuhnya. Misalnya, produksi aktif transferase alanin membuat Cycloserine tidak efektif melawan bakteri yang memproduksinya dalam jumlah banyak.

Resistensi antibiotik juga dapat berkembang sebagai akibat dari modifikasi struktur sel protein, yang juga merupakan reseptornya, yang harus diikat oleh AMP. Itu. jenis protein ini mungkin tidak ada dalam kromosom bakteri atau mengubah sifatnya, akibatnya hubungan antara bakteri dan antibiotik menjadi tidak mungkin. Misalnya, kehilangan atau perubahan protein pengikat penisilin menyebabkan ketidakpekaan terhadap penisilin dan sefalosporin.

Sebagai hasil dari perkembangan dan aktivasi fungsi pelindung pada bakteri yang sebelumnya terkena aksi destruktif dari jenis antibiotik tertentu, permeabilitas membran sel berubah. Ini dapat dilakukan dengan mengurangi saluran yang dapat dilalui zat aktif AMP ke dalam sel. Sifat-sifat inilah yang bertanggung jawab atas ketidakpekaan streptokokus terhadap antibiotik beta-laktam.

Antibiotik dapat mempengaruhi metabolisme sel bakteri. Sebagai tanggapan, beberapa mikroorganisme telah belajar untuk hidup tanpa reaksi kimia yang dipengaruhi oleh antibiotik, yang juga merupakan mekanisme terpisah untuk pengembangan resistensi antibiotik, yang memerlukan pemantauan terus-menerus.

Terkadang bakteri melakukan trik tertentu. Dengan menempel pada zat padat, mereka digabungkan menjadi komunitas yang disebut biofilm. Sebagai bagian dari komunitas, mereka kurang peka terhadap antibiotik dan dapat dengan aman mentolerir dosis yang mematikan untuk satu bakteri yang hidup di luar "kolektif".

Pilihan lainnya adalah menggabungkan mikroorganisme ke dalam kelompok-kelompok di permukaan media semi-cair. Bahkan setelah pembelahan sel, bagian dari "keluarga" bakteri tetap berada dalam "kelompok" yang tidak terpengaruh oleh antibiotik.

Gen resistensi antibiotik

Ada konsep resistensi obat genetik dan non-genetik. Kami berurusan dengan yang terakhir ketika kami mempertimbangkan bakteri dengan metabolisme tidak aktif yang tidak rentan terhadap reproduksi dalam kondisi normal. Bakteri semacam itu dapat mengembangkan resistensi antibiotik terhadap jenis obat tertentu, namun kemampuan ini tidak diturunkan ke keturunannya, karena tidak dimasukkan secara genetik.

Ini adalah karakteristik mikroorganisme patogen yang menyebabkan tuberkulosis. Seseorang dapat terinfeksi dan tidak menyadari penyakitnya selama bertahun-tahun, sampai kekebalannya gagal karena suatu alasan. Ini adalah dorongan untuk reproduksi mikobakteri dan perkembangan penyakit. Tetapi untuk pengobatan tuberkulosis, semua obat yang sama digunakan, karena keturunan bakteri masih peka terhadapnya.

Sama halnya dengan hilangnya protein dalam komposisi dinding sel mikroorganisme. Ingat, sekali lagi, bakteri yang peka terhadap penisilin. Penisilin menghambat sintesis protein yang berfungsi untuk membangun membran sel. Di bawah pengaruh AMP seri penisilin, mikroorganisme dapat kehilangan dinding sel, yang bahan penyusunnya adalah protein pengikat penisilin. Bakteri semacam itu menjadi kebal terhadap penisilin dan sefalosporin, yang sekarang tidak memiliki ikatan apa pun. Fenomena ini bersifat sementara, tidak terkait dengan mutasi gen dan transmisi gen yang dimodifikasi melalui pewarisan. Dengan munculnya karakteristik dinding sel dari populasi sebelumnya, resistensi antibiotik pada bakteri tersebut menghilang.

Resistensi antibiotik genetik dikatakan terjadi ketika perubahan sel dan metabolisme di dalamnya terjadi pada tingkat gen. Mutasi gen dapat menyebabkan perubahan struktur membran sel, memicu produksi enzim yang melindungi bakteri dari antibiotik, dan juga mengubah jumlah dan sifat reseptor sel bakteri.

Ada 2 cara perkembangan peristiwa: kromosom dan ekstrakromosom. Jika mutasi gen terjadi di bagian kromosom yang bertanggung jawab atas kepekaan terhadap antibiotik, mereka berbicara tentang resistensi antibiotik kromosom. Dengan sendirinya, mutasi seperti itu sangat jarang terjadi, biasanya disebabkan oleh aksi obat-obatan, tetapi sekali lagi tidak selalu. Sangat sulit untuk mengontrol proses ini.

Mutasi kromosom dapat diturunkan dari generasi ke generasi, secara bertahap membentuk strain (varietas) bakteri tertentu yang resisten terhadap antibiotik tertentu.

Penyebab resistensi ekstrachromosomal terhadap antibiotik adalah elemen genetik yang ada di luar kromosom dan disebut plasmid. Unsur-unsur inilah yang mengandung gen yang bertanggung jawab untuk produksi enzim dan permeabilitas dinding bakteri.

Resistensi antibiotik paling sering merupakan akibat dari transfer gen horizontal, di mana bakteri mentransfer gen tertentu ke orang lain yang bukan keturunannya. Tetapi terkadang seseorang juga dapat mengamati mutasi titik yang tidak terkait dalam genom patogen (ukuran 1 dalam 108 dalam satu proses penyalinan DNA sel induk, yang diamati selama replikasi kromosom).

Jadi pada musim gugur 2015, para ilmuwan dari China mendeskripsikan gen MCR-1 yang ditemukan di daging babi dan usus babi. Ciri gen ini adalah kemungkinan perpindahannya ke organisme lain. Beberapa waktu kemudian, gen yang sama ditemukan tidak hanya di China, tetapi juga di negara lain (AS, Inggris, Malaysia, negara-negara Eropa).

Gen resistensi antibiotik dapat merangsang produksi enzim yang sebelumnya tidak diproduksi dalam tubuh bakteri. Misalnya enzim NDM-1 (metal-beta-lactamase 1), ditemukan pada bakteri Klebsiella pneumoniae pada tahun 2008. Ini pertama kali ditemukan pada bakteri asli India. Tetapi pada tahun-tahun berikutnya, enzim yang memberikan resistensi antibiotik terhadap sebagian besar AMP juga ditemukan pada mikroorganisme di negara lain (Inggris Raya, Pakistan, AS, Jepang, Kanada).

Mikroorganisme patogen dapat menunjukkan resistensi baik terhadap obat atau kelompok antibiotik tertentu, maupun terhadap kelompok obat yang berbeda. Ada yang namanya resistensi antibiotik silang, ketika mikroorganisme menjadi tidak sensitif terhadap obat dengan struktur kimia atau mekanisme aksi yang sama pada bakteri.

Resistensi antibiotik stafilokokus

Infeksi stafilokokus dianggap sebagai salah satu yang paling umum di antara infeksi yang didapat dari masyarakat. Namun, bahkan dalam kondisi rumah sakit, sekitar 45 jenis staphylococcus yang berbeda dapat ditemukan di permukaan berbagai benda. Ini menunjukkan bahwa perang melawan infeksi ini hampir menjadi prioritas bagi petugas kesehatan.

Kesulitan tugas ini terletak pada kenyataan bahwa sebagian besar strain staphylococcus yang paling patogen Staphylococcus epidermidis dan Staphylococcus aureus resisten terhadap banyak jenis antibiotik. Dan jumlah strain seperti itu terus bertambah setiap tahun.

Kemampuan staphylococci untuk beberapa mutasi genetik, tergantung pada kondisi habitat, membuat mereka hampir kebal. Mutasi diwariskan kepada keturunannya dan dalam waktu singkat seluruh generasi agen infeksius yang kebal terhadap obat antimikroba dari genus Staphylococcus muncul.

Masalah terbesar adalah strain resisten methicillin, yang resisten tidak hanya terhadap beta-laktam (antibiotik beta-laktam: subkelompok penisilin, sefalosporin, karbapenem, dan monobaktam tertentu), tetapi juga terhadap jenis AMP lainnya: tetrasiklin, makrolida, linkosamid, aminoglikosida, fluorokuinolon, kloramfenikol.

Untuk waktu yang lama, infeksi hanya dapat dihancurkan dengan bantuan glikopeptida. Saat ini, masalah resistensi antibiotik dari strain staphylococcus tersebut diselesaikan dengan menggunakan AMP jenis baru - oxazolidinon, perwakilan yang menonjol di antaranya adalah linezolid.

Metode untuk menentukan resistensi antibiotik

Saat membuat obat antibakteri baru, sangat penting untuk mendefinisikan dengan jelas sifat-sifatnya: bagaimana mereka bekerja dan melawan bakteri mana yang efektif. Ini hanya dapat ditentukan dengan bantuan tes laboratorium.

Uji resistensi antibiotik dapat dilakukan dengan menggunakan berbagai metode, yang paling populer adalah:

• Metode disk, atau difusi AMP ke dalam agar menurut Kirby-Bayer
• Metode pengenceran serial
• Identifikasi genetik mutasi yang menyebabkan resistensi obat.

Metode pertama sejauh ini adalah yang paling umum karena biayanya yang rendah dan kemudahan eksekusi. Inti dari metode cakram adalah strain bakteri yang diisolasi dari hasil penelitian ditempatkan dalam media nutrisi dengan kepadatan yang cukup dan ditutup dengan cakram kertas yang dibasahi larutan AMP. Konsentrasi antibiotik pada cakram berbeda, jadi ketika obat berdifusi ke lingkungan bakteri, gradien konsentrasi dapat diamati. Dengan ukuran zona tidak adanya pertumbuhan mikroorganisme, seseorang dapat menilai aktivitas obat dan menghitung dosis efektifnya.

Sebuah varian dari metode disc adalah E-test. Dalam hal ini, alih-alih cakram, pelat polimer digunakan, di mana konsentrasi antibiotik tertentu diterapkan.

Kerugian dari metode ini adalah ketidakakuratan perhitungan terkait dengan ketergantungan gradien konsentrasi pada berbagai kondisi (kepadatan medium, suhu, keasaman, kandungan kalsium dan magnesium, dll.).

Metode pengenceran serial didasarkan pada pembuatan beberapa varian media cair atau padat yang mengandung berbagai konsentrasi obat uji. Setiap opsi diisi dengan sejumlah bahan bakteri yang dipelajari. Pada akhir masa inkubasi, pertumbuhan bakteri atau ketiadaannya dinilai. Metode ini memungkinkan Anda untuk menentukan dosis efektif minimum obat tersebut.

Metode ini dapat disederhanakan dengan mengambil sampel hanya 2 media, yang konsentrasinya akan sedekat mungkin dengan minimum yang diperlukan untuk menonaktifkan bakteri.

Metode pengenceran serial dianggap sebagai standar emas untuk menentukan resistensi antibiotik. Tetapi karena biayanya yang tinggi dan kerumitannya, tidak selalu dapat diterapkan dalam farmakologi rumah tangga.

Teknik identifikasi mutasi memberikan informasi tentang keberadaan gen yang dimodifikasi dalam strain bakteri tertentu yang berkontribusi pada pengembangan resistensi antibiotik terhadap obat tertentu, dan dalam hal ini, untuk mensistematisasikan situasi yang muncul, dengan mempertimbangkan kesamaan manifestasi fenotipik.

Metode ini dibedakan dengan tingginya biaya sistem pengujian untuk pelaksanaannya, namun nilainya untuk peramalan mutasi genetik pada bakteri tidak dapat disangkal.

Betapapun efektifnya metode di atas untuk mempelajari resistensi antibiotik, metode tersebut tidak dapat sepenuhnya mencerminkan gambaran yang akan terungkap dalam organisme hidup. Dan jika kita juga memperhitungkan fakta bahwa tubuh setiap orang adalah individu, proses distribusi dan metabolisme obat dapat terjadi di dalamnya dengan cara yang berbeda, gambaran eksperimental sangat jauh dari yang sebenarnya.

Cara mengatasi resistensi antibiotik

Tidak peduli seberapa bagus obat ini atau itu, tetapi dengan sikap kita terhadap pengobatan, fakta bahwa pada titik tertentu sensitivitas mikroorganisme patogen terhadapnya dapat berubah tidak dapat dikesampingkan. Penciptaan obat baru dengan bahan aktif yang sama juga tidak menyelesaikan masalah resistensi antibiotik. Dan terhadap obat-obatan generasi baru, sensitivitas mikroorganisme dengan resep yang sering tidak tepat atau salah secara bertahap melemah.

Terobosan dalam hal ini adalah penemuannya obat kombinasi yang disebut terlindungi. Penggunaannya dibenarkan dalam kaitannya dengan bakteri yang menghasilkan enzim yang merusak antibiotik konvensional. Perlindungan antibiotik populer dilakukan dengan memasukkan agen khusus dalam komposisi obat baru (misalnya, penghambat enzim yang berbahaya untuk jenis AMP tertentu), yang menghentikan produksi enzim ini oleh bakteri dan mencegah obat dari dikeluarkan dari sel melalui pompa membran.

Sebagai penghambat beta-laktamase, biasanya digunakan asam klavulanat atau sulbaktam. Mereka ditambahkan ke antibiotik beta-laktam, sehingga meningkatkan efektivitas yang terakhir.

Saat ini, obat-obatan sedang dikembangkan yang tidak hanya mempengaruhi bakteri individu, tetapi juga bakteri yang bersatu dalam kelompok. Bakteri dalam biofilm hanya dapat dilawan setelah dihancurkan dan organisme yang sebelumnya dihubungkan oleh sinyal kimia dilepaskan. Dalam hal kemungkinan penghancuran biofilm, para ilmuwan sedang mempertimbangkan jenis obat seperti bakteriofag.

Pertarungan melawan "kelompok" bakteri lain dilakukan dengan memindahkannya ke media cair, di mana mikroorganisme mulai ada secara terpisah, dan sekarang mereka dapat dilawan dengan obat-obatan biasa.

Menghadapi fenomena resistensi selama perawatan obat, dokter memecahkan masalah resep berbagai obat yang efektif melawan bakteri yang diisolasi, tetapi dengan mekanisme aksi yang berbeda pada mikroflora patogen. Misalnya, obat dengan aksi bakterisidal dan bakteriostatik digunakan secara bersamaan atau satu obat diganti dengan obat lain dari kelompok yang berbeda.

Pencegahan resistensi antibiotik

Tujuan utama terapi antibiotik adalah penghancuran total populasi bakteri patogen di dalam tubuh. Masalah ini hanya dapat diatasi dengan meresepkan obat antimikroba yang efektif.

Efektivitas obat, masing-masing, ditentukan oleh spektrum aktivitasnya (apakah patogen yang diidentifikasi termasuk dalam spektrum ini), kemungkinan mengatasi mekanisme resistensi antibiotik, rejimen dosis yang dipilih secara optimal, di mana kematian patogen terjadi mikroflora. Selain itu, saat meresepkan obat, kemungkinan berkembang efek samping dan ketersediaan pengobatan untuk setiap pasien.

Dengan pendekatan empiris untuk pengobatan infeksi bakteri, tidak mungkin memperhitungkan semua poin ini. Ini membutuhkan profesionalisme dokter yang tinggi dan pemantauan informasi yang konstan tentang infeksi dan obat yang efektif untuk memerangi mereka, sehingga pengangkatannya tidak dibenarkan dan tidak mengarah pada perkembangan resistensi antibiotik.

Penciptaan dilengkapi dengan peralatan berteknologi tinggi pusat medis memungkinkan Anda untuk mempraktikkan pengobatan etiotropik, ketika patogen pertama kali terdeteksi dalam waktu yang lebih singkat, dan kemudian obat yang efektif diresepkan.

Pencegahan resistensi antibiotik dapat dipertimbangkan dan pengendalian resep obat. Misalnya, dalam ARVI, resep antibiotik tidak dibenarkan sama sekali, tetapi berkontribusi pada pengembangan resistensi antibiotik dari mikroorganisme yang berada dalam keadaan "tidur" untuk saat ini. Faktanya, antibiotik dapat memicu melemahnya sistem kekebalan tubuh, yang selanjutnya akan menyebabkan berkembang biaknya infeksi bakteri yang telah tertimbun di dalam tubuh atau yang masuk dari luar.

Sangat penting bahwa obat yang diresepkan sesuai dengan tujuan yang ingin dicapai. Bahkan obat yang diresepkan untuk tujuan profilaksis harus memiliki semua sifat yang diperlukan untuk menghancurkan mikroflora patogen. Pemilihan obat secara acak tidak hanya tidak memberikan efek yang diharapkan, tetapi juga memperburuk keadaan dengan berkembangnya resistensi terhadap obat dari jenis bakteri tertentu.

Perhatian khusus harus diberikan pada dosis. Dosis kecil, tidak efektif melawan infeksi, sekali lagi menyebabkan pembentukan resistensi antibiotik pada patogen. Tetapi Anda juga tidak boleh berlebihan, karena selama terapi antibiotik ada kemungkinan besar untuk mengembangkan efek toksik dan reaksi anafilaksis yang mengancam jiwa pasien. Apalagi jika pengobatan dilakukan secara rawat jalan tanpa adanya kontrol dari tenaga medis.

Melalui media perlu disampaikan kepada masyarakat bahaya pengobatan sendiri dengan antibiotik, serta pengobatan yang tidak tuntas, bila bakteri tidak mati, tetapi hanya menjadi kurang aktif dengan mekanisme resistensi antibiotik yang berkembang. Efek yang sama juga diberikan oleh obat murah tanpa izin, yang diposisikan oleh perusahaan farmasi ilegal sebagai analog anggaran dari obat yang sudah ada.

Langkah yang sangat efektif untuk pencegahan resistensi antibiotik dianggap sebagai pemantauan terus-menerus terhadap patogen menular yang ada dan perkembangan resistensi antibiotik di dalamnya, tidak hanya di tingkat kabupaten atau wilayah, tetapi juga di seluruh negeri (dan bahkan seluruh negara). dunia). Aduh, ini hanya mimpi.

Di Ukraina, tidak ada sistem pengendalian infeksi seperti itu. Hanya sedikit ketentuan yang telah diadopsi, salah satunya (sejak tahun 2007!), tentang rumah sakit kebidanan, mengatur pengenalan berbagai metode untuk memantau infeksi nosokomial. Tetapi sekali lagi semuanya tergantung pada keuangan, dan penelitian semacam itu umumnya tidak dilakukan di lapangan, apalagi dokter dari cabang kedokteran lainnya.

DI DALAM Federasi Rusia masalah resistensi antibiotik ditangani dengan tanggung jawab yang lebih besar, dan buktinya adalah proyek "Peta Resistensi Antimikroba di Rusia". Organisasi besar seperti Lembaga Penelitian Kemoterapi Antimikroba, Asosiasi Mikrobiologi dan Kemoterapi Antimikroba Antarwilayah, dan Pusat Ilmiah dan Metodologi untuk Pemantauan Resistensi Antibiotik, yang didirikan atas prakarsa Badan Kesehatan Federal, terlibat dalam penelitian di bidang ini, mengumpulkan informasi dan mensistematisasikannya untuk mengisi peta resistensi antibiotik, dan pembangunan sosial.

Informasi yang diberikan dalam kerangka proyek terus diperbarui dan tersedia untuk semua pengguna yang membutuhkan informasi tentang resistensi antibiotik dan pengobatan yang efektif penyakit menular.

Memahami betapa relevannya masalah pengurangan sensitivitas patogen saat ini dan menemukan solusi untuk masalah ini datang secara bertahap. Tapi ini sudah merupakan langkah pertama untuk secara efektif memerangi masalah yang disebut "resistensi antibiotik". Dan langkah ini sangat penting.

Penting untuk diketahui!

Antibiotik alami tidak hanya tidak melemahkan pertahanan tubuh, melainkan memperkuatnya. Antibiotik yang berasal dari alam telah lama membantu melawan berbagai penyakit. Dengan ditemukannya antibiotik pada abad ke-20 dan produksi besar-besaran obat antibakteri sintetik, pengobatan telah belajar untuk menangani penyakit yang parah dan tidak dapat disembuhkan.