inotropné lieky. Lieky s pozitívnym inotropným účinkom

13891 0

Pozitívne inotropné lieky ovplyvňujú korekciu preloadu a afterloadu. Hlavným princípom ich pôsobenia je zvýšenie sily kontrakcie myokardu. Je založený na univerzálnom mechanizme spojenom s účinkom na intracelulárny vápnik.

Pre lieky v tejto skupine sú stanovené tieto požiadavky:

• intravenózny spôsob podávania;
• možnosť titrácie dávky pod kontrolou hemodynamických parametrov;
• krátky polčas (pre rýchlu korekciu vedľajších účinkov).

Klasifikácia

V modernej kardiológii je v skupine liekov s pozitívnym inotropným mechanizmom účinku zvykom rozlišovať dve podskupiny.

srdcové glykozidy.

Neglykozidové inotropné lieky (stimulanty):

• β1-adrenergné stimulanty (norepinefrín, izoprenalín, dobutamín, dopamín);
• inhibítory fosfodiesterázy;
• senzibilizátory vápnika (levosimendan).

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Stimulanty β1-adrenergných receptorov. Pri stimulácii β-adrenergných receptorov sa aktivujú G-proteíny bunkovej membrány a prenesie sa signál do adenylátcyklázy, čo vedie k akumulácii cAMP v bunke, čo stimuluje mobilizáciu Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula. Mobilizovaný Ca²+ vedie k zvýšenej kontrakcii myokardu. Podobný účinok majú aj deriváty katecholamínov. V klinickej praxi sa predpisuje dopamín (prírodný prekurzor na syntézu katecholamínov) a syntetická droga dobutamín. Lieky tejto skupiny, podávané intravenózne, ovplyvňujú nasledujúce receptory:

• β1-adrenergné receptory (pozitívne inotropné a chronotropné pôsobenie);
• β2-adreioreceptory (bronchodilatácia, expanzia periférnych ciev);
• dopamínové receptory (zvýšený prietok krvi a filtrácia obličkami, dilatácia mezenterických a koronárnych artérií).

Hlavný účinok β1-adrenergných stimulantov - pozitívny inotropný účinok - sa teda vždy spája s inými klinickými prejavmi, ktoré môžu mať pozitívny aj negatívny vplyv na klinický obraz akútne srdcové zlyhanie.

Inhibítory fosfodiesterázy. V klinickej praxi sa používa aj iný mechanizmus na zvýšenie kontraktility myokardu, založený na znížení odbúravania cAMP. Základom je teda udržiavať vysokú hladinu cAMP v bunke, či už zvýšením syntézy (dobutamin) alebo znížením rozpadu. Zníženie rozkladu cAMP možno dosiahnuť blokovaním enzýmu fosfodiesterázy.

IN posledné roky bol objavený ďalší účinok týchto liekov (okrem blokády fosfodiesterázy) - zvýšenie syntézy cGMP. Zvýšenie obsahu cGMP v cievnej stene vedie k zníženiu jeho tonusu, to znamená k zníženiu OPSS.

Takže lieky tejto podskupiny, ktoré zvyšujú kontraktilitu myokardu (v dôsledku blokády deštrukcie cAMP), tiež vedú k zníženiu OPSS (v dôsledku syntézy cGMP), čo vám umožňuje súčasne ovplyvňovať predpätie a následné zaťaženie pri akútnom srdcovom zlyhaní.

senzibilizátory vápnika. Klasickým predstaviteľom tejto podtriedy je levosimendan. Liek neovplyvňuje transport Ca2+, ale zvyšuje jeho afinitu k troponínu C. Ako je známe, Ca2+ uvoľnený zo sarkoplazmatického retikula ničí komplex troponín-tropomyozín, ktorý inhibuje kontrakciu a viaže sa na troponín C, ktorý stimuluje kontrakciu myokardu.

Arutyunov G.P.

Inotropné lieky

Slovník pojmov Inotropes: lieky, ktoré zvyšujú kontraktilitu myokardu a objem úderov. Vazopresory: lieky, ktoré zvyšujú periférnu vaskulárnu rezistenciu a krvný tlak. Chronotropný: zvyšuje srdcovú frekvenciu Lucitropný: zlepšuje relaxáciu srdca v diastole a znižuje EPP v komorách

Slovník pojmov Afterload – tlak (napätie), ktorý musí komora poskytnúť, aby prekonala odpor voči prietoku krvi; určuje aortálna chlopňa a OPSS. Agonista je liek, ktorý stimuluje receptor pri interakcii s ním. Antagonista - liek, ktorý má opačný účinok alebo interferuje s účinkom iného (inhibícia)

ZMENY HUSTOTY RECEPTOROV NA POVRCHU BUNIEK PRI NIEKTORÝCH OCHORENIACH A STAVOCH Choroby a stavy Receptory novorodencov α β (srdce, leukocyty, trombocyty) klesajú Zavedením α β agonistov (srdce, leukocyty, trombocyty) klesajú β Pri podávaní α β antagonisty (srdce, leukocyty, trombocyty) zvýšenie Hypertyreóza β (srdce) zvýšenie Hypotyreóza β (srdce) zníženie Glukokortikoidy β (srdce, leukocyty) zvýšenie

Lieky s pozitívnym inotropným účinkom (Feldman A.M., 1993) Trieda I - lieky zvyšujúce obsah intracelulárneho cAMP (β-adrenomimetiká, inhibítory PDE) Trieda II - lieky, ktoré pôsobia na iónové pumpy / kanály v sarkoléme -SG Trieda III - liečivá ovplyvňujúce intracelulárny vápnik a) jeho uvoľňovanie zo SPR (cez inozitoltrifosfát IP 3) b) senzibilizátory vápnika (senzibilizátory vápnika) IV.trieda - prostriedky kombinovaného mechanizmu účinku - vesnarinón, pimobendan

Pozitívne inotropné látky (Basler J.R. et al, 2002) DROGY ZVYŠUJÚCE VNÚTRBUNKOVÝ CAMP 1. Agonisty β-adrenergných a dopamínergných receptorov Dobutamín Dopamín Dopexamín Adrenalín (epinefrín) Norepinefrín (norepinefrín) Inhibítor inambrinesterázy In3. kagon OVPLYVŇUJÚCI VNÚTRACELULOVÝ CAMP Calcium Digoxin trijódtyronín levosimendan

"Ideálny" inotropný liek (Goldenberg a Cohn) na zvýšenie kontraktility myokardu; zvýšiť srdcový výdaj; optimalizovať periférnu cirkuláciu; znížiť preťaženie v pľúcach; nemajú arytmogénny účinok; nespôsobujú tachykardiu a zvýšenie mVO2; odstrániť alebo znížiť klinické prejavy srdcového zlyhania; zabrániť rozvoju srdcového zlyhania; zvýšiť prežitie a zlepšiť kvalitu života.

2,0 Hlavne α 1 zvýšenie" title=" Dávkovo závislé účinky adrenalínu Dávka (mcg/kg/min) Aktivácia receptora Hemodynamické účinky 0,02-0,08 Hlavne β 1 a β 2 Zvýšenie CO Stredná vazodilatácia 0,1-2,0β 1 a α 1 Nárast CO Nárast VR > 2,0 Hlavne α 1 Nárast" class="link_thumb"> 13 !}Účinky adrenalínu závislé od dávky Dávka (mcg/kg/min.) Aktivácia receptora Hemodynamické účinky Hlavne β 1 a β 2 Nárast CO Stredná vazodilatácia β 1 ​​a α 1 Nárast CO Nárast TPVR > 2,0 Hlavne α 1 Nárast TPVR máj zníženie CO v dôsledku zvýšenia dodatočného zaťaženia 2.0Hlavne α 1 zvýšenie "> 2.0Hlavne α 1 zvýšenie TPVR Môže znížiť CO v dôsledku zvýšeného afterloadu"> 2.0Hlavne α 1 zvýšenie" title=" Dávkovo závislé účinky adrenalínu Dávka (mcg/kg/min) Aktivačné receptory Hemodynamické účinky 0,02-0,08 Hlavne β 1 a β 2 Zvýšenie CO Stredná vazodilatácia 0,1-2,0 β 1 a α 1 Zvýšenie CO Zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie > 2,0 Hlavne α 1 Zvýšenie"> title="Účinky adrenalínu závislé od dávky Dávka (mcg/kg/min) Aktivácia receptora Hemodynamické účinky 0,02-0,08 Hlavne β 1 a β 2 Zvýšený CO Stredná vazodilatácia 0,1-2,0 β 1 a α 1 Zvýšený CO Zvýšený TPVR > 2,0 Hlavne α 1"> !}

ADRENALÍN nežiaduce účinky Úzkosť, tras, búšenie srdca a bolesť v oblasti srdca Tachykardia a tachyarytmie Zvýšená potreba kyslíka v myokarde, čo vedie k ischémii Znížený prietok krvi vnútorné orgány a najmä pečeň (zvýšenie AST a ALT) Protiúčinok: laktátová acidóza, hyperglykémia

NORADRENALÍN Používa sa hlavne na dosiahnutie α-agonistických účinkov: zvýšenie TPVR (a TK) bez výrazného zvýšenia CO Používa sa pri nízkej TPVR a hypotenzii, napríklad pri septickom „teplom šoku“ s normálnym alebo vysokým CO Rýchlosť infúzie titrovaná od 0,05 do 1 ug/kg/min

Hemodynamické účinky norepinefrínu Srdcová frekvencia Závislá hodnota: zostáva nezmenená alebo klesá so zvyšujúcim sa krvným tlakom; zvyšuje sa, ak TK zostáva nízky Kontraktilita Zvyšuje CO Zvyšuje sa alebo znižuje v závislosti od TPVR

NORADRENALINE Účinky sú podobné ako účinky epinefrínu. Môže zhoršiť cirkuláciu v končatinách a vyžaduje kombináciu s vazodilatanciami, ako je dobutamín alebo nitroprusid sodný. Väčší vplyv na prekrvenie vnútorných orgánov a zásobovanie myokardu kyslíkom.

DOPAMÍN Medziprodukt pri tvorbe norepinefrínu; teda môže nepriamo ovplyvniť uvoľňovanie norepinefrínu. Má priame α-, β- a dopaminergné účinky závislé od dávky. Indikácie sú založené na jeho adrenergných účinkoch.

Účinky závislé od dávky dopamínu Dávka (µg/kg/min) Aktivácia receptora Účinok 1-3 Dopaminergný (DA 1) Zvýšenie prietoku krvi obličkami a mezenteriou 3-10 β 1 + β 2 (+ DA 1) Zvýšenie srdcovej frekvencie, kontraktility , CO; zníženie periférnej vaskulárnej rezistencie; PVR sa môže zvýšiť v dôsledku vazokonstrikcie so skorou excitáciou α-receptorov >10 Alfa (+ β + DA 1) Zvyšuje sa 10 Alfa (+ β + ÁNO 1) Zvyšovanie">

DOBUTAMIN Dobutamín je zmes dvoch izomérov, z ktorých ľavotočivý má prevažne a-mimetický účinok a pravotočivý pôsobí na β-receptory. Vazokonstrikčný účinok stimulácie a-receptorov je neutralizovaný vazodilatačným účinkom stimulácie β2-receptorov, v dôsledku čoho je celkový vaskulárny účinok dobutamínu znížený na malé zmeny OPSS. Zvýšenie kontraktility myokardu v dôsledku pozitívneho inotropného účinku dobutamínu sa dosiahne stimuláciou β1 a a-receptorov, zatiaľ čo zvýšenie srdcovej frekvencie sa dosiahne stimuláciou β1-receptorov. Preto sú pozitívne inotropné účinky dobutamínu výrazne výraznejšie ako chronotropné.

DOBUTAMÍN Hlavným metabolitom je 3-O-metyldobutamín, potenciálny inhibítor α-adrenergných receptorov. Vazodilatácia teda môže byť sprostredkovaná pôsobením tohto metabolitu. Počiatočná rýchlosť infúzie je zvyčajne 5 mcg/kg/min. Ďalej sa rýchlosť titruje, kým sa nedosiahne účinok až do 20 ug/kg/min.

Hemodynamické účinky dobutamínu Srdcová frekvencia Zvyšuje kontraktilitu Zvyšuje CO Zvyšuje krvný tlak Zvyčajne sa zvyšuje, môže zostať nezmenená TPVR Znižuje sa v dôsledku dilatácie cievneho riečiska; môže byť mierne zvýšená u pacientov užívajúcich nízke dávky α-blokátorov alebo β-blokátorov LVEDP (LVDD) Znížená DLP Znížená PVR Znížená

DOPEXAMÍN Nový syntetický katecholamín štruktúrne podobný dopamínu. Agonista DA 1 a DA 2 receptorov, ako aj β 2 agonista. Účinok na β 1 ​​- adrenoreceptory je veľmi slabý. Dávka: pohybuje sa od 0,5 do 6 mcg / kg / min a je určená stavom pacienta a CG.

ISOPROTERENOL Syntetický katecholamín Nešpecifický β-agonista s minimálnymi α-adrenergnými účinkami. Má inotropné, chronotropné účinky a vedie k systémovej a pľúcnej vazodilatácii. Indikácie: bradykardia, pokles CO, bronchospazmus (je bronchodilatačný). Momentálne nie všade dostupné

AMRINONE / MILRINONE Patrí do novej triedy "bipyridínov" Aktivita nezávislá od receptora založená na selektívnej inhibícii PDE-III, ktorá vedie k akumulácii cAMP v kardiomyocytoch cAMP zvyšuje silu kontrakcií, srdcovú frekvenciu a trvanie relaxácie myokardu Má inotropný, vazodilatačný a lusotropný účinok korekcia hypotenzie

AMRINONE Liečivo prvej generácie, v súčasnosti obmedzené použitie Dlhý polčas poskytuje potenciálne dlhší hypotenzný účinok po nasycovacej dávke Použitie sprevádzané trombocytopéniou Dávkovanie: nasycovacia dávka 0,75 mg/kg, rýchlosť infúzie 5-10 mcg/kg/min V tejto skupine zostáva liekom milrinon podľa výberu

Hemodynamické účinky inamrinónu HR Obvykle menšie zmeny (tachykardia pri užívaní vysokých dávok) SBP Variabilná (často zvýšená, keď je CRVR kompenzovaná zvýšením CO) CO Zvýšená DLP Znížená CRVR Znížená PVR Znížená znížením napätia steny)

Indikácie Ťažké vrodené srdcové zlyhanie (nekontrolované diuretikami a digoxínom) Zvýšená pľúcna a systémová vaskulárna rezistencia Na zníženie afterloadu a preloadu priamym pôsobením na bunky hladkého svalstva Nízky obsah CO v pooperačné obdobie

Hemodynamické účinky milrinonu HR Zvyčajne nezmenené; môže sa mierne zvýšiť pri vyšších dávkach CO Zvyšuje krvný tlak Intermitentný účinok TPVR a PVR Znižuje Preload Znižuje spotrebu kyslíka myokardom Často zostáva nezmenená

VÁPNIK Odporúčania pre použitie vápnika pri KPR sú obmedzené na niekoľko špecifických situácií Intracelulárny vápnik hrá dôležitú úlohu pri bunkovej smrti, ale žiadna štúdia nepreukázala, že prechodná hyperkalcémia zhoršuje výsledok po zástave srdca

VÁPNIK Spôsoby podania: Len IV, intraoseálne Chlorid vápenatý - do centrálnych žíl Glukonát vápenatý - do periférnych žíl Dávkovanie: Chlorid vápenatý = mg/kg Glukonát vápenatý = mg/kg

Hemodynamické účinky vápnika HR Zostáva nezmenené alebo klesá (parasympatický účinok) Kontraktilita sa zvyšuje (najmä pri hypokalciémii) TK sa zvyšuje TPVR sa zvyšuje (môže sa znižovať pri hypokalciémii) predťaženie Mierne zmeny CO Prerušovaný účinok

Moderné guidelines pre liečbu srdcového zlyhania (ACC/AHA, 2001) SZ je vhodné predpisovať pacientom s CHF v štádiu C (pacienti s morfologickými zmenami na srdci, v kombinácii s klinickými a inštrumentálnymi prejavmi zlyhania ľavej komory) a v štádiu D (refraktérne, konečné štádium CHF so závažnými ireverzibilnými morfologickými zmenami a čiastočne reverzibilnými funkčnými zmenami). Zároveň, v súlade s myšlienkami medicíny založenej na dôkazoch, odporúčania na predpisovanie SG zodpovedajú I. triede a úrovni dôkazu „A“, čo naznačuje vedeckú a praktickú validitu užívania týchto liekov, potvrdenú vo viacerých multicentrických , placebom kontrolované štúdie. Podľa najnovších údajov FH nielen zlepšuje kvalitu života a klinické symptómy u pacientov s CHF, ale tiež významne znižuje kombinované riziko úmrtnosti a miery hospitalizácie.

Ahmed A., Rich M.W., Fleg J.L. a kol. Účinky digoxínu na morbiditu a úmrtnosť pri diastolickom zlyhaní srdca. Skúška pomocnej vyšetrovacej skupiny Digitalis. obehu. Aug. 1, 2006;114: U ambulantných pacientov so stredne ťažkým SZ so zachovanou EF ĽK a sínusovým rytmom, ktorí už dostávali ACE inhibítor a diuretickú liečbu, nemal digoxín významný vplyv na celkovú mortalitu, mortalitu z kardiovaskulárne príčin a zo SZ, ako aj frekvenciu všetkých hospitalizácií a hospitalizácií pre kardiovaskulárne ochorenia cievne príčiny.

Účinky preparátov digitalisu v závislosti od dávky Vek Celková dávka preparátov digitalisu (mcg/kg/min) Denná dávka (percento celkovej dávky pri intaktnej funkcii obličiek) Novorodenci % 2 mes. – 2 roky % 2 roky – 10 rokov % >10 rokov % 1"> 10 rokov 8-1225-35%"> 1" title="Dávovo závislé účinky liekov Digitalis Vek Celková dávka liekov Digitalis (mcg/kg/min) Denná dávka (percento celkovej dávky s normálnou dávkou Funkcia obličiek) Novorodenci 15-3020-35% 2 mesiace - 2 roky 30-5025-35% 2 roky - 10 rokov 15-3525-35% >1"> title="Účinky preparátov digitalisu v závislosti od dávky Vek Celková dávka preparátov digitalisu (mcg/kg/min) Denná dávka (percento celkovej dávky pri intaktnej funkcii obličiek) Novorodenci 15-3020-35% 2 mesiace. – 2 roky 30-5025-35 % 2 roky – 10 rokov 15-3525-35 % >1"> !}

Troponín C Vápnikový ión Aktín Myozín Tropomyozín Levosimendan Na rozdiel od inotropných látok zvyšujú senzibilizátory vápnika, ako je levosimendan, kontraktilnú silu bez toho, aby zmenili cytoplazmatickú koncentráciu vápnika alebo zvýšili influx kardiomyocytov väzbou na troponín C a zvýšením citlivosti kontraktilných proteínov na vápnik. Levosimendan sa viaže na troponín prevažne počas systoly a v oveľa menšej miere počas diastoly. Na rozdiel od inotropných liečiv, vápnikové senzibilizátory, ako je levosimendan, zvyšujú kontraktilnú silu bez zmeny koncentrácie vápnika v cytoplazme a bez zvýšenia jeho prítoku do kardiomyocytu väzbou na troponín C a zvýšením citlivosti kontraktilných proteínov na vápnik. Levosimendan sa viaže na troponín prevažne počas systoly a v oveľa menšej miere počas diastoly. Vápnikový ión Aktín Troponín C Myozín

K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ Vazodilatácia draslíka LEVOSIMENDAN NA ATP kanál Preukázalo sa, že levosimendan podporuje koronárnu a systémovú vazodilatáciu. Tento účinok je sprostredkovaný účinkom na svalové tkanivo, otvorenie ATP-dependentných K-kanálov, čo vedie k zníženiu pre- a afterloadu na myokarde, zvýšeniu dodávky kyslíka do myokardu a zlepšeniu prietoku krvi obličkami.

Štúdia RUSLAN, ktorá bola vykonaná iba v Rusku, koordinátorom štúdie je korešpondent. RAMS V.S. Moiseev Štúdia zahŕňala 500 pacientov s AIM so zlyhaním ľavej komory. Levosimendan bol podávaný počas 6 hodín.V prvých 24 hodinách po liečbe levosimendanom došlo v porovnaní s placebom k zníženiu symptómov obehového zlyhania a mortality. V skupine pacientov liečených liekom došlo v porovnaní s placebom k poklesu úmrtnosti o 40 %.

V marci 2003 v Ruská federácia Nový liek na liečbu akútneho dekompenzovaného srdcového zlyhania (SZ) - kalciový senzibilizátor s vazodilatačnými vlastnosťami levosimendan

Použitie inotropných látok v praxi intenzívnej starostlivosti Inotropná podpora je nevyhnutná pri viacerých stavoch – zástava srdca; - kardiogénny šok; - chronické a akútne srdcové zlyhanie; - septický šok. V tomto prípade sa sledujú nasledovné terapeutické ciele: - zlepšenie orgánovej perfúzie a prísunu kyslíka do tkanív; - liečba základného ochorenia; - zabezpečenie primeraného krvného tlaku a koronárneho prietoku krvi; - prevencia sekundárnych komplikácií z cieľových orgánov vrátane srdca, mozgu, obličiek, pľúc, čriev; - liečba metabolických porúch, arytmií a ischémie myokardu; - maximálne zvýšenie zásobovania myokardom kyslíkom (zvýšenie diastolického krvného tlaku, diastolického času perfúzie, PO 2 krvi, zníženie LVCD); - zníženie spotreby kyslíka myokardom odstránením tachykardie a dilatácie ľavej komory.

Zásady používania vazoaktívnych liekov v intenzívnej starostlivosti Čo najskôr (začínajúc od skorých štádií obehového zlyhania – pokročilá intenzívna starostlivosť); Povinné používanie centrálneho hemodynamického monitorovania (invazívneho alebo neinvazívneho); Použitie liekov čo najefektívnejšie v minimálnych dávkach; Zavedenie liekov len pomocou špeciálnych prístrojov (dávkovače, perfúzory) alebo kvapkanie vo veľkom riedení (vyžaduje sa veľmi presné dávkovanie): Zavedenie liekov len do centrálnych žíl; Kombinované užívanie liekov s pozitívnymi inotropnými a vazodilatačnými účinkami; Pred a počas užívania liekov je potrebné odstrániť hypovolémiu, poruchy elektrolytov, porušenie CBS, hypoxémia a hypotermia.

Metódy výpočtu koncentrácie liečiv na kontinuálnu infúziu izoproterenol adrenalín norepinefrín ) 0,6 X MT v CG = __ MG v 100 ml 1 ml / hod je ekvivalentné 0,1 μg / kg / min dopamín Dobutamín Amrinón Nitroprusid ) 6 X_MT_ v CG MG v 100 ml 1 ml/hodinu, čo zodpovedá 1 mcg/kg/min

PRÍKLADY VÝPOČTU Príklad: novorodenec, hmotnosť 3,200 g, dopamín 5 ug/kg/min V (ml\20 h) = (5 x 3,2 x 20 x 60)\5000 = 3,84 ml 0,5 % roztok dopamínu + Sol. Natrii chloridi 0,9%- 20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Príklad: 5-ročné dieťa, hmotnosť 20 kg, dopamín 5 mcg/kg/min V (ml\20 h) = (5 x 20 x 20 x 60)\40000 = 3 ml 4 % roztoku dopamínu + Sol. Natrii chloridi 0,9%-20 ml (1 ml=5 mkg\kg\min) Príklad: dospelý 45 rokov, hmotnosť 20 kg, dopamín 5 mcg/kg/min V (ml\20 h) = (5 x 70 x 20 x 60) \ 40 000 \u003d 10,5 4% roztok dopamínu + Sol. Natrii chloridi 0,9 % - 20 ml (1 ml = 5 mkg\kg\min)

Glukagón: dávka 1.v / pomaly, 1-5 mg; 0,5-2,0 mg intramuskulárne alebo s / c; 2.Infúzna terapia: mcg/min.; 3. Zriedkavo sa používa kvôli pôsobeniu na gastrointestinálny trakt a závažnej tachykardii.

Trijódtyronín Trijódtyronín (T 3) je aktívna forma hormónu štítna žľaza. Má rôzne účinky na jadro a mitochondrie, reguluje procesy génovej transkripcie a oxidatívnej fosforylácie. Je dokázané, že CPB (kardiopulmonálny bypass) vedie k zníženiu koncentrácie tyreotropínu v krvnej plazme (syndróm eutyroidnej slabosti). Laboratórny výskum ukazujú, že T 3 má pozitívne inotropné a lusitropné účinky, dokonca aj pri úplnej blokáde β-adrenergných receptorov a bez zvýšenia intracelulárnej koncentrácie cAMP. Trijódtyronín bol študovaný s použitím IV bolusu 0,4 µg/kg, po ktorom nasledovala 6-hodinová infúzia 0,4 µg/kg. T 3 má výhodu oproti tyroxínu, tk. nástup druhého je príliš pomalý v porovnaní s trijódtyronínom; okrem toho ťažko chorí pacienti majú problémy s konverziou T4 na T3.

Čo je negatívny a pozitívny inotropný účinok? Ide o eferentné dráhy, ktoré smerujú do srdca z centier mozgu a spolu s nimi sú treťou úrovňou regulácie.

História objavov

Vplyv blúdivých nervov na srdce prvýkrát objavili bratia G. a E. Weberovci v roku 1845. Zistili, že v dôsledku elektrickej stimulácie týchto nervov dochádza k zníženiu sily a frekvencie srdcových kontrakcií, to znamená, že sa pozoruje inotropný a chronotropný účinok. Súčasne klesá excitabilita srdcového svalu (batmotropný negatívny efekt) a spolu s tým aj rýchlosť, ktorou sa vzruch pohybuje myokardom a prevodovým systémom (dromotropný negatívny efekt).

Prvýkrát ukázal, ako podráždenie sympatického nervu ovplyvňuje srdce, I.F. Sion v roku 1867 a potom ho podrobnejšie študoval I.P. Pavlov v roku 1887. Sympatický nerv ovplyvňuje rovnaké oblasti srdca ako vagus, ale v opačnom smere. Prejavuje sa silnejšou kontrakciou predsieňových komôr, zvýšenou srdcovou frekvenciou, zvýšenou srdcovou dráždivosťou a rýchlejším vedením vzruchu (pozitívne inotropný účinok, chronotropný, bathmotropný a dromotropný účinok).

Inervácia srdca

Srdce je orgán, ktorý je silne inervovaný. Pôsobivý počet receptorov umiestnených v stenách jeho komôr a v epikarde dáva dôvod považovať ho za reflexogénnu zónu. Najvýznamnejšie v oblasti citlivých útvarov tohto orgánu sú dva typy populácií mechanoreceptorov, ktoré sa nachádzajú prevažne v ľavej komore a predsieňach: A-receptory, ktoré reagujú na zmeny napätia srdcovej steny, a B-receptory, ktoré sú vzrušené pri jeho pasívnom naťahovaní.

Na druhej strane aferentné vlákna spojené s týmito receptormi patria medzi vagusové nervy. Voľné senzorické zakončenia nervov umiestnené pod endokardom sú zakončenia dostredivých vlákien, ktoré tvoria sympatické nervy. Všeobecne sa uznáva, že tieto štruktúry sa priamo podieľajú na vývoji syndróm bolesti, vyžarujúce segmentálne, čo charakterizuje záchvaty koronárne ochorenie. Inotropný účinok je zaujímavý pre mnohých.

Eferentná inervácia

Eferentná inervácia sa vyskytuje v dôsledku oboch oddelení ANS. Sympatické preanglionárne neuróny, ktoré sú v ňom zahrnuté, sa nachádzajú v sivej hmote v troch horných hrudných segmentoch v miecha, a to v bočných rohoch. Na druhej strane sa preangliové vlákna presúvajú do neurónov sympatického ganglia (horného hrudníka). Postgangliové vlákna spolu s parasympatickým blúdivým nervom vytvárajú horné, stredné a dolné nervy srdca.

Celý orgán je prekrvený sympatickými vláknami, pričom inervujú nielen myokard, ale aj zložky prevodového systému. Parasympatické preanglionárne neuróny zapojené do srdcovej inervácie tela sa nachádzajú v predĺženej mieche. S nimi súvisiace axóny sa pohybujú medzi blúdivými nervami. Po vstupe vagusového nervu do hrudnej dutiny z neho odchádzajú vetvy, ktoré sú súčasťou nervov srdca.

Deriváty blúdivého nervu, ktoré prebiehajú medzi srdcovými nervami, sú parasympatické pregangliové vlákna. Excitácia z nich prechádza do intramurálnych neurónov a potom predovšetkým do komponentov vodivého systému. Vplyvy, ktoré sú sprostredkované pravým vagusovým nervom, sú riešené hlavne bunkami sinoatriálneho uzla a ľavým - atrioventrikulárnym uzlom. Vagusové nervy nemôžu priamo ovplyvniť srdcové komory. Na tom je založený inotropný účinok srdcových glykozidov.

intramurálne neuróny

Intramurálne neuróny sa tiež nachádzajú vo veľkom počte v srdci a môžu byť umiestnené jednotlivo aj zhromaždené v gangliách. Hlavný počet týchto buniek sa nachádza vedľa sinoatriálnych a atrioventrikulárnych uzlov, ktoré spolu s eferentnými vláknami umiestnenými v interatriálnej priehradke tvoria intrakardiálny plexus nervov. Obsahuje všetky prvky, ktoré sú potrebné na uzavretie miestnych reflexných oblúkov. Z tohto dôvodu sa intramurálny nervový srdcový aparát v niektorých prípadoch odkazuje na metasympatický systém. Čo je ešte zaujímavé na inotropnom účinku?

Vlastnosti vplyvu nervov

V čase, keď autonómne nervy inervujú tkanivo kardiostimulátorov, môžu ovplyvniť ich excitabilitu a tým spôsobiť zmeny vo frekvencii generovania akčných potenciálov a tepov srdca (chronotropný efekt). Vplyvom nervov sa môže zmeniť aj rýchlosť elektrotonického prenosu vzruchu, a tým aj trvanie fáz srdcového cyklu (dromotropné účinky).

Keďže pôsobenie mediátorov v zložení autonómneho nervového systému obsahuje zmenu energetického metabolizmu a hladiny cyklických nukleotidov, vo všeobecnosti môžu autonómne nervy ovplyvniť silu kontrakcií srdca, to znamená inotropný účinok. pod vplyvom neurotransmiterov laboratórne podmienky dosiahol efekt zmeny hodnoty prahu excitácie kardiomyocytov, ktorý sa označuje ako bathmotropný.

Všetky tieto spôsoby, prostredníctvom ktorých nervový systémúčinky na kontraktilitu myokardu a srdcovú pumpu sú, samozrejme, mimoriadne dôležité, ale sú sekundárne k myogénnym mechanizmom, ktoré modulujú vplyvy. Kde je negatívny inotropný účinok?

Nervus vagus a jeho vplyv

V dôsledku stimulácie nervu vagus sa objavuje chronotropný negatívny účinok a na jeho pozadí negatívny inotropný účinok (lieky budú diskutované nižšie) a dromotropný. Existujú konštantné tonické vplyvy bulbárnych jadier na srdce: pod podmienkou jeho bilaterálnej transekcie sa srdcová frekvencia zvyšuje z jeden a pol na dva a pol krát. Ak je podráždenie silné a dlhotrvajúce, potom sa vplyv blúdivých nervov časom oslabí alebo dokonca zastaví. Toto sa nazýva „únikový efekt“ srdca pred zodpovedajúcim vplyvom.

Izolácia sprostredkovateľa

Keď je stimulovaný vagusový nerv, chronotropný negatívny účinok je spojený s potlačením (alebo spomalením) generovania impulzov v kardiostimulátore sínusového uzla. V zakončeniach blúdivého nervu sa pri jeho podráždení uvoľňuje mediátor acetylcholín. Jeho interakcia so srdcovými receptormi citlivými na muskarínové zvyšuje priepustnosť povrchu bunkovej membrány kardiostimulátorov pre ióny draslíka. V dôsledku toho sa objavuje membránová hyperpolarizácia, ktorá spomaľuje alebo potláča rozvoj pomalej spontánnej diastolickej depolarizácie, v dôsledku čoho membránový potenciál neskôr dosiahne kritickú úroveň, čo ovplyvňuje spomalenie srdcovej frekvencie. Pri silnom podráždení blúdivého nervu sa potlačí diastolická depolarizácia, objaví sa hyperpolarizácia kardiostimulátorov, srdce sa úplne zastaví.

Počas vagových vplyvov sa amplitúda a trvanie predsieňových kardiomyocytov znižuje. Pri stimulácii blúdivého nervu stúpa prah predsieňovej stimulácie, je potlačená automatizácia a spomaľuje sa vedenie atrioventrikulárneho uzla.

Elektrická stimulácia vlákien

Elektrická stimulácia vlákien, ktoré vychádzajú z hviezdicového ganglia, má za následok zrýchlenie srdcovej frekvencie a zvýšenie kontrakcií myokardu. Okrem toho je inotropný účinok (pozitívny) spojený so zvýšením permeability membrány kardiomyocytov pre ióny vápnika. Ak sa zvýši prichádzajúci vápnikový prúd, úroveň elektromechanickej väzby sa rozšíri, v dôsledku čoho dôjde k zvýšeniu kontraktility myokardu.

Inotropné lieky

Inotropné lieky sú lieky, ktoré zvyšujú kontraktilitu myokardu. Najznámejšie sú srdcové glykozidy ("Digoxín"). Okrem toho existujú neglykozidové inotropné lieky. Používajú sa len pri akútnom srdcovom zlyhaní alebo pri závažnej dekompenzácii u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Hlavné neglykozidové inotropné lieky sú: Dobutamín, Dopamín, Norepinefrín, Adrenalín. Takže inotropný účinok na činnosť srdca je zmena sily, s ktorou sa znižuje.

Kontraktilná funkcia myokardu je jedným z kľúčových článkov obehového systému. Kontraktilita je spôsobená interakciou kontraktilných proteínov myokardu a vápenatých iónov cytosolu. Existujú nasledujúce hlavné patofyziologické prístupy na zvýšenie kontraktility.

Zvýšenie intracelulárneho obsahu iónov vápnika.

Zvýšená citlivosť kontraktilných proteínov na ióny vápnika.

Prvý prístup možno implementovať pomocou nasledujúcich mechanizmov (obrázok 14-1).

Inhibícia Na +, K + -dependentnej ATPázy a spomalenie výmeny sodíkových a draselných iónov. Medzi lieky, ktoré pôsobia týmto spôsobom, patria srdcové glykozidy.

Zvýšenie koncentrácie cAMP s β-adrenergnou stimuláciou (dobuamín, dopamín) alebo inhibíciou fosfodiesterázy (milrinón * amrinón *). cAMP aktivuje proteínkinázy, ktoré fosforylujú napäťovo riadené proteíny vápnikových kanálov, čo zvyšuje vstup vápnikových iónov do bunky.

Zvýšenie citlivosti kontraktilných proteínov kardiomyocytov na ióny vápnika sa zaznamenáva pri predpisovaní novej skupiny inotropných liekov - "senzibilizátorov vápnika" (levosimendan).

14.1. Srdcové glykozidy

Vzhľadom na negatívne chronotropné, neuromodulačné a pozitívne inotropné účinky sa srdcové glykozidy často používajú pri srdcovom zlyhaní. Za viac ako 200 rokov užívania záujem o túto skupinu liekov opadol a opäť zosilnel. Dokonca aj v súčasnosti zostávajú niektoré aspekty klinického použitia srdcových glykozidov nešpecifikované, takže história štúdia týchto liekov pokračuje.

Ryža. 14.1. Mechanizmus účinku liekov s pozitívnym inotropným účinkom. AC - adenylátcykláza, PK - proteínkináza, PDE - fosfodiesteráza, SR - sarkoplazmatické retikulum.

Klasifikácia

Tradične sa srdcové glykozidy delia na polárne (hydrofilné) a nepolárne (lipofilné). Polárne (hydrofilné) srdcové glykozidy sa dobre rozpúšťajú vo vode, ale zle v lipidoch, nie sú dostatočne adsorbované v gastrointestinálnom trakte, slabo sa viažu na plazmatické bielkoviny, takmer neprechádzajú biotransformáciou a sú vylučované hlavne obličkami. Táto skupina srdcových glykozidov zahŕňa strofantín-K, acetylstrofantín * a konvalinkový glykozid.

Viac lipofilných liekov sa lepšie vstrebáva v gastrointestinálnom trakte, viac sa spája s krvnými bielkovinami a metabolizuje sa v pečeni. Podľa zvýšenia lipofilnosti možno srdcové glykozidy zoradiť nasledovne: lanatozid C, digoxín, metyldigoxín, digitoxín.

V klinickej praxi sa v súčasnosti zvyčajne predpisuje digoxín, lanatozid C a strofantín-K. Digitoxín sa používa zriedkavo kvôli svojmu dlhému polčasu rozpadu. Farmakodynamické účinky glykozidu konvalinky sú najmenej výrazné spomedzi prípravkov srdcového glykozidu. Strofantín-K sa používa v stacionárnych podmienkach. V klinickej praxi sa teda najviac používa digoxín. Metyldigoxín sa líši od digok-

úplnejšiu absorpciu, ale to výrazne neovplyvňuje hlavné farmakodynamické parametre, takže metyldigoxín sa prakticky nepoužíva.

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky

Mechanizmus účinku srdcových glykozidov spočíva v inhibícii Na +, K + -dependentnej ATPázy, čo vedie k zvýšeniu intracelulárneho obsahu sodných iónov, ktoré sa vymieňajú za ióny vápnika. V dôsledku týchto zmien sa zvyšuje intracelulárna koncentrácia iónov vápnika v sarkoplazmatickom retikule. Keď dôjde k akčnému potenciálu, do cytosólu kardiomyocytov vstupuje viac iónov vápnika a interaguje s troponínom C. Konečným výsledkom pôsobenia srdcových glykozidov je zvýšenie počtu aktívnych miest aktínu dostupných pre komunikáciu s iným kontraktilným proteínom, myozínom, ktorý je sprevádzané zvýšením kontraktility kardiomyocytov. Zároveň v dôsledku zvýšenia obsahu iónov vápnika a zníženia koncentrácie iónov draslíka v bunkách myokardu v určitých situáciách vzniká elektrická nestabilita kardiomyocytov, ktorá sa prejavuje rôznymi arytmiami (pozitívny bathmotropný efekt).

Pozitívnym inotropným účinkom srdcových glykozidov je zvýšenie sily a rýchlosti kontrakcie myokardu. V dôsledku zvýšenia kontraktility myokardu sa zvyšuje mŕtvica a minútový objem krvného obehu. V dôsledku poklesu koncových systolických a koncových diastolických objemov srdca sa zmenšuje jeho veľkosť a znižuje sa potreba kyslíka v tomto orgáne.

Negatívny dromotropný účinok srdcových glykozidov sa prejavuje v predĺžení refraktérnej periódy atrioventrikulárneho uzla, takže počet impulzov prechádzajúcich týmto spojením za jednotku času klesá. Kvôli tomuto účinku sú srdcové glykozidy predpísané pre fibrilácia predsiení. Pri fibrilácii predsiení sa do atrioventrikulárneho uzla dostane 400-800 impulzov za minútu, ale do komôr prejde len 130-200 impulzov (v závislosti od veku a funkčného stavu predsieňového uzla môže byť tento rozsah širší a môže dosiahnuť 50-300 impulzov na minúta). Srdcové glykozidy zvyšujú refraktérnu periódu a znižujú "priepustnosť" atrioventrikulárneho uzla na 60-80 za minútu. V tomto prípade sa diastola predlžuje, čo má za následok zlepšenie plnenia komôr a následne zvýšenie srdcového výdaja.

U pacientov s atrioventrikulárnou blokádou môže vymenovanie srdcových glykozidov ďalej zhoršiť atrioventrikulárny

kulárne vedenie a objavenie sa Morgagni-Adams-Stokesových útokov. Pri fibrilácii predsiení v kombinácii s Wolffovým-Parkinsonovým-Whiteovým syndrómom srdcové glykozidy, predlžujúce čas prechodu vzruchu cez atrioventrikulárne spojenie, skracujú refraktérnu periódu ďalších dráh na vedenie impulzov obchádzajúce atrioventrikulárny uzol, čo je sprevádzané zvýšením počet impulzov vedených do komôr.

Negatívny chronotropný účinok srdcových glykozidov je charakterizovaný znížením srdcovej frekvencie v dôsledku zníženia automatizmu sínusového uzla. K tomu dochádza v dôsledku zvýšenia tonusu vagusového nervu počas stimulácie baroreceptorov oblúka aorty a karotického sínusu.

V posledných rokoch sa veľký význam prikladá neuromodulačnému účinku srdcových glykozidov, ktorý vzniká pri užívaní liekov aj v r. nízkych dávkach. Súčasne je zaznamenaná inhibícia aktivity sympatoadrenálneho systému, čo sa prejavuje znížením obsahu norepinefrínu v krvnej plazme. Pri inhibícii Na+, K+-dependentnej ATPázy v epitelových bunkách renálnych tubulov klesá reabsorpcia sodných iónov a zvyšuje sa koncentrácia týchto iónov v distálnych tubuloch, čo je sprevádzané poklesom sekrécie renínu.

Farmakokinetika

Absorpcia digoxínu do značnej miery závisí od aktivity enterocytového transportného proteínu glykoproteínu P, ktorý „vrhá“ liečivo do lúmenu čreva. Metabolizmus srdcových glykozidov v pečeni závisí od polarity liečiv (táto hodnota je vyššia pri lipofilných liečivách) (tabuľka 14-1). V dôsledku toho je biologická dostupnosť digoxínu 50-80% a lanatozidu C - 15-45%.

Tabuľka 14-1. Základné farmakokinetické parametre srdcových glykozidov

Keď sa srdcové glykozidy dostanú do krvi, viažu sa v rôznej miere na plazmatické proteíny. Najvyššia afinita k proteínom krvnej plazmy je zaznamenaná pre nízku polaritu a najmenšia - pre polárne srdcové glykozidy.

Srdcové glykozidy majú veľký distribučný objem, t.j. sa hromadia hlavne v tkanivách. Napríklad distribučný objem digoxínu je približne 7 l/kg. Je to spôsobené tým, že liečivá tejto skupiny sa viažu na Na+, K+-dependentnú ATPázu kostrových svalov, preto sa v tele srdcové glykozidy ukladajú najmä v kostrových svaloch. Lieky tejto skupiny zle prenikajú do tukového tkaniva, čo má praktický význam: u pacientov s obezitou by sa dávka mala vypočítať s prihliadnutím na nie skutočnú, ale ideálnu telesnú hmotnosť. Na druhej strane je potrebné počítať s prítomnosťou kachexie pri ťažkom srdcovom zlyhaní.

Približne 10 % pacientov zaznamenáva „črevný“ metabolizmus, ktorý spočíva v premene digoxínu na neaktívny dihydrodigoxín pod vplyvom črevnej mikroflóry. To môže byť dôvodom nízkeho obsahu liečiv v krvnej plazme.

Indikácie na použitie a dávkovací režim

Indikácie na vymenovanie srdcových glykozidov sa v skutočnosti zmenili o niečo viac ako 200 rokov používania týchto liekov v klinickej praxi: ide o srdcové zlyhanie a fibriláciu predsiení. Niekedy sa na prevenciu AV recipročnej tachykardie používajú srdcové glykozidy.

Vďaka rozvoju predstáv o patogenéze srdcového zlyhávania, tvorbe nových liekov, zavádzaniu princípov terapie založenej na medicíne dôkazov do klinickej praxe sa farmakoterapia srdcovými glykozidmi zásadne zmenila.

Vzhľadom na indikácie na vymenovanie srdcových glykozidov by sa v prvom rade malo rozlišovať srdcové zlyhanie so sínusovým rytmom a fibriláciou predsiení. Na prelome 80-90-tych rokov minulého storočia, po vývoji ACE inhibítorov, sa zmenili prístupy k liečbe srdcového zlyhávania, vďaka čomu je dnes možné účinne liečiť ťažkých pacientov s týmto ochorením a sínusovým rytmom bez použitia srdcových glykozidov. Potrebu opatrnosti pri predpisovaní srdcových glykozidov potvrdili výsledky klinických skúšok liekov s pozitívnym inotropným účinkom: zvýšenie úmrtnosti sa zistilo pri požití springrinonu *, xamoterolu *, milrinonu * a množstva ďalších inotropných liekov . Pri srdcovom zlyhaní s fibriláciou predsiení boli naďalej preferovanými liekmi srdcové glykozidy, keďže β-blokátory sa v klinickej praxi zatiaľ veľmi nepoužívali, na jednej strane blokátory pomalých kalciových kanálov nedihydropyridínovej série,

nespôsobujú taký výrazný pokles srdcovej frekvencie ako srdcové glykozidy, na druhej strane nepriaznivo ovplyvňujú prognózu ochorenia. V roku 1997 boli publikované výsledky veľkej placebom kontrolovanej štúdie (7000 pacientov so srdcovým zlyhávaním so sínusovým rytmom), v ktorej sa dokázalo, že digoxín neovplyvňuje prognózu ochorenia; zlepšením klinického obrazu srdcového zlyhania si však digoxín zachováva svoju hodnotu pri liečbe niektorých pacientov s týmto ochorením a sínusovým rytmom, napríklad u pacientov s príznakmi ťažkého srdcového zlyhania, ktoré pretrvávajú napriek predpisovaniu adekvátnych dávok ACE inhibítorov diuretiká a β-blokátory.

V súčasnosti sa β-blokátory začínajú vo veľkom využívať u pacientov s fibriláciou predsiení a srdcovým zlyhaním, t.j. v situácii, v ktorej sa tradične používajú srdcové glykozidy. Stáva sa bežným pridávať malé dávky metoprololu, karvedilolu alebo bisoprololu k digoxínu a potom ich titrovať. S poklesom srdcovej frekvencie možno dávku digoxínu znížiť (až do úplného zrušenia).

Vysoký distribučný objem sa považuje za znak toho, že trvá určitý čas, kým sa liek nahromadí v tkanivách, kým sa vytvorí rovnovážna koncentrácia. Na urýchlenie tohto procesu sa používa režim nasycovacej dávky (digitalizácia) s prechodom na udržiavaciu dávku lieku. Podľa klasických princípov klinická farmakológia, digitalizácia je povinným krokom v liečbe srdcového zlyhania. V súčasnosti sa digitalizácia vykonáva len zriedka, pretože nie je možné predpovedať individuálnu citlivosť pacienta na srdcové glykozidy. Okrem toho zavedenie nových prístupov k liečbe srdcového zlyhania, ako je použitie vazodilatancií (nitrátov), ​​neurohumorálnych antagonistov (ACE inhibítory, antagonisty receptorov angiotenzínu II), inotropných liekov (dobuamín a dopamín), umožňuje dosiahnuť stabilizácia stavu digitalizácie pacienta. Mala by tiež brať do úvahy prítomnosť rôznych rizikových faktorov intoxikácie glykozidmi u pacientov so srdcovým zlyhaním (rovnováha elektrolytov a acidobázické poruchy, užívanie liekov, ktoré zvyšujú koncentráciu srdcových glykozidov v krvi). Digitalizácia sa niekedy vykonáva s tachysystolickou formou fibrilácie predsiení pri absencii výrazných príznakov srdcového zlyhania. Nasycovaciu dávku digoxínu možno vypočítať pomocou nasledujúceho vzorca.

Zaťažovacia dávka \u003d (7 l / kg x ideálna telesná hmotnosť x 1,5 μg / l) 0,65, kde 7 l / kg je objem distribúcie digoxínu, vypočíta sa „ideálna telesná hmotnosť“

podľa nomogramu pre obéznych pacientov (s kachexiou sa berie do úvahy skutočná telesná hmotnosť), 1,5 μg / l je terapeutická koncentrácia liečiva v krvnej plazme, 0,65 je biologická dostupnosť digoxínu.

Ak sa saturácia uskutočňuje intravenóznym podaním digoxínu, použije sa rovnaký vzorec, s výnimkou biologickej dostupnosti. Digitalizácia s vymenovaním nasycovacej dávky sa nazýva rýchla.

Dávkovací režim lanatozidu C nebol podrobne vyvinutý, pretože liek sa používa oveľa menej často ako digoxín. Výpočet týchto parametrov pre strofantín-K je nepraktický, pretože lieky sa používajú na krátky čas a lieková forma pre užívanie strofantínu-K vnútri nie je.

Udržiavacia dávka digoxínu je 0,0625-0,5 mg/deň v závislosti od veku pacienta, stavu funkcie obličiek, srdcovej frekvencie, súbežnej liečby a individuálnej znášanlivosti lieku. Na základe základných farmakokinetických princípov je možné vypočítať udržiavaciu dávku digoxínu. Po prvé, klírens digoxínu sa určuje podľa nasledujúceho vzorca:

Pri srdcovom zlyhaní sa používa iný vzorec (berúc do úvahy zníženú perfúziu obličiek a pečene):

Tento vzorec bol odvodený zo spracovania farmakokinetických parametrov získaných od veľkého počtu pacientov so srdcovým zlyhaním užívajúcich digoxín. Hodnota vyjadrená v ml/min sa prepočíta na l/deň.

Klírens kreatinínu možno určiť pomocou Cockcroft-Gollovho vzorca.

U žien sa výsledok vynásobí 0,85.

V súčasnosti sa liečba digoxínom začína okamžite udržiavacou dávkou, pričom rovnovážna koncentrácia liečiva sa zaznamená po 4-6 polčasoch. Táto rýchlosť saturácie sa nazýva pomalá digitalizácia.

Terapeutické monitorovanie liekov

Stanovenie koncentrácie digoxínu v krvnej plazme je štandardnou metódou sledovania účinnosti a bezpečnosti lieku. Terapeutický rozsah digoxínu v krvi je 1-2 ng / ml (0,5-1,5 μg / l). Je známe, že hlavné farmakodynamické účinky lieku (pozitívne inotropné a negatívne chronotropné) závisia od dávky, preto podľa základných princípov klinickej farmakológie bolo bežnou praxou pri liečbe pacientov so srdcovým zlyhaním predpisovať maximum tolerovaných dávkach. liek získať čo najviac terapeutický účinok. Na základe výsledkov niekoľkých veľkých štúdií bol však tento prístup revidovaný.

Je známe, že terapeutické a toxické koncentrácie digoxínu v krvnej plazme sa často "prekrývajú".

Ukázalo sa, že s vysadením digoxínu sa priebeh srdcového zlyhania zhoršuje, ale nesúvisí to s koncentráciou lieku v krvnej plazme pred vysadením (nízka alebo vysoká).

Je dokázané, že neuromodulačný účinok digoxínu (pokles aktivity renínu a koncentrácie norepinefrínu v krvi) sa objavuje už pri nízkom obsahu digoxínu v krvnej plazme a tento účinok sa nezvyšuje so zvýšením koncentrácie liek.

Najvyššia letalita u pacientov so srdcovým zlyhaním a sínusovým rytmom je zaznamenaná v skupine s obsahom digoxínu v plazme nad 1,5 ng/ml.

V súčasnosti je teda hlavným trendom v klinickom použití srdcových glykozidov odmietnutie maximálnych tolerovaných dávok.

Vedľajšie účinky

Frekvencia intoxikácie glykozidmi je 10-20%. Je to spôsobené malou šírkou terapeutického účinku srdcových glykozidov (toxické dávky liečiv presahujú optimálne terapeutické dávky nie viac ako 1,8-2 krát). Srdcové glykozidy sa vyznačujú výraznou schopnosťou akumulácie a individuálna tolerancia týchto liekov u pacientov kolíše vo veľmi širokom rozmedzí. Najnižšia tolerancia je spravidla zaznamenaná u ťažkých pacientov.

Faktory prispievajúce k rozvoju intoxikácie glykozidmi sú uvedené nižšie.

Starší vek.

Neskoré štádium CHF.

Ťažká dilatácia srdca.

Akútny infarkt myokardu.

Ťažká ischémia myokardu.

Zápalové lézie myokardu.

Hypoxia akejkoľvek etiológie.

Hypokaliémia a hypomagneziémia.

Hyperkalcémia.

Dysfunkcia štítnej žľazy.

Zvýšená aktivita sympatického nervového systému.

Zlyhanie dýchania.

Zlyhanie obličiek a pečene.

Acidobázické poruchy (alkalóza).

Hypoproteinémia.

Elektropulzová terapia.

Genetický polymorfizmus glykoproteínu P. Klinické prejavy digitalisová intoxikácia sú uvedené nižšie.

Kardiovaskulárny systém: ventrikulárna extrasystola (často bigemínia, polytopická komorová extrasystola), nodálna tachykardia, sínusová bradykardia, sinoatriálna blokáda, fibrilácia predsiení, AV blokáda.

Gastrointestinálne: anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, črevná nekróza.

Orgán videnia: žltozelené sfarbenie predmetov, muchy pred očami, znížená zraková ostrosť, vnímanie predmetov v zmenšenej alebo zväčšenej forme.

Nervový systém: poruchy spánku, bolesti hlavy, závraty, neuritída, parestézia.

Hematologické poruchy: trombocytopenická purpura, epistaxa, petechie.

Podozrenie na intoxikáciu je potrebné, ak sa z akéhokoľvek orgánu alebo systému objaví čo i len jeden príznak. Najskorším príznakom intoxikácie srdcovými glykozidmi je spravidla anorexia a / alebo nevoľnosť.

Objem terapeutických opatrení pri intoxikácii glykozidmi závisí predovšetkým od poškodenia CCC, t.j. arytmie. Pri podozrení na intoxikáciu treba vysadiť srdcové glykozidy, urobiť EKG a stanoviť obsah draslíka a digoxínu v krvnej plazme. Ak existujú indikácie na vymenovanie antiarytmických liekov v prípade komorových arytmií, lieky triedy IB (lidokaín alebo mexil

cín), keďže tieto lieky neovplyvňujú vedenie predsieňového myokardu a AV uzla. Antiarytmiká sa používajú iba intravenózne, pretože v tomto prípade je možné v závislosti od účinku rýchlo upraviť dávku. Vo vnútri nie sú predpísané antiarytmické lieky.

Ak existujú indikácie na liečbu supraventrikulárnych arytmií, môžu sa použiť β-blokátory alebo pomalé blokátory kalciových kanálov, ale iba ak je AV vedenie kontrolované.

Pri ťažkej bradykardii, sinoatriálnej alebo AV blokáde sa podávajú m-anticholinergiká. Použitie β-adrenergných agonistov je nebezpečné z dôvodu možného zvýšenia arytmogénneho účinku srdcových glykozidov. Pri neúčinnosti medikamentóznej terapie sa rozhoduje o otázke dočasnej stimulácie.

Pri súčasnej hypokaliémii sa intravenózne predpisujú prípravky draslíka. Lieky s obsahom draslíka sú indikované aj s normálnym obsahom tohto prvku v krvi, ak má pacient arytmie. Malo by sa však pamätať na to, že draslík spôsobuje spomalenie AV vedenia, preto v prípade porušenia vedenia pozdĺž AV uzla (blokáda I-II stupňa) v prípade intoxikácie glykozidmi by sa prípravky draslíka mali podávať opatrne.

Najúčinnejšou, ale nákladnou metódou liečby je zavedenie protilátok proti digoxínu. Pozitívny účinok (zastavenie arytmií) sa vyvinie do 30-60 minút. Tradičné antidotá (dimerkaptopropánsulfonát sodný, kyselina edetová) pri intoxikácii srdcovými glykozidmi neboli hodnotené z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch.

Kontraindikácie

Intoxikácia glykozidmi sa považuje za absolútnu kontraindikáciu pre vymenovanie srdcových glykozidov. Relatívne kontraindikácie sú syndróm slabosti sínusového uzla a AV blokáda I-II stupňa (nebezpečenstvo zhoršujúcej sa dysfunkcie sínusového uzla a ďalšie spomalenie vedenia AV uzlom), ventrikulárne arytmie (nebezpečenstvo zvýšených arytmií), fibrilácia predsiení v kombinácii s Wolff-Parkinsonovým syndrómom- Biela, sínusová bradykardia. Srdcové glykozidy je nevhodné používať pri zlyhaní srdca bez narušenej systolickej funkcie ľavej komory (hypertrofická kardiomyopatia, aortálna stenóza, mitrálna stenóza so sínusovým rytmom, konstriktívna perikarditída).

Hodnotenie účinnosti a bezpečnostiZnačka účinnosti

Pri hodnotení účinnosti liečby srdcovými glykozidmi treba oddeliť stabilné a dekompenzované srdcové zlyhanie. S dekompenzáciou poskytuje farmakoterapia integrovaný prístup, ktorý spočíva v zmene dávkovacieho režimu (alebo predpisovaní) všetkých hlavných skupín liekov (diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nitráty). Neoddeliteľnou súčasťou tohto prístupu sú srdcové glykozidy. Výsledky liečby budú závisieť od racionálneho používania všetkých liekov. Napríklad je ťažké dosiahnuť zníženie srdcovej frekvencie pri fibrilácii predsiení v podmienkach nedostatočnej účinnosti diuretickej terapie. Na druhej strane je nesprávne predpokladať, že zvýšenie kontraktility srdca je spôsobené iba predpisovaním srdcových glykozidov, pretože pacient dostáva lieky, ktoré ovplyvňujú preload a afterload a podľa Frank-Starlingovho zákona menia inotropnú funkciu. srdca. Z týchto dôvodov hodnotenie účinnosti srdcových glykozidov pri dekompenzácii odráža vplyv celého komplexu terapeutických opatrení (za predpokladu, že obsah digoxínu v krvi je v terapeutickom rozmedzí). Pri stabilnom srdcovom zlyhaní, v situácii, keď lekár k prebiehajúcej liečbe pridáva srdcové glykozidy, dynamika dýchavičnosti, výsledky 6-minútového testu chôdze, srdcová frekvencia odráža účinok iba srdcových glykozidov (ak nebola zmenená sprievodná liečba ).

Hodnotenie bezpečnosti

Na prevenciu a diagnostiku intoxikácie glykozidmi je potrebné posúdenie bezpečnosti. „Intoxikácia srdcovými glykozidmi“ je historicky zaužívaný pojem, ktorý odráža súbor nežiaducich klinických a inštrumentálnych zmien, ku ktorým dochádza pri užívaní srdcových glykozidov. Je potrebné poznamenať, že príznaky intoxikácie sa môžu objaviť pred vývojom klinického účinku a skôr sa takéto prípady líšili od skutočnej intoxikácie a nazývali sa intoleranciou tejto skupiny liekov. V súčasnosti pojem „glykozidová intoxikácia“ zahŕňa pojem intolerancie. Hlavné opatrenia na prevenciu intoxikácie sú uvedené nižšie.

Vypočúvanie pacienta na identifikáciu príznakov intoxikácie.

Kontrola pulzu a srdcovej frekvencie.

Analýza EKG.

Sledovanie obsahu draslíka v krvi, funkcie obličiek (koncentrácia kreatinínu a močoviny v krvi).

Úprava dávky súbežne podávaných liekov, ktoré nepriaznivo interagujú so srdcovými glykozidmi.

Kontrola obsahu digoxínu v krvnej plazme.

Je potrebné poznamenať, že zmeny na elektrokardiograme, ktoré sa vyskytnú počas liečby srdcovými glykozidmi („žľabovitá“ depresia segmentu ST, skrátenie intervalu QT, zmeny zubov T), nekorelujú s koncentráciou týchto liečiv v krvnej plazme a samostatne sa nepovažujú za indikátory nasýtenia alebo intoxikácie srdcovými glykozidmi.

Interakcia

Digoxín interaguje s množstvom liekov (cca 3, pozri). Pri predpisovaní digoxínu s prakticky všetkými antiarytmikami (s výnimkou triedy IB) sa musí brať do úvahy farmakodynamická interakcia, pretože v tomto prípade je možná inhibícia vedenia cez predsiene a atrioventrikulárny uzol.

14.2. AGONISTI ADRENORECEPTOROV

Lieky tejto podskupiny inotropných liekov zahŕňajú dobutamín, dopamín, epinefrín a norepinefrín. Pozitívny inotropný účinok agonistov adrenoreceptorov je spôsobený stimuláciou β 1 -adrenergných receptorov srdca, aktiváciou G-proteínového systému, ktorý interaguje s adenylátcyklázou, čo vedie k zvýšeniu produkcie cAMP, zvýšeniu obsahu vápnika v cytosol a rozvoj pozitívneho inotropného účinku.

Agonisty adrenoreceptorov majú tiež vazokonstrikčný účinok, vďaka čomu sa tieto lieky používajú pri akútnom a chronickom zlyhaní srdca, vrátane refraktérnych na diuretiká, srdcové glykozidy a vazodilatanciá. Pozitívny inotropný účinok je dôsledkom stimulácie β 1 -adrenergných receptorov, ale v závislosti od dodatočných vlastností a použitých dávok majú lieky rozdielny účinok na periférny cievny tonus, prietok krvi obličkami a krvný tlak (tabuľka 14-2). .

Tabuľka 14-2.Účinky agonistov adrenoceptorov

Koniec tabuľky. 14-2

Dobutamin

Dobutamín je syntetický agonista pozostávajúci z dvoch izomérov. Stimulácia β-adrenergných receptorov je spojená s (+)-izomérom a α-adrenergných receptorov - s (-)-izomérom. Avšak α-adrenergné účinky lieku sa prakticky neprejavujú v dôsledku schopnosti (+)-izoméru blokovať α-adrenergné receptory. O intravenózne podanie dobutamínu, bolo zaznamenané zvýšenie srdcového výdaja závislé od dávky v dôsledku zvýšenia kontraktility myokardu, zníženia preloadu a afterloadu. Pri predpisovaní v stredných dávkach má dobutamín malý vplyv na krvný tlak (pravdepodobne sa periférna vazokonstrikcia v dôsledku blokády α-adrenergných receptorov vyrovnáva vazodilatáciou sprostredkovanou účinkom na β 2 -adrenergné receptory). Počas užívania lieku klesá vaskulárna rezistencia v pľúcnom obehu. Vzhľadom na krátky polčas sa dobutamín má podávať nepretržite. Aktivita dobytamínu sa môže znížiť, ak pacient užíva β-blokátory. V tomto prípade je možný latentný α-adrenergný účinok (zúženie periférnych ciev a zvýšenie krvného tlaku). Naopak, pri blokáde α-adrenergných receptorov existuje možnosť väčšej závažnosti účinkov stimulácie β 1 a β 2 -adrenergných receptorov (tachykardia a periférna vazodilatácia).

Pri dlhodobej kontinuálnej terapii (viac ako 72 hodín) sa vyvíja závislosť na droge.

Indikácie

Indikácie na predpisovanie dobutamínu sú akútne (pľúcny edém, kardiogénny šok) a ťažké CHF, srdcové zlyhanie v akútnom štádiu infarktu myokardu alebo kardiochirurgického výkonu a predávkovanie β-blokátormi. Akútny farmakologický test s dobutamínom sa používa na diagnostiku ischemickej choroby srdca (hodnotenie lokálnej kontraktility ľavej komory pomocou echokardiografie alebo rádionuklidovej ventrikulografie).

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky dobutamínu sú poruchy srdcového rytmu a angina pectoris.

Kontraindikácie

Dobutamín je kontraindikovaný v prípade precitlivenosti naň.

Preventívne opatrenia

Je potrebné kontrolovať obsah draslíka v krvnej plazme. Uvedomte si inkompatibilitu dobutamínu s alkalickými roztokmi.

Polčas rozpadu lieku je 2-4 minúty. Dobutamín sa podáva intravenózne rýchlosťou 2,5-20 μg/kg telesnej hmotnosti za minútu (podľa indikácií možno rýchlosť podávania zvýšiť na 40 μg/kg telesnej hmotnosti za minútu). Stabilná koncentrácia liečiva v krvnej plazme sa zaznamená 10-15 minút po úprave dávky. Dobutamin sa používa pod kontrolou krvného tlaku, srdcovej frekvencie a EKG. Podľa indikácií sa vykonáva katetrizácia pľúcnej artérie s priamym meraním hemodynamických parametrov.

dopamín

Dopamín je endogénny katecholamín, ktorý slúži ako prekurzor norepinefrínu. Dopamín pôsobí nepriamo prostredníctvom uvoľňovania norepinefrínu z nervových zakončení. Farmakodynamické účinky lieku sú spojené s postupnou aktiváciou D 1 - a D 2 - receptorov pre dopamín (v dávke nižšej ako 2 μg / kg telesnej hmotnosti za minútu) a β-adrenergných receptorov (v dávke 2-10 μg/kg telesnej hmotnosti za minútu) a α-adrenergné receptory (pri dávke vyššej ako 10 μg/kg telesnej hmotnosti za minútu). V dôsledku stimulácie dopamínových receptorov sa zvyšuje nielen renálny, ale aj mezenterický a cerebrálny prietok krvi, zatiaľ čo OPSS klesá. Pri dávkach nad 15 mikrogramov/kg telesnej hmotnosti za minútu pôsobí liek (u niektorých pacientov v dávke 5 mg/kg telesnej hmotnosti za minútu) prakticky ako norepinefrín. Pri dlhodobom podávaní dopamínu aj pri optimálnej rýchlosti dochádza k postupnej akumulácii noradrenalínu, čo nevyhnutne vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie a periférnej cievnej rezistencie.

Indikácie

Dopamín sa predpisuje v prípade arteriálnej hypotenzie pri kardiogénnom a septickom šoku, srdcovom zlyhaní (srdcový infarkt

myokardu, po chirurgické operácie), ako aj pri akútnom zlyhaní obličiek.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky dopamínu sú poruchy srdcového rytmu a angina pectoris.

Kontraindikácie

Dopamín je kontraindikovaný pri feochromocytóme, komorových arytmiách.

Preventívne opatrenia

Je potrebné kontrolovať obsah draslíka v krvnej plazme. Vzhľadom na zníženie periférnej vaskulárnej rezistencie, ku ktorému môže dôjsť pri podávaní dopamínu v nízkych dávkach, by sa malo použitie lieku u pacientov s obštrukciou výtokového traktu ľavej komory (aortálna stenóza, hypertrofická kardiomyopatia) obmedziť. Riziko vzniku život ohrozujúcich arytmií závisí od dávky liekov.

Farmakokinetika a dávkovací režim

Polčas dopamínu je 2 minúty. Úvod sa začína dávkou 0,5-1 mg/kg telesnej hmotnosti za minútu a zvyšujte ju až do dosiahnutia požadovaného krvného tlaku. Dávka liečiva sa titruje v závislosti od krvného tlaku, srdcovej frekvencie a diurézy. Ak je cieľom terapie zvýšenie diurézy, potom je maximálna dávka lieku 2-2,5 mg / kg telesnej hmotnosti za minútu. Optimálne hemodynamické parametre sa spravidla zaznamenávajú pri rýchlosti infúzie 5 až 10 ug/kg telesnej hmotnosti za minútu. Vyššie dávky lieku vedú k zníženiu prietoku krvi obličkami a periférnej vazokonstrikcii. Pri dávkach nad 15 mcg/kg telesnej hmotnosti za minútu pôsobí dopamín prakticky ako norepinefrín. Pri dlhodobom podávaní dopamínu aj pri optimálnej rýchlosti dochádza k postupnej akumulácii norepinefrínu, čo nevyhnutne vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie a celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie. V praxi by sme sa mali snažiť používať minimálne aktívne dávky dopamínu, keďže k najväčšiemu zvýšeniu prietoku krvi obličkami dochádza pri rýchlosti infúzie 6-7 μg/kg telesnej hmotnosti za minútu.

epinefrínu

Epinefrín - α-, β 1 - a β 2 -adrenomimetikum. Indikácie

Pozitívne chronotropné a inotropné účinky lieku sa v klinickej praxi nevyužívajú. Hlavným cieľom je

hodnoty epinefrínu - periférna vazokonstrikcia. Na tento účel sa používajú lieky na kardiopulmonálna resuscitácia(zástava srdca) na zvýšenie tonusu koronárnych a mozgových ciev a pri anafylaktickej reakcii na zvýšenie krvného tlaku a zníženie opuchu slizníc. V situácii anafylaxie je epinefrín užitočný pri bronchospazme. Predávkovanie β-blokátormi sa nepovažuje za indikáciu na vymenovanie adrenalínu, pretože v tomto prípade prevažuje α-stimulačný účinok, čo vedie k prudkému zvýšeniu krvného tlaku.

Vedľajšie účinky

TO vedľajšie účinky adrenalín zahŕňa tachykardiu, arytmie, bolesť hlavy, nepokoj, bolesť na hrudníku, pľúcny edém.

Kontraindikácie

Epinefrín je v tehotenstve kontraindikovaný.

Farmakokinetika a dávkovací režim

Polčas rozpadu lieku je 2 minúty. Epinefrín sa predpisuje subkutánne, intramuskulárne, intravenózne a endotracheálne v dávke 0,5-1 mg. V prípade potreby sa liek podáva opakovane každých 3-5 minút pod kontrolou srdcovej frekvencie, krvného tlaku a EKG.

noradrenalínu

Norepinefrín pôsobí hlavne na α- a β1-adrenergné receptory a v menšej miere na β2-adrenergné receptory. Norepinefrín je aktívny vazokonstriktor s malým účinkom na srdcový výdaj. Keďže liek stimuluje hlavne α-adrenergné receptory, jeho použitie môže znížiť mezenterický a renálny prietok krvi až po akútne zlyhanie obličiek. Pri vymenovaní norepinefrínu existuje aj možnosť zníženia srdcovej frekvencie v dôsledku stimulácie karotických baroreceptorov.

Indikácie

Pretože liek spôsobuje významnú vazokonstrikciu, používa sa pri septickom šoku a pri kardiogénnom šoku, norepinefrín sa predpisuje na pretrvávajúcu arteriálnu hypotenziu na pozadí zavedenia iných inotropných liekov.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky norepinefrínu - tachykardia, arytmie, bolesť hlavy, vzrušenie.

Kontraindikácie

Norepinefrín je počas tehotenstva kontraindikovaný.

Farmakokinetika a dávkovací režim

Polčas eliminácie norepinefrínu je 3 minúty. Liek sa predpisuje intravenózne v dávke 8-12 mcg / min. Infúzia liekov by sa mala vždy vykonávať do centrálnych žíl kvôli riziku vzniku nekrózy povrchových tkanív pri dlhodobom podávaní.

14.3. INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY

Do tejto skupiny liekov patrí amrinón*, milrinón* a enoximon* Lieky inhibujú fosfodiesterázu, inhibujú deštrukciu cAMP a zvyšujú kontraktilitu myokardu. Okrem toho majú tieto lieky vazodilatačný účinok a mierne znižujú krvný tlak. Vďaka kombinácii pozitívnych inotropných a vazodilatačných účinkov sa táto trieda liekov nazýva aj inodilatátory.

Indikácia

Inhibítory fosfodiesterázy sú indikované na pľúcny edém a dekompenzáciu CHF. Predpokladá sa, že pri srdcovom zlyhaní v podmienkach zníženej citlivosti β-adrenergných receptorov na endogénne katecholamíny a sympatomimetiká je lepšie predpísať inhibítory fosfodiesterázy (pri absencii arteriálnej hypotenzie).

Kontraindikácie

Inhibítory fosfodiesterázy sú kontraindikované pri aortálna stenóza a hypertrofická kardiomyopatia s obštrukciou výtokového traktu.

Farmakokinetika a dávkovací režim

Polčas rozpadu milrinónu je 3-5 hodín.Po bolusovom podaní liečiva v dávke 50 μg/kg telesnej hmotnosti sa milrinón podáva intravenózne rýchlosťou 0,375-0,75 μg/kg telesnej hmotnosti až do do 48 hod.. Liek sa užíva pod kontrolou krvného tlaku, srdcovej frekvencie a EKG. Vzhľadom na to, že pri vymenovaní amrinónu sa často vyvinie trombocytopénia, tento liek sa používa veľmi zriedkavo. Klinická účinnosť enoximonu sa naďalej skúma.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky inhibítorov fosfodiesterázy sú arteriálna hypotenzia a srdcové arytmie.

14.4. LIEKY, KTORÉ ZVYŠUJÚ CITLIVOSŤ KONTRAKTIVNÝCH PROTEÍNOV NA VÁPNIK ("SENZITIZÁTORY VÁPNIKA")

Do tejto skupiny liekov patrí levosimendan. Liečivo sa viaže na troponín C v prítomnosti iónov vápnika, stabilizuje štruktúru troponínu C a predlžuje čas interakcie medzi aktínom a myozínom. V dôsledku toho sa vytvárajú nové miesta na pripojenie kontraktilných proteínov a zvyšuje sa kontraktilita kardiomyocytov. Je dôležité poznamenať, že transmembránový gradient iónov vápnika sa nemení, takže riziko arytmií sa nezvyšuje. Vzťah levosimendanu a troponínu C závisí od počiatočnej intracelulárnej koncentrácie iónov vápnika, preto sa účinok liečiva prejaví až pri zvýšenom obsahu iónov vápnika v bunke. V diastole dochádza k spätnému vychytávaniu vápnika sarkoplazmatickým retikulom, znižuje sa koncentrácia iónov vápnika v cytoplazme, zastavuje sa spojenie medzi liečivom a troponínom C a nie je narušený proces relaxácie myokardu.

Vo vysokých dávkach môže levosimendan inhibovať fosfodiesterázu. Okrem toho liek podporuje aktiváciu ATP-dependentných draslíkových kanálov v periférnych cievach, čo vedie k vazodilatácii.

Levosimendan sa podáva intravenózne. Indikácie pre jeho vymenovanie sú dekompenzácia CHF a srdcové zlyhanie pri infarkte myokardu.

Adrenalín. Tento hormón sa tvorí v dreni nadobličiek a adrenergných nervových zakončeniach, je to priamo pôsobiaci katecholamín, spôsobuje stimuláciu niekoľkých adrenergných receptorov naraz: A 1 -, beta 1 - a beta 2 - Stimulácia A 1-adrenergné receptory sú sprevádzané výrazným vazokonstrikčným účinkom - všeobecnou systémovou vazokonstrikciou vrátane prekapilárnych ciev kože, slizníc, obličkových ciev, ako aj výrazného zúženia žíl. Stimulácia beta 1 -adrenergných receptorov je sprevádzaná výrazným pozitívnym chronotropným a inotropným účinkom. Stimulácia beta 2 -adrenergných receptorov spôsobuje dilatáciu priedušiek.

Adrenalín často nevyhnutné v kritických situáciách, pretože môže obnoviť spontánnu srdcovú aktivitu počas asystoly, zvýšiť krvný tlak počas šoku, zlepšiť automatizáciu srdca a kontraktilitu myokardu, zvýšiť srdcovú frekvenciu. Tento liek zastavuje bronchospazmus a je často liekom voľby pri anafylaktickom šoku. Používa sa najmä ako prvá pomoc a zriedkavo na dlhodobú terapiu.

Príprava roztoku. Adrenalín hydrochlorid je dostupný ako 0,1 % roztok v 1 ml ampulkách (zriedený 1:1000 alebo 1 mg/ml). Na intravenóznu infúziu sa 1 ml 0,1% roztoku hydrochloridu adrenalínu zriedi v 250 ml izotonického roztoku chloridu sodného, ​​čím sa vytvorí koncentrácia 4 μg / ml.

Dávky na intravenózne podanie:

1) pri akejkoľvek forme zástavy srdca (asystólia, VF, elektromechanická disociácia) je počiatočná dávka 1 ml 0,1 % roztoku hydrochloridu adrenalínu zriedeného v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného;

2) s anafylaktickým šokom a anafylaktickými reakciami - 3-5 ml 0,1% roztoku hydrochloridu adrenalínu zriedeného v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného. Následná infúzia rýchlosťou 2 až 4 mcg / min;

3) s pretrvávajúcou arteriálnou hypotenziou je počiatočná rýchlosť podávania 2 μg / min, ak nie je účinok, rýchlosť sa zvyšuje, kým sa nedosiahne požadovaná hladina krvného tlaku;

4) účinok v závislosti od rýchlosti podávania:

Menej ako 1 mcg / min - vazokonstriktor,

Od 1 do 4 mcg / min - kardiostimulačné,

5 až 20 mcg/min - A- adrenostimulačný,

Viac ako 20 mcg / min - prevládajúci a-adrenergný stimulant.

Vedľajší účinok: adrenalín môže spôsobiť subendokardiálnu ischémiu a dokonca infarkt myokardu, arytmie a metabolickú acidózu; malé dávky lieku môžu viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek. V tomto ohľade sa liek široko nepoužíva na dlhodobú intravenóznu terapiu.

norepinefrín . Prírodný katecholamín, ktorý je prekurzorom adrenalínu. Je syntetizovaný v postsynaptických zakončeniach sympatických nervov a vykonáva funkciu neurotransmiteru. Norepinefrín stimuluje A-, beta 1 -adrenergné receptory, takmer žiadny účinok na beta 2 -adrenergné receptory. Od adrenalínu sa líši silnejším vazokonstrikčným a presorickým účinkom, menej stimulačným účinkom na automatizmus a kontraktilnú schopnosť myokardu. Droga spôsobuje výrazné zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie, znižuje prietok krvi v črevách, obličkách a pečeni, čo spôsobuje ťažkú ​​renálnu a mezenterickú vazokonstrikciu. Pridanie malých dávok dopamínu (1 µg/kg/min) pomáha zachovať prietok krvi obličkami pri podávaní norepinefrínu.

Indikácie na použitie: pretrvávajúca a významná hypotenzia s poklesom krvného tlaku pod 70 mm Hg, ako aj významný pokles OPSS.

Príprava roztoku. Obsah 2 ampuliek (4 mg hydrotartrátu norepinefrínu sa zriedi v 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy, čím sa vytvorí koncentrácia 16 μg / ml).

Počiatočná rýchlosť podávania je 0,5-1 μg/min titráciou, kým sa nedosiahne účinok. Dávky 1-2 mcg/min zvyšujú CO, viac ako 3 mcg/min – majú vazokonstrikčný účinok. Pri refraktérnom šoku sa dávka môže zvýšiť na 8-30 mcg / min.

Vedľajší účinok. Pri dlhšej infúzii sa môže vyvinúť zlyhanie obličiek a ďalšie komplikácie (gangréna končatín) spojené s vazokonstrikčnými účinkami lieku. Pri extravazálnom podaní lieku môže dôjsť k nekróze, ktorá si vyžaduje naštiepenie extravazátovej oblasti roztokom fentolamínu.

dopamín . Je to prekurzor norepinefrínu. Stimuluje A- a beta receptory, má špecifický účinok len na dopaminergné receptory. Účinok tohto lieku do značnej miery závisí od dávky.

Indikácie na použitie: akútne srdcové zlyhanie, kardiogénne a septický šok; počiatočné (oligurické) štádium akútneho zlyhania obličiek.

Príprava roztoku. Dopamín hydrochlorid (dopamín) je dostupný v 200 mg ampulkách. 400 mg liečiva (2 ampulky) sa zriedi v 250 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku glukózy. V tomto roztoku je koncentrácia dopamínu 1600 ug/ml.

Dávky na intravenózne podanie: 1) počiatočná rýchlosť podávania je 1 μg / (kg-min), potom sa zvyšuje, kým sa nedosiahne požadovaný účinok;

2) malé dávky - 1-3 mcg / (kg-min) sa podávajú intravenózne; zatiaľ čo dopamín pôsobí hlavne na celiakiu a najmä oblasť obličiek, spôsobuje vazodilatáciu týchto oblastí a prispieva k zvýšeniu prietoku krvi obličkami a mezenteriou; 3) s postupným zvyšovaním rýchlosti na 10 μg/(kg-min), periférnou vazokonstrikciou a zvýšením pľúcneho okluzívneho tlaku; 4) vysoké dávky - 5-15 mcg / (kg-min) stimulujú beta 1-receptory myokardu, majú nepriamy účinok v dôsledku uvoľňovania norepinefrínu v myokarde, t.j. majú výrazný inotropný účinok; 5) v dávkach nad 20 mcg / (kg-min) môže dopamín spôsobiť vazospazmus obličiek a mezentéria.

Pre stanovenie optimálneho hemodynamického efektu je potrebné sledovať hemodynamické parametre. Ak sa vyskytne tachykardia, odporúča sa znížiť dávku alebo prerušiť ďalšie podávanie. Nemiešajte liek s hydrogénuhličitanom sodným, pretože je inaktivovaný. Dlhodobé užívanie A- a beta-agonistov znižuje účinnosť beta-adrenergnej regulácie, myokard sa stáva menej citlivým na inotropné účinky katecholamínov, až k úplnej strate hemodynamickej odpovede.

Vedľajší účinok: 1) zvýšenie DZLK, je možný výskyt tachyarytmií; 2) vo vysokých dávkach môže spôsobiť závažnú vazokonstrikciu.

Dobutamin(dobutrex). Je to syntetický katecholamín, ktorý má výrazný inotropný účinok. Jeho hlavným mechanizmom účinku je stimulácia. beta receptorov a zvýšená kontraktilita myokardu. Na rozdiel od dopamínu nemá dobutamín splanchnický vazodilatačný účinok, ale má tendenciu k systémovej vazodilatácii. V menšej miere zvyšuje srdcovú frekvenciu a DZLK. V tomto ohľade je dobutamín indikovaný pri liečbe srdcového zlyhania s nízkym CO, vysokou periférnou rezistenciou na pozadí normálneho alebo zvýšeného krvného tlaku. Pri použití dobutamínu, ako je dopamín, sú možné ventrikulárne arytmie. Zvýšenie srdcovej frekvencie o viac ako 10% počiatočnej úrovne môže spôsobiť zvýšenie zóny ischémie myokardu. U pacientov so sprievodnými vaskulárnymi léziami je možná ischemická nekróza prstov. U mnohých pacientov liečených dobutamínom došlo k zvýšeniu systolického krvného tlaku o 10-20 mm Hg av niektorých prípadoch k hypotenzii.

Indikácie na použitie. Dobutamin sa predpisuje na akútne a chronické srdcové zlyhávanie spôsobené srdcovými (akútny infarkt myokardu, kardiogénny šok) a nekardiálnymi príčinami (akútne zlyhanie obehu po úraze, počas a po operácii), najmä v prípadoch, keď je priemerný krvný tlak nad 70 mm. Hg Art., a tlak v systéme malého kruhu je nad normálnymi hodnotami. Priraďte so zvýšeným plniacim tlakom komôr a rizikom preťaženia pravého srdca, čo vedie k pľúcnemu edému; so zníženým MOS v dôsledku režimu PEEP počas mechanickej ventilácie. Počas liečby dobutamínom, podobne ako pri iných katecholamínoch, je potrebné starostlivé sledovanie srdcovej frekvencie, srdcovej frekvencie, EKG, krvného tlaku a rýchlosti infúzie. Pred začatím liečby sa musí upraviť hypovolémia.

Príprava roztoku. Injekčná liekovka dobutamínu obsahujúca 250 mg liečiva sa zriedi v 250 ml 5% roztoku glukózy na koncentráciu 1 mg / ml. Fyziologické roztoky na riedenie sa neodporúčajú, pretože ióny SG môžu interferovať s rozpúšťaním. Nemiešajte roztok dobutamínu s alkalickými roztokmi.

Vedľajší účinok. U pacientov s hypovolémiou sa môže vyskytnúť tachykardia. Podľa P. Marino sa niekedy pozorujú komorové arytmie.

Kontraindikované s hypertrofickou kardiomyopatiou. Pre svoj krátky polčas sa dobutamín podáva kontinuálne intravenózne. Účinok lieku nastáva v období od 1 do 2 minút. Vytvorenie stabilnej plazmatickej koncentrácie a zaistenie maximálneho účinku zvyčajne netrvá dlhšie ako 10 minút. Použitie nárazovej dávky sa neodporúča.

Dávky. Rýchlosť intravenózneho podania lieku potrebná na zvýšenie úderu a minútového objemu srdca sa pohybuje od 2,5 do 10 μg / (kg-min). Často je potrebné zvýšiť dávku na 20 mcg / (kg-min), vo vzácnejších prípadoch - viac ako 20 mcg / (kg-min). Dávky dobytamínu nad 40 µg/(kg-min) môžu byť toxické.

Dobutamin sa môže použiť v kombinácii s dopamínom na zvýšenie systémového TK pri hypotenzii, zvýšenie prietoku krvi obličkami a vylučovanie moču a na prevenciu rizika pľúcnej kongescie pozorovanej pri samotnom dopamíne. Krátky polčas stimulantov beta-adrenergných receptorov, rovný niekoľkým minútam, umožňuje veľmi rýchlo prispôsobiť podávanú dávku potrebám hemodynamiky.

digoxín . Na rozdiel od beta-adrenergných agonistov majú digitalisové glykozidy dlhý polčas (35 hodín) a sú eliminované obličkami. Preto sú horšie zvládnuteľné a ich použitie najmä na jednotkách intenzívnej starostlivosti je spojené s rizikom možných komplikácií. Ak je zachovaný sínusový rytmus, ich použitie je kontraindikované. Pri hypokaliémii, zlyhaní obličiek na pozadí hypoxie sa obzvlášť často vyskytujú prejavy intoxikácie digitalisom. Inotropný účinok glykozidov je spôsobený inhibíciou Na-K-ATPázy, ktorá je spojená so stimuláciou metabolizmu Ca 2+. Digoxín je indikovaný na fibriláciu predsiení s VT a paroxyzmálnu fibriláciu predsiení. Na intravenózne injekcie u dospelých sa používa v dávke 0,25 – 0,5 mg (1 – 2 ml 0,025 % roztoku). Pomaly ho vložte do 10 ml 20 % alebo 40 % roztoku glukózy. V núdzových situáciách sa 0,75-1,5 mg digoxínu zriedi v 250 ml 5% roztoku dextrózy alebo glukózy a podáva sa intravenózne počas 2 hodín Požadovaná hladina liečiva v krvnom sére je 1-2 ng / ml.

VAZODILÁTORY

Dusičnany sa používajú ako rýchlo pôsobiace vazodilatátory. Lieky tejto skupiny spôsobujúce rozšírenie priesvitu ciev, vrátane koronárnych, ovplyvňujú stav pre- a afterloadu a pri ťažkých formách srdcového zlyhania s vysokým plniacim tlakom výrazne zvyšujú CO.

Nitroglycerín . Hlavným účinkom nitroglycerínu je relaxácia hladkého svalstva ciev. V nízkych dávkach poskytuje venodilatačný účinok, vo vysokých tiež rozširuje arterioly a malé tepny, čo spôsobuje zníženie periférnej cievnej rezistencie a krvného tlaku. Nitroglycerín, ktorý má priamy vazodilatačný účinok, zlepšuje prívod krvi do ischemickej oblasti myokardu. Použitie nitroglycerínu v kombinácii s dobutamínom (10-20 mcg/(kg-min) je indikované u pacientov s vysokým rizikom ischémie myokardu.

Indikácie na použitie: angina pectoris, infarkt myokardu, zlyhanie srdca s primeranou hladinou krvného tlaku; pľúcna hypertenzia; vysoká hladina OPSS so zvýšeným krvným tlakom.

Príprava roztoku: 50 mg nitroglycerínu sa zriedi v 500 ml rozpúšťadla na koncentráciu 0,1 mg/ml. Dávky sa vyberajú titráciou.

Dávky na intravenózne podanie. Počiatočná dávka je 10 mcg / min (nízke dávky nitroglycerínu). Postupne zvyšujte dávku - každých 5 minút o 10 mcg / min (vysoké dávky nitroglycerínu) - až kým sa nedosiahne jasný účinok na hemodynamiku. Najvyššia dávka je až 3 mcg / (kg-min). V prípade predávkovania sa môže vyvinúť hypotenzia a exacerbácia ischémie myokardu. Liečba prerušovaným podávaním je často účinnejšia ako dlhodobé podávanie. Na intravenózne infúzie by sa nemali používať systémy vyrobené z polyvinylchloridu, pretože značná časť lieku sa usadzuje na ich stenách. Používajte systémy vyrobené z plastových (polyetylénových) alebo sklenených liekoviek.

Vedľajší účinok. Spôsobuje premenu časti hemoglobínu na methemoglobín. Zvýšenie hladiny methemoglobínu až o 10% vedie k rozvoju cyanózy a ďalšie vysoký stupeňživotu nebezpečné. Na zníženie vysokej hladiny methemoglobínu (až o 10 %) by sa mal intravenózne podávať roztok metylénovej modrej (2 mg/kg počas 10 minút) [Marino P., 1998].

Pri dlhšom (od 24 do 48 hodín) intravenóznom podávaní roztoku nitroglycerínu je možná tachyfylaxia, ktorá sa vyznačuje znížením terapeutického účinku v prípadoch opakovaného podávania.

Po použití nitroglycerínu s pľúcnym edémom dochádza k hypoxémii. Pokles PaO 2 je spojený so zvýšením krvného shuntu v pľúcach.

Po užití vysokých dávok nitroglycerínu často vzniká intoxikácia etanolom. Je to spôsobené použitím etylalkoholu ako rozpúšťadla.

Kontraindikácie: zvýšený intrakraniálny tlak, glaukóm, hypovolémia.

Nitroprusid sodný je rýchlo pôsobiaci vyvážený vazodilatátor, ktorý uvoľňuje hladké svaly žíl a arteriol. Nemá výrazný vplyv na srdcovú frekvenciu a srdcovú frekvenciu. Pod vplyvom lieku sa znižuje OPSS a návrat krvi do srdca. Súčasne sa zvyšuje koronárny prietok krvi, zvyšuje sa CO, ale klesá potreba kyslíka myokardom.

Indikácie na použitie. Nitroprusid je liekom voľby u pacientov s ťažkou hypertenziou spojenou s nízkym CO. Aj mierny pokles periférnej vaskulárnej rezistencie pri ischémii myokardu so znížením čerpacej funkcie srdca prispieva k normalizácii CO. Nitroprusid nemá priamy účinok na srdcový sval, je to jeden z najlepších liekov pri liečbe hypertenzných kríz. Používa sa pri akútnom zlyhaní ľavej komory bez známok arteriálnej hypotenzie.

Príprava roztoku: 500 mg (10 ampuliek) nitroprusidu sodného sa zriedi v 1000 ml rozpúšťadla (koncentrácia 500 mg/l). Skladujte na mieste dobre chránenom pred svetlom. Čerstvo pripravený roztok má hnedastý odtieň. Tmavý roztok nie je vhodný na použitie.

Dávky na intravenózne podanie. Počiatočná rýchlosť podávania je od 0,1 μg / (kg-min), s nízkym CO - 0,2 μg / (kg-min). O hypertenzná kríza liečba začína dávkou 2 mcg/(kg-min). Zvyčajná dávka je 0,5 - 5 mcg / (kg-min). Priemerná rýchlosť podávania je 0,7 µg/kg/min. Najvyššia terapeutická dávka je 2-3 mcg / kg / min počas 72 hodín.

Vedľajší účinok. Pri dlhodobom používaní lieku je možná intoxikácia kyanidom. Je to spôsobené vyčerpaním zásob tiosulfitu v organizme (u fajčiarov, s podvýživou, nedostatkom vitamínu B 12), ktorý sa podieľa na inaktivácii kyanidu vznikajúceho pri metabolizme nitroprusidu. V tomto prípade je možný vývoj laktátovej acidózy sprevádzaný bolesťou hlavy, slabosťou a arteriálnou hypotenziou. Je tiež možná intoxikácia tiokyanátom. Kyanidy vznikajúce pri metabolizme nitroprusidu v tele sa premieňajú na tiokyanát. Akumulácia posledného sa vyskytuje pri zlyhaní obličiek. Toxická koncentrácia tiokyanátu v plazme je 100 mg/l.