Antibiotiká a antibiotická rezistencia: od staroveku po súčasnosť. Vlastnosti používania antibakteriálnych liekov v pôrodníckej praxi

IN posledné roky infekcie získané v nemocnici sú čoraz častejšie spôsobené gramnegatívnymi organizmami. Najväčší klinický význam nadobudli mikroorganizmy patriace do čeľade Enterobacteriaceae a Pseudomonas. Z čeľade enterobaktérií sú v literatúre často uvádzané mikroorganizmy rodov Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia ako pôvodcovia pooperačných komplikácií, sepsy, meningitídy. Väčšina enterobaktérií sú oportúnne mikroorganizmy, pretože za normálnych okolností sú tieto baktérie (s výnimkou rodu Serratia) povinnými alebo prechodnými predstaviteľmi črevnej mikroflóry, ktoré za určitých podmienok spôsobujú u oslabených pacientov infekčné procesy.

Črevné gramnegatívne bacily s rezistenciou na cefalosporíny tretej generácie boli prvýkrát identifikované v polovici 80. rokov v západnej Európe. Väčšina týchto kmeňov (Klebsiella pneumoniae, iné druhy Klebsiella a Escherichia coli) bola rezistentná na všetky beta-laktámové antibiotiká, s výnimkou cefamycínov a karbapenémov. Gény, ktoré kódujú informácie o rozšírenom spektre beta-laktamáz, sú lokalizované v plazmidoch, čo uľahčuje možnosť šírenia rozšíreného spektra beta-laktamáz medzi gramnegatívnymi baktériami.

Štúdie epidémií nozokomiálnych infekcií spôsobených širokospektrálnymi enterobaktériami produkujúcimi beta-laktamázu ukázali, že tieto kmene vznikli ako odpoveď na intenzívne používanie cefalosporínov tretej generácie.

Prevalencia širokospektrálnych beta-laktamáz u gramnegatívnych bacilov sa líši medzi krajinami a medzi inštitúciami v tej istej krajine, pričom často závisí od rozsahu používaných antibiotík. Vo veľkej americkej štúdii bolo 1,3 až 8,6 % klinických kmeňov E. coli a K. pneumoniae rezistentných na ceftazidím. Niektoré z izolátov v tejto štúdii boli podrobnejšie študované a zistilo sa, že u takmer 50 % kmeňov bola rezistencia spôsobená produkciou beta-laktamázy s rozšíreným spektrom. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 širokospektrálnych beta-laktamáz.

Klinické štúdie antimikrobiálnej liečby infekcií spôsobených baktériami produkujúcimi rozšírené spektrum beta-laktamázy prakticky neexistujú a kontrolná databanka týchto patogénov pozostáva len z neoficiálnych kazuistík a obmedzených retrospektívnych informácií z epidemiologických štúdií. Údaje o liečbe nozokomiálnych epidémií spôsobených gramnegatívnymi baktériami, ktoré produkujú tieto enzýmy, naznačujú, že niektoré infekcie (napr. infekcie močových ciest) možno liečiť cefalosporínmi a karbapenémami štvrtej generácie, ale ťažké infekcie nie sú vždy prístupné takejto liečbe.

Úloha enterobacter ako patogénu sa prudko zvyšuje. Enterobacter spp. notoricky známy pre schopnosť získať rezistenciu na beta-laktámové antibiotiká počas liečby a je to spôsobené inaktiváciou enzýmov (beta-laktamázy). K vzniku multirezistentných kmeňov dochádza prostredníctvom dvoch mechanizmov. V prvom prípade je mikroorganizmus vystavený pôsobeniu induktora enzýmu (ako je beta-laktámové antibiotikum) a dochádza k zvýšeniu úrovne rezistencie, pokiaľ je prítomný induktor (antibiotikum). V druhom prípade sa spontánna mutácia vyvinie v mikrobiálnej bunke do stabilne derepresívneho stavu. Klinicky sa tým vysvetľujú takmer všetky prejavy zlyhania liečby. Indukované beta-laktamázy spôsobujú rozvoj multirezistencie počas antibiotickej liečby, vrátane druhej (cefamandol, cefoxitín) a tretej (ceftriaxón, ceftazidím) generácie cefalosporínov, ako aj antipseudomonálnych penicilínov (tikarcilín a piperacilín).

Správa o prepuknutí nozokomiálnych infekcií na jednotke intenzívnej starostlivosti o novorodencov ukazuje, ako môže rutinné používanie širokospektrálnych cefalosporínov viesť k vzniku rezistentných organizmov. Na tomto oddelení, kde boli 11 rokov ampicilín a gentamicín štandardnými empirickými liekmi pri podozrení na sepsu, sa začali objavovať závažné infekcie spôsobené gentamicín-rezistentnými kmeňmi K. pneumoniae. Gentamicín bol nahradený cefotaxímom a epidémia bola eradikovaná. K druhému prepuknutiu závažných infekcií spôsobených E.cloacae rezistentnými na cefotaxím však došlo o 10 týždňov neskôr.

Heusser a kol. varujú pred nebezpečenstvom empirického používania cefalosporínov pri infekciách centrálnych nervový systém spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami, ktoré môžu mať indukovateľné beta-laktamázy. V tejto súvislosti sa navrhujú alternatívne lieky, ktoré nie sú citlivé na beta-laktamázy (trimetoprim / sulfametoxazol, chloramfenikol, imipeném). Kombinovaná liečba s pridaním aminoglykozidov alebo iných antibiotík môže byť prijateľnou alternatívou monoterapie cefalosporínmi pri liečbe ochorení spôsobených Enterobacter.

V polovici 80. rokov sa infekcie Klebsiella stali terapeutickým problémom vo Francúzsku a Nemecku, pretože kmene K. pneumoniae sa javili ako rezistentné na cefotaxím, ceftriaxón a ceftazidím, ktoré sa považovali za absolútne stabilné voči hydrolytickému účinku beta-laktamáz. V týchto baktériách boli objavené nové odrody beta-laktamáz. Vysoko odolná klebsiella môže spôsobiť nozokomiálne epidémie ranových infekcií a sepsy.

Pseudomonas nie je výnimkou z hľadiska vývoja rezistencie na antibiotiká. Všetky kmene P. aeruginosa majú vo svojom genetickom kóde gén pre cefalosporinázu. Na ochranu pred antipseudomonas penicilínmi je možné do nich importovať plazmidy nesúce TEM-1-beta-laktamázu. Prostredníctvom plazmidov sa prenášajú aj gény pre enzýmy, ktoré hydrolyzujú antipseudomonas penicilíny a cefalosporíny. Nezriedkavé nie sú ani enzýmy aktivujúce aminoglykozidín. Dokonca aj amikacín, najstabilnejší zo všetkých aminoglykozidov, je bezmocný. Kmeňov P. aeruginosa odolných voči všetkým aminoglykozidom je stále viac a pre lekára pri liečbe cystickej fibrózy a popálenín sa to často ukazuje ako neriešiteľný problém. P.aeruginosa je stále odolnejšia aj voči imipenému.

Haemophilus influenzae – ako dlho budú cefalosporíny pôsobiť?

V 60. a 70. rokoch sa lekári riadili odporúčaniami o vhodnosti použitia ampicilínu proti H. influenzae. Rok 1974 znamenal koniec tejto tradície. Potom bola objavená beta-laktamáza prenášaná plazmidom nazývaná TEM. Frekvencia izolácie kmeňov H. influenzae rezistentných na beta-laktamázy sa pohybuje medzi 5 a 55 %. V Barcelone (Španielsko) je až 50 % kmeňov H. influenzae odolných voči 5 alebo viacerým antibiotikám vrátane chloramfenikolu a kotrimoxazolu. Prvá správa o rezistencii tohto mikroorganizmu na cefalosporíny, konkrétne na cefuroxím, keď sa zistila zvýšená MIC cefuroxímu, sa objavila už v Anglicku začiatkom roku 1992.

Bojujte proti rezistencii baktérií na antibiotiká

Existuje niekoľko spôsobov, ako prekonať rezistenciu baktérií spojenú s produkciou beta-laktamázy, medzi nimi:

Syntéza antibiotík nových chemických štruktúr, ktoré nie sú ovplyvnené beta-laktamázami (napríklad chinolóny), alebo chemická transformácia známych prírodných štruktúr;

Hľadanie nových beta-laktámových antibiotík odolných voči hydrolytickému účinku beta-laktamáz (nové cefalosporíny, monobaktámy, karbapenémy, tienamycín);

Syntéza inhibítorov beta-laktamázy.

Použitie inhibítorov beta-laktamáz zachováva výhody známych antibiotík. Hoci myšlienka, že beta-laktámové štruktúry môžu inhibovať beta-laktamázu, vznikla už v roku 1956, klinické použitie inhibítorov sa začalo až v roku 1976 po objave kyselina klavulanová. Kyselina klavulanová pôsobí ako „samovražedný“ inhibítor enzýmu, ktorý spôsobuje ireverzibilnú supresiu beta-laktamáz. K tejto inhibícii beta-laktamázy dochádza acylačnou reakciou, podobnou reakcii, pri ktorej sa beta-laktámové antibiotikum viaže na proteíny viažuce penicilín. Štruktúrne je kyselina klavulanová beta-laktámová zlúčenina. Bez antimikrobiálnych vlastností ireverzibilne viaže beta-laktamázy a deaktivuje ich.

Po izolácii kyseliny klavulanovej sa následne získali ďalšie inhibítory beta-laktamázy (sulbaktám a tazobaktám). V kombinácii s beta-laktámovými antibiotikami (ampicilín, amoxicilín, piperacilín atď.) vykazujú široké spektrum účinnosti proti mikroorganizmom produkujúcim beta-laktamázu.

Ďalším spôsobom boja proti antibiotickej rezistencii mikroorganizmov je zorganizovať monitorovanie prevalencie rezistentných kmeňov prostredníctvom vytvorenia medzinárodnej výstražnej siete. Identifikácia patogénov a stanovenie ich vlastností vrátane citlivosti alebo rezistencie na antibiotiká sa musí vykonávať vo všetkých prípadoch, najmä pri registrácii nozokomiálnej nákazy. Výsledky takýchto štúdií je potrebné zhrnúť za každú pôrodnicu, nemocnicu, mikrodistrikt, mesto, kraj atď. Na získané údaje o epidemiologickom stave by mali byť pravidelne upozornení ošetrujúci lekári. Umožní vám to pri liečbe dieťaťa zvoliť správny liek, na ktorý je väčšina kmeňov citlivá, a nepredpisovať ten, na ktorý je v danej oblasti alebo zdravotníckom zariadení rezistentná väčšina kmeňov.

Obmedzenie vývoja rezistencie mikroorganizmov na antibakteriálne liečivá sa dá dosiahnuť dodržiavaním určitých pravidiel, medzi ktoré patria:

Vedenie racionálne založenej antibiotickej terapie vrátane indikácií, cielený výber na základe citlivosti a úrovne rezistencie, dávkovanie (nízke dávkovanie je nebezpečné!), Trvanie (v súlade s obrazom ochorenia a individuálnym stavom) - to všetko zahŕňa pokročilé vzdelávanie lekárov;

Je rozumné pristupovať ku kombinovanej terapii a používať ju striktne podľa indikácií;

Zavedenie obmedzení používania lieky(„bariérová politika“), z ktorej vyplýva dohoda medzi klinickými lekármi a mikrobiológmi o použití lieku len pri absencii účinnosti už používaných liekov (vytvorenie skupiny rezervných antibiotík).

Rozvoj rezistencie je nevyhnutným dôsledkom rozsiahleho klinického používania antimikrobiálnych látok. Rozmanitosť mechanizmov, ktorými baktérie získavajú rezistenciu na antibiotiká, je zarážajúca. To všetko si vyžaduje úsilie o hľadanie efektívnejších spôsobov využitia dostupných liekov, zameraných na minimalizáciu rozvoja rezistencie a stanovenie čo najviac efektívne metódy liečba infekcií spôsobených multirezistentnými mikroorganizmami.

ANTIBIOTIKÁ A CHEMOTERAPIA, 1998-N4, s. 43-49.

LITERATÚRA

1 Burns J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42:497-517.

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Nové antimikrobiálne látky schválené U.S. Food and Drug Administration v roku 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1010.

4. Cohen M.L. Science 1992; 257:1050-1055.

5 Gibbons A. Tamže 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G. Y., Ozen H., Secmeer G. a kol. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Tamže 1992; 11:433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42:519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Catalan M. J., Fernandez M., Vasquez A. a kol. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. a kol. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. a kol. Tamže 1994; 13:281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. a kol. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. a kol. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatric Clin North Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Dodatok: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. a kol. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Tamže 1991; 35:770-776.

29. Centrá pre kontrolu a prevenciu 1994; 59: 25758-25770.

30 Poradná poradná poradná prax pre nemocničnú infekciu. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Pediatric Clin North Am 1995; 42:539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. a kol. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13:399-404.

35. Gerber M.A. Pediatria 1996; 97: Suppl: Časť 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. a kol. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatric Clin North Am 1995; 42:619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chemoterapia 1993; 39:400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. a kol. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42:687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. a kol. Tamže 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. a kol. Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

46. ​​​​Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. a kol. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. a kol. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. a kol. J Hosp Infect 1992; 22:197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. a kol. Tamže 1993; 25:287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Doplnok A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

Riešenie problému antibiotickej rezistencie v nemocnici si vyžaduje vypracovanie stratégie jej prevencie a obmedzovania, ktorá by zahŕňala viacero smerov. Kľúčové sú: opatrenia zamerané na obmedzenie používania antibiotík, vykonávanie cieleného epidemiologického dozoru, dodržiavanie zásad izolácie v prípade infekcií, vzdelávanie zdravotníckeho personálu a realizácia programov administratívnej kontroly.

Známe fakty:

• Rezistencia mikroorganizmov voči antimikrobiálnym liekom je celosvetovým problémom.
• Zavedenie účinnej kontroly nad racionálnym používaním antibiotík si vyžaduje riešenie mnohých problémov.
• Politiky, ktoré prísne kontrolujú používanie antibiotík v nemocnici, môžu pomôcť znížiť výskyt zneužívania antibiotík a obmedziť vznik a šírenie rezistentných kmeňov mikroorganizmov.
• Izolácia zdrojov infekcie a eliminácia potenciálnych rezervoárov patogénov v nemocnici sú najdôležitejšie opatrenia. Medzi tieto zdroje patria pacienti kolonizovaní alebo infikovaní patogénmi, ako aj kolonizovaný/infikovaný zdravotnícky personál a kontaminované lekárske vybavenie a zásoby. Pacienti, ktorí sú dlhodobo v nemocnici, sú stálym zdrojom infekcie, najmä ak trpia chronickými ochoreniami, ktoré sa vyskytujú s rôznymi patologickými sekrétmi, alebo majú zavedené permanentné katétre.
• Základom epidemiologického dozoru je kontinuálny monitoring na identifikáciu, potvrdenie a registráciu infekcií, ich charakteristík, trendov vo frekvencii vývoja a zisťovanie citlivosti na antimikrobiálne látky ich patogénov. Osobitný význam pre riešenie problému rezistencie na antibiotiká má cielený dohľad zameraný na monitorovanie a zber informácií o predpisovaní antibiotík v nemocnici. JIS sú jedným z najdôležitejších miest pre takýto cielený dohľad. Informácie získané jeho implementáciou môžu slúžiť ako základ pre vypracovanie politiky používania antibiotík v nemocnici s podporou administratívy.
• Vykonanie mikrobiologickej diagnostiky infekcie a rýchle poskytnutie jej výsledkov (izolovaný patogén a jeho citlivosť na antibiotiká) sú hlavnými faktormi určujúcimi racionálnu voľbu a predpis adekvátnej antimikrobiálnej liečby.

Sporné problémy:

• Mnohí veria, že mikrobiálna rezistencia je výlučne výsledkom nesprávneho používania antibiotík. Rezistencia na antimikrobiálne látky sa však vyvinie aj pri správnom používaní. Vzhľadom na to, že v moderná medicína Antibiotiká sú nepostrádateľnou triedou liekov a ich užívanie je nevyhnutné, vznik rezistentných mikroorganizmov bude pri ich užívaní nevyhnutným nežiaducim javom. V súčasnosti existuje naliehavá potreba prehodnotiť mnohé režimy antibiotickej terapie, ktoré majú pravdepodobne priamy vplyv na vznik multirezistentných kmeňov mikroorganizmov v nemocničnom prostredí.
• Je známe, že vo väčšine prípadov ťažké infekcie (bakteriémia, pneumónia) spôsobené kmeňmi baktérií odolných voči antibiotikám sú sprevádzané vyššou mierou úmrtí ako rovnaké infekcie spôsobené citlivými kmeňmi mikroorganizmov. Napriek tomu si otázka, čo vedie k vyššej úmrtnosti, vyžaduje ďalšie štúdium.
• V súčasnosti v mnohých krajinách, najmä v rozvojových krajinách, chýba adekvátna mikrobiologická diagnostika infekcií a obojstranná komunikácia medzi mikrobiológmi a klinickými lekármi. To značne bráni racionálnemu výberu antimikrobiálnych látok a implementácii opatrení na kontrolu infekcií v nemocnici.
• Používanie antibiotík a vývoj rezistencie mikroorganizmov na ne sú navzájom súvisiace javy. Veľa ľudí si to myslí národné odporúčania a rôzne stratégie zamerané na obmedzenie užívania tejto skupiny drog sa nevyplatili. Napriek tomu je v súčasnosti nevyhnutná potreba vyhodnotiť, prehodnotiť a implementovať odporúčania pre racionálny výber a používanie antibiotík, ktoré by sa mali prispôsobiť v závislosti od existujúcej praxe a podmienok v každej konkrétnej nemocnici.

• Vypracovať a implementovať administratívne kontrolné opatrenia:
  • antibiotická politika a nemocničné formuláre;
  • protokoly, ktoré umožnia rýchlu identifikáciu, izoláciu a liečbu pacientov kolonizovaných alebo infikovaných kmeňmi baktérií odolných voči antibiotikám, čo následne pomôže zabrániť šíreniu infekcií v nemocnici.
• Vyvinúť systém, ktorý umožní sledovanie užívania antibiotík (výber lieku, dávka, spôsob podávania, frekvencia, počet cyklov), vyhodnocovať jeho výsledky a na základe nich vytvárať vhodné odporúčania, ako aj koncentrovať zdroje na tieto účely. .
• Vypracovať vzdelávacie programy a viesť školenia zamerané na zvýšenie vedomostí príslušného zdravotníckeho personálu o: dôsledkoch nevhodného používania antibiotík, dôležitosti prísneho uplatňovania opatrení na kontrolu infekcií v prípadoch infekcií spôsobených multirezistentnými kmeňmi baktérií a dodržiavaní predpisov všeobecné zásady kontrola infekcií.
• Využite multidisciplinárny prístup na strategické riešenie antibiotickej rezistencie.

Podľa Smerníc pre kontrolu infekcií v nemocnici. Za. z angličtiny / Ed. R. Wenzel, T. Brewer, J.-P. Butzler - Smolensk: IACMAC, 2003 - 272 s.

1

V posledných rokoch je dôležité študovať mikroorganizmy, ktoré môžu spôsobiť patologické zmeny v ľudskom tele. Aktuálnosť témy je daná zvyšujúcou sa pozornosťou venovanou problému rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká, ktorá sa stáva jedným z faktorov vedúcich k obmedzeniu rozšíreného používania antibiotík v lekárskej praxi. Tento článok je venovaný štúdiu celkového obrazu izolovaných patogénov a rezistencie na antibiotiká z najbežnejších. V priebehu práce sa študovali údaje bakteriologický výskum biologický materiál od pacientov klinickej nemocnice a antibiogramy na roky 2013-2015. Podľa prijatých všeobecné informácie Počet izolovaných mikroorganizmov a antibiogramov sa neustále zvyšuje. Podľa výsledkov získaných v priebehu štúdia rezistencie izolovaných mikroorganizmov na antibiotiká rôznych skupín stojí za zmienku predovšetkým jej variabilita. Na predpísanie adekvátnej terapie a prevenciu nepriaznivých výsledkov je potrebné v každom prípade získať včasné údaje o spektre a úrovni antibiotickej rezistencie patogénu.

Mikroorganizmy

antibiotickej rezistencie

liečenie infekcií

1. Egorov N.S. Základy doktríny antibiotík - M .: Nauka, 2004. - 528 s.

2. Kozlov R.S. Moderné tendencie antibiotická rezistencia patogénov nozokomiálnych infekcií na JIS Ruska: čo nás čaká? // Intenzívna terapia. č. 4-2007.

3. Smernice MUK 4.2.1890-04. Stanovenie citlivosti mikroorganizmov na antibakteriálne lieky - Moskva, 2004.

4. Sidorenko S.V. Výskum šírenia rezistencie na antibiotiká: praktické dôsledky pre medicínu//Infekcie a antimikrobiálna terapia.-2002, 4(2): str. 38-41.

5. Sidorenko S.V. Klinický význam antibiotickej rezistencie grampozitívnych mikroorganizmov // Infekcie a antimikrobiálna terapia. 2003, 5(2): s.3–15.

V posledných rokoch výrazne narastá význam štúdia mikroorganizmov, ktoré môžu spôsobiť patologické zmeny v ľudskom organizme. Objavujú sa a študujú nové druhy, ich vlastnosti, vplyv na integritu tela, biochemické procesy v ňom prebiehajúce. A spolu s tým sa zvyšuje pozornosť aj problému rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká, ktorý sa stáva jedným z faktorov vedúcich k obmedzeniu rozšíreného používania antibiotík v lekárskej praxi. Na zníženie výskytu rezistentných foriem sa vyvíjajú rôzne prístupy k praktickému využitiu týchto liečiv.

Cieľom našej práce bolo študovať celkový obraz o izolovaných patogénoch a antibiotickej rezistencii najbežnejších.

V priebehu práce sa študovali údaje bakteriologických štúdií biologického materiálu od pacientov klinickej nemocnice a antibiogramov za roky 2013-2015.

Podľa získaných všeobecných informácií počet izolovaných mikroorganizmov a antibiogramov neustále narastá (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Všeobecné informácie.

V zásade boli izolované tieto patogény: asi tretina - Enterobaktérie, tretina - Staphylococcus, zvyšok (Streptokoky, nefermentujúce baktérie, huby Candida) je o niečo menej. Zároveň z vrchu dýchacieho traktu, ORL orgány, rany - grampozitívna kokálna flóra bola častejšie izolovaná; gramnegatívne tyčinky - častejšie zo spúta, rán, moču.

Vzorec antibiotickej rezistencie S. aureus v priebehu skúmaných rokov nám neumožňuje identifikovať jednoznačné vzorce, čo sa celkom očakáva. Takže napríklad rezistencia na penicilín má tendenciu klesať (je však na pomerne vysokej úrovni) a na makrolidy sa zvyšuje (tabuľka 2).

Tabuľka 2. Rezistencia S. aureus.

penicilíny
meticilín
vankomycín
linezolid
Fluorochinolóny
makrolidy
azitromycín
Aminoglykozidy
Synercid
Nitrofurantoín
trimetaprim/sulfametoxazol
tigecyklín
rifampicín

V súlade s výsledkom získaným pri liečbe tohto patogénu sú účinné lieky (odolnosť voči ktorým klesá): cefalosporíny generácií I-II, "chránené" penicilíny, vankomycín, linezolid, aminoglykozidy, fluorochinolóny, furán; nežiaduce - Penicilíny, makrolidy.

Pokiaľ ide o študované streptokoky, pyogénny streptokok skupiny A si zachováva vysokú citlivosť na tradičné antibiotiká, to znamená, že ich liečba je dosť účinná. Variácie sa vyskytujú medzi izolovanými streptokokmi skupiny B alebo C, kde rezistencia postupne narastá (tabuľka 3). Na liečbu by sa mali používať penicilíny, cefalosporíny, fluorochinolóny a nemali by sa používať makrolidy, aminoglykozidy, sulfónamidy.

Tabuľka 3. Odolnosť voči streptokokom.

Enterokoky sú od prírody odolnejšie, takže rozsah výberu liekov je spočiatku veľmi úzky: "chránené" penicilíny, vankomycín, linezolid, furán. Rast rezistencie podľa výsledkov štúdie nie je pozorovaný. "Jednoduché" penicilíny, Fluorochinolóny zostávajú nežiaduce na použitie. Je dôležité vziať do úvahy, že enterokoky majú druhovú rezistenciu voči makrolidom, cefalosporínom, aminoglykozidom.

Tretinu izolovaných klinicky významných mikroorganizmov tvoria enterobaktérie. Izolované od pacientov oddelení hematológie, urológie, nefrológie sú často málo odolné, na rozdiel od tých, ktoré sa vysievajú u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti (tab. 4), čo potvrdzujú aj celoruské štúdie. Pri predpisovaní antimikrobiálnych liekov by sa mala zvoliť v prospech nasledujúcich účinných skupín: "Chránené" Amino- a Ureido-penicilíny, "Chránené" cefalosporíny, Karbapenémy, Furán. Je nežiaduce používať penicilíny, cefalosporíny, fluorochinolóny, aminoglykozidy, ktorých rezistencia sa v poslednom roku zvýšila.

Tabuľka 4. Rezistencia enterobaktérií.

penicilíny
Amoxicilín/klavulonát
Piperacilín/tazobaktám
cefalosporíny III (=IV) generácie
Cefoperazón/sulbaktám
karbapenémy
Meropenem
Fluorochinolóny
Aminoglykozid
amikacín
Nitrofurantoín
trimetaprim/sulfametoxazol
tigecyklín

Podľa výsledkov získaných v priebehu štúdia rezistencie izolovaných mikroorganizmov na antibiotiká rôznych skupín stojí za zmienku predovšetkým jej variabilita. Preto je veľmi dôležitým bodom pravidelné sledovanie dynamiky a aplikácia získaných údajov v lekárskej praxi. Na predpísanie adekvátnej terapie a prevenciu nepriaznivých výsledkov je potrebné v každom konkrétnom prípade získať včasné údaje o spektre a úrovni antibiotickej rezistencie patogénu. Iracionálne predpisovanie a používanie antibiotík môže viesť k vzniku nových, odolnejších kmeňov.

Bibliografický odkaz

Styazhkina S.N., Kuzyaev M.V., Kuzyaeva E.M., Egorova E.E., Akimov A.A. PROBLÉM ANTIBIOTICKEJ REZISTENCIE MIKROORGANIZMOV V KLINICKEJ NEMOCNICI // International Student Scientific Bulletin. - 2017. - č. 1.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=16807 (dátum prístupu: 30.01.2020). Dávame do pozornosti časopisy vydávané vydavateľstvom "Academy of Natural History"

Späť k číslu

Moderné pohľady na problém antibiotickej rezistencie a jej prekonávanie v klinickej pediatrii

Vieme, že rezistencia na antibiotiká vždy existovala. Doteraz neexistovalo (a pravdepodobne len ťažko niekedy bude) antibiotikum účinné proti všetkým patogénnym baktériám.

Rezistencia mikroorganizmov na antibiotiká môže byť pravdivá a získaná. Skutočná (prirodzená) rezistencia je charakterizovaná absenciou antibiotického cieľa v mikroorganizmoch alebo neprístupnosťou cieľa v dôsledku pôvodne nízkej permeability alebo enzymatickej inaktivácie. Keď sú baktérie prirodzene rezistentné, antibiotiká sú klinicky neúčinné.

Získaná rezistencia sa chápe ako vlastnosť jednotlivých kmeňov baktérií zostať životaschopná pri tých koncentráciách antibiotík, ktoré potláčajú väčšinu mikrobiálnej populácie. Vznik získanej rezistencie u baktérií nemusí nevyhnutne sprevádzať zníženie klinickej účinnosti antibiotika. Vznik rezistencie je vo všetkých prípadoch podmienený geneticky – získaním novej genetickej informácie alebo zmenou úrovne expresie vlastných génov.

Sú známe tieto biochemické mechanizmy rezistencie baktérií na antibiotiká: modifikácia cieľa účinku, inaktivácia antibiotika, aktívne odstránenie antibiotika z mikrobiálnej bunky (eflux), zhoršená permeabilita vonkajších štruktúr mikrobiálnej bunky, tvorba metabolický skrat.

Dôvody rozvoja rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká sú rôzne, medzi nimi významné miesto zaberá iracionalita a niekedy klam používania liekov.

1. Bezdôvodné vymenovanie antibakteriálne látky.

Indikáciou pre vymenovanie antibakteriálneho lieku je zdokumentovaná alebo podozrivá bakteriálna infekcia. Najčastejšou chybou v ambulantnej praxi, pozorovanou v 30-70% prípadov, je vymenovanie antibakteriálne lieky s vírusovými infekciami.

2. Chyby pri výbere antibakteriálneho lieku.

Antibiotikum by sa malo vyberať s prihliadnutím na tieto hlavné kritériá: spektrum antimikrobiálnej aktivity lieku in vitro, regionálna úroveň rezistencie patogénov na antibiotikum, účinnosť preukázaná v kontrolovaných klinických štúdiách.

3. Chyby pri výbere dávkovacieho režimu antibakteriálneho liečiva.

Chyby pri výbere optimálnej dávky antibakteriálneho činidla môžu byť v nedostatočných a nadmerných dávkach predpísaného lieku, ako aj v nesprávnom výbere intervalov medzi injekciami. Ak je dávka antibiotík nedostatočná a nevytvára koncentrácie v krvi a tkanivách dýchacích ciest, ktoré prekračujú minimálne inhibičné koncentrácie hlavných infekčných agens, čo je podmienkou eradikácie príslušného patogénu, stáva sa to nielen jednou z príčin neefektívnosti terapie, ale vytvára aj reálne predpoklady pre vznik rezistencie mikroorganizmov.

Nesprávna voľba intervalov medzi podávaním antibakteriálnych liekov nie je zvyčajne spôsobená ani tak ťažkosťami pri parenterálnom podávaní liekov ambulantne alebo negatívnou náladou pacientov, ale neznalosťou lekárov o niektorých farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostiach liekov. ktoré by mali určiť ich dávkovací režim.

4. Chyby v kombinovanom predpisovaní antibiotík.

Jedna z chýb antibiotickej terapie v komunite respiračné infekcie je nerozumné predpisovanie kombinácie antibiotík. V súčasnej situácii so širokým arzenálom vysoko účinných širokospektrálnych antibakteriálnych liečiv sa výrazne zužujú indikácie kombinovanej antibiotickej liečby a prioritou v liečbe mnohých infekcií zostáva monoterapia.

5. Chyby spojené s trvaním antibiotickej terapie.

Najmä v súčasnosti sa v niektorých prípadoch u detí vykonáva neprimerane dlhá antibiotická terapia. Takáto chybná taktika je primárne spôsobená nepochopením účelu samotnej antibiotickej terapie, ktorá spočíva predovšetkým v eradikácii patogénu alebo jeho potlačení. ďalší rast, t.j. zamerané na potlačenie mikrobiálnej agresie.

Okrem týchto chýb pri predpisovaní antibakteriálnych liekov je rozvoj rezistencie na antibiotiká uľahčený spoločenským problémom nedostatočného prístupu k liekom, čo vedie k objaveniu sa na trhu nekvalitných, ale lacných liekov, rýchlemu rozvoju rezistencie voči nim. a v dôsledku toho predĺženie choroby.

Vo všeobecnosti je vývoj rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká spojený s biochemickými mechanizmami vyvinutými v priebehu evolúcie. Existujú tieto spôsoby realizácie antibiotickej rezistencie u baktérií: modifikácia cieľa účinku antibiotika, inaktivácia samotného antibiotika, zníženie permeability vonkajších štruktúr bakteriálnych buniek, tvorba nových metabolických dráh a aktívne odstraňovanie antibiotikum z bakteriálnej bunky. Rôzne baktérie majú svoje vlastné mechanizmy vývoja rezistencie.

Bakteriálna rezistencia na beta-laktámové antibiotiká sa vyvinie, keď sa zmenia normálne proteíny viažuce penicilín (PBP); získanie schopnosti produkovať ďalšie PVR s nízkou afinitou k beta-laktámom; nadmerná produkcia normálnych PBP (PBP-4 a -5) s nižšou afinitou k beta-laktámovým antibiotikám ako PBP-1, -2, -3. U grampozitívnych mikroorganizmov je cytoplazmatická membrána relatívne porézna a priamo susediaca s peptidoglykánovou matricou, a preto cefalosporíny pomerne ľahko dosahujú RVR. Naproti tomu vonkajšia membrána gramnegatívnych mikroorganizmov má oveľa zložitejšiu štruktúru: pozostáva z lipidov, polysacharidov a proteínov, čo je prekážkou prieniku cefalosporínov do periplazmatického priestoru mikrobiálnej bunky.

Zníženie afinity PVR k beta-laktámovým antibiotikám sa považuje za hlavný mechanizmus vzniku rezistencie. Neisseria gonorrhea a S treptococcus pneumoniae na penicilín. Kmene rezistentné na meticilín Staphylococcus aureus(MRSA) produkujú PBP-2 (PBP-2a), ktoré sa vyznačujú výrazným znížením afinity k penicilínom rezistentným penicilínom a cefalosporínom. Schopnosť týchto „nových“ PBP-2a nahradiť esenciálne PBP (s vyššou afinitou k beta-laktámom) nakoniec vedie k rezistencii MRSA na všetky cefalosporíny.

Nepochybne, objektívne, klinicky najvýznamnejším mechanizmom vzniku rezistencie gramnegatívnych baktérií na cefalosporíny je produkciu beta-laktamázy.

Beta-laktamázy sú široko distribuované medzi gram-negatívne mikroorganizmy a sú tiež produkované množstvom gram-pozitívnych baktérií (stafylokokov). K dnešnému dňu je známych viac ako 200 typov enzýmov. V poslednej dobe je až 90 % rezistentných kmeňov baktérií izolovaných na klinike schopných produkovať beta-laktamázy, čo podmieňuje ich rezistenciu.

Nie je to tak dávno, čo boli objavené aj takzvané rozšírené spektrum beta-laktamáz kódované plazmidmi (extended-spectrum beta-laktamázy - ESBL). ESBL sú odvodené z TEM-1, TEM-2 alebo SHV-1 v dôsledku bodovej mutácie v aktívnom mieste enzýmov a sú prevažne produkované Klebsiella pneumoniae. Produkty ESBL sú spojené s vysoký stupeň rezistencia na aztreonam a cefalosporíny tretej generácie – ceftazidím atď.

Produkcia beta-laktamáz je pod kontrolou chromozomálnych alebo plazmidových génov a ich produkcia môže byť indukovaná antibiotikami alebo sprostredkovaná konštitučnými faktormi pri raste a distribúcii bakteriálnej rezistencie, s ktorou plazmidy nesú genetický materiál. Gény kódujúce rezistenciu na antibiotiká vznikajú buď ako výsledok mutácií, alebo sa do mikróbov dostanú zvonku. Napríklad, keď sú konjugované rezistentné a citlivé baktérie, gény rezistencie môžu byť prenesené pomocou plazmidov. Plazmidy sú malé genetické prvky vo forme reťazcov DNA uzavretých v kruhu, schopné prenášať z jedného na niekoľko génov rezistencie nielen medzi baktériami rovnakého druhu, ale aj medzi mikróbmi rôznych druhov.

Okrem plazmidov môžu gény rezistencie vstúpiť do baktérií pomocou bakteriofágov alebo ich môžu zachytiť mikróby z životné prostredie. V druhom prípade je voľná DNA mŕtvych baktérií nositeľmi génov rezistencie. Zavedenie génov rezistencie bakteriofágmi alebo zachytenie voľnej DNA obsahujúcej takéto gény však neznamená, že sa ich nový hostiteľ stal odolným voči antibiotikám. Pre získanie rezistencie je potrebné, aby gény, ktoré ju kódujú, boli začlenené do plazmidov alebo do bakteriálnych chromozómov.

Inaktivácia beta-laktámových antibiotík beta-laktamázou na molekulárnej úrovni je prezentovaná nasledovne. Beta-laktamázy obsahujú stabilné kombinácie aminokyselín. Tieto skupiny aminokyselín tvoria dutinu, do ktorej vstupuje beta-laktám tak, že serín v strede pretína beta-laktámovú väzbu. V dôsledku voľnej reakcie hydroxylová skupina aminokyselina serín, ktorá je súčasťou aktívneho centra enzýmu, s beta-laktámovým kruhom vzniká nestabilný acylesterový komplex, ktorý sa rýchlo hydrolyzuje. V dôsledku hydrolýzy sa uvoľní aktívna molekula enzýmu a zničená molekula antibiotika.

Z praktického hľadiska treba pri charakterizácii beta-laktamáz brať do úvahy niekoľko parametrov: substrátovú špecifickosť (schopnosť hydrolyzovať jednotlivé beta-laktámové antibiotiká), citlivosť na inhibítory a génovú lokalizáciu.

Všeobecne uznávaná klasifikácia Richmonda a Sykesa rozdeľuje beta-laktamázy do 5 tried v závislosti od účinku na antibiotiká (podľa Yu.B. Belousova sa rozlišuje 6 typov). Do triedy I patria enzýmy, ktoré štiepia cefalosporíny, do triedy II - penicilíny, do III a IV - rôzne širokospektrálne antibiotiká. Trieda V zahŕňa enzýmy, ktoré štiepia izoxazolylpenicilíny. S chromozómami spojené beta-laktamázy (I, II, V) štiepia penicilíny, cefalosporíny a s plazmidmi (III a IV) štiepia širokospektrálne penicilíny. V tabuľke. 1 je znázornená klasifikácia beta-laktamázy podľa K. Busha.

Jednotliví členovia rodiny Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), ako aj Pseudomonasaeruginosa demonštrujú schopnosť produkovať indukovateľné chromozomálne cefalosporinázy, vyznačujúce sa vysokou afinitou k cefamycínom a cefalosporínom tretej generácie. Indukcia alebo stabilná „derepresia“ týchto chromozomálnych beta-laktamáz počas obdobia „tlaku“ (užívania) cefamycínov alebo cefalosporínov tretej generácie nakoniec povedie k vytvoreniu rezistencie na všetky dostupné cefalosporíny. Šírenie tejto formy rezistencie sa zvyšuje v prípadoch liečby infekcií, ktoré sú primárne spôsobené Enterobacter cloaceae A Pseudomonas aeruginosaširokospektrálne cefalosporíny.

Chromozomálne beta-laktamázy produkované gramnegatívnymi baktériami sa delia do 4 skupín. Do 1. skupiny patria chromozomálne cefalosporinázy (I. trieda enzýmov podľa Richmonda - Sykesa), 2. skupina enzýmov štiepi cefalosporíny, najmä cefuroxím (cefuroximázy), do 3. skupiny patria beta-laktamázy širokého spektra účinku, 4. skupina - Enzýmy produkované anaeróbmi.

Chromozomálne cefalosporinázy sa delia na dva podtypy. Do prvej skupiny patria beta-laktamázy produkované o E.coli, Shigella, P. mirabilis; v prítomnosti beta-laktámových antibiotík nezvyšujú tvorbu beta-laktamázy. V rovnakom čase P.aeruginosae, P. rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. môže produkovať veľké množstvo enzýmov v prítomnosti beta-laktámových antibiotík (druhý podtyp).

Za spôsobenú infekciu P.aeruginosae, produkcia beta-laktamázy nie je hlavným mechanizmom rezistencie, t.j. len 4-5 % rezistentných foriem je spôsobených produkciou plazmidov a beta-laktamáz spojených s chromozómami. V zásade je rezistencia spojená s porušením permeability bakteriálnej steny a abnormálnou štruktúrou PSP.

Chromozomálne cefuroximázy sú zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú aktívne in vitro proti cefuroxímu a sú čiastočne inaktivované kyselinou klavulanovou. Vyrábajú sa cefuroximázy P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. Labilné cefalosporíny prvej generácie stimulujú produkciu tohto typu beta-laktamázy. Možná indukcia cefuroximáz a stabilných cefalosporínov. Klebsiella syntetizujú chromozomálne určené beta-laktamázy triedy IV, ktoré ničia penicilín, ampicilín, cefalosporíny prvej generácie (širokospektrálne beta-laktamázy) a iné cefalosporíny.

Chromozomálne beta-laktamázy gramnegatívnych baktérií ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) sa intenzívnejšie produkujú v prítomnosti ampicilínu a cefoxitínu. Ich produkciu a aktivitu však inhibuje kyselina klavulanová a najmä sulbaktám.

S plazmidom asociované beta-laktamázy produkované gramnegatívnymi baktériami, predovšetkým E. coli a P.aeruginosae, určiť prevažujúci počet nozokomiálnych kmeňov odolných voči moderným antibiotikám. Početné beta-laktamázové enzýmy inaktivujú nielen penicilíny, ale aj perorálne cefalosporíny a lieky prvej generácie, ako aj cefomandol, cefazolín a cefoperazón. Enzýmy ako PSE-2, OXA-3 hydrolyzujú a určujú nízku aktivitu ceftriaxónu a ceftazidímu. Bola opísaná stabilita cefoxitínu, cefotetanu a laktamocefu voči enzýmom, ako sú SHV-2 a CTX-1.

Keďže beta-laktamázy hrajú dôležitú úlohu v ekológii mnohých mikroorganizmov, sú v prírode široko rozšírené. Takže v chromozómoch mnohých druhov gramnegatívnych mikroorganizmov sa gény beta-laktamázy nachádzajú v prirodzených podmienkach. Je zrejmé, že zavedenie antibiotík do lekárskej praxe radikálne zmenilo biológiu mikroorganizmov. Hoci podrobnosti tohto procesu nie sú známe, možno predpokladať, že niektoré z chromozomálnych beta-laktamáz boli mobilizované do mobilných genetických prvkov (plazmidov a transpozónov). Selektívne výhody udelené mikroorganizmom vlastnením týchto enzýmov viedli k rýchlemu rozšíreniu týchto enzýmov medzi klinicky relevantné patogény.

Najbežnejšími enzýmami s chromozomálnou lokalizáciou génov sú beta-laktamázy triedy C (skupina 1 podľa Busha). Gény pre tieto enzýmy sa nachádzajú na chromozómoch takmer všetkých gramnegatívnych baktérií. Beta-laktamázy triedy C s chromozomálnou lokalizáciou génov sa vyznačujú určitými znakmi expresie. Niektoré mikroorganizmy (napr. E.coli) chromozomálne beta-laktamázy sú neustále exprimované, ale na veľmi nízkej úrovni, nedostatočnej dokonca ani na hydrolýzu ampicilínu.

Pre mikroorganizmy skupiny Enterobacter, Serratia, Morganella a iné je charakteristický indukovateľný typ prejavu. Pri absencii antibiotík v prostredí sa enzým prakticky nevytvára, ale po kontakte s niektorými beta-laktámami sa rýchlosť syntézy prudko zvyšuje. Pri porušení regulačných mechanizmov je možná neustála nadprodukcia enzýmu.

Napriek tomu, že už bolo opísaných viac ako 20 beta-laktamáz triedy C lokalizovaných na plazmidoch, tieto enzýmy sa ešte nerozšírili, ale v blízkej budúcnosti sa môžu stať skutočným klinickým problémom.

Chromozomálne beta-laktamázy K.pneumoniae, K.oxytoca, C. diversus A P. vulgaris patria do triedy A, vyznačujú sa aj rozdielmi vo výraze. Avšak aj v prípade hyperprodukcie týchto enzýmov zostávajú mikroorganizmy citlivé na niektoré cefalosporíny tretej generácie. Chromozomálne beta-laktamázy Klebsiella patria do skupiny 2be podľa Busha a beta-laktamázy C. diversus A P. vulgaris- do skupiny 2e.

Z dôvodov, ktoré nie sú celkom jasné, mobilizácia beta-laktamáz triedy A na mobilné genetické elementy je účinnejšia ako enzýmy triedy C. Existuje teda dôvod predpokladať, že plazmidové beta-laktamázy SHV1, ktoré sú rozšírené medzi gramnegatívnymi mikroorganizmy a ich deriváty pochádzajúce z chromozomálnych beta-laktamáz K.pneumoniae.

Historicky prvými beta-laktamázami, ktoré spôsobili vážne klinické problémy, boli stafylokokové beta-laktamázy (Bushova skupina 2a). Tieto enzýmy účinne hydrolyzujú prírodné a polosyntetické penicilíny, možná je aj čiastočná hydrolýza cefalosporínov prvej generácie, sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (klavulanát, sulbaktám a tazobaktám).

Enzýmové gény sú lokalizované na plazmidoch, čo zabezpečuje ich rýchlu intra- a medzidruhovú distribúciu medzi grampozitívne mikroorganizmy. Už v polovici 50. rokov 20. storočia v mnohých regiónoch viac ako 50 % kmeňov stafylokokov produkovalo beta-laktamázu, čo viedlo k prudkému zníženiu účinnosti penicilínu. Koncom 90. rokov 20. storočia frekvencia tvorby beta-laktamáz medzi stafylokokmi takmer všade presahovala 70 – 80 %.

U gramnegatívnych baktérií bola prvá plazmidová beta-laktamáza triedy A (TEM-1) opísaná začiatkom 60. rokov, krátko po zavedení aminopenicilínov do lekárskej praxe. V dôsledku plazmidovej lokalizácie génov sa TEM-1 a dve ďalšie beta-laktamázy triedy A (TEM-2, SHV-1) v krátkom čase rozšírili medzi členov rodiny Enterobacteriaceae a iné gramnegatívne mikroorganizmy takmer všade.

Tieto enzýmy sa nazývajú širokospektrálne beta-laktamázy. Širokospektrálne beta-laktamázy patria do skupiny 2b podľa Bushovej klasifikácie. Prakticky dôležité vlastnostiširokospektrálne beta-laktamázy sú nasledovné:

- cefalosporíny a karbapenémy III-IV generácie sú voči nim rezistentné;

- schopnosť hydrolyzovať prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny prvej generácie, čiastočne cefoperazón a cefamandol;

Obdobie od konca 60. do polovice 80. rokov bolo poznačené intenzívnym vývojom beta-laktámových antibiotík, do praxe boli zavedené karboxy- a ureidopenicilíny, ako aj tri generácie cefalosporínov. Z hľadiska úrovne a spektra antimikrobiálnej aktivity, ako aj farmakokinetických vlastností boli tieto lieky výrazne lepšie ako aminopenicilíny. Väčšina cefalosporínov II a III generácie bola navyše odolná voči širokospektrálnym beta-laktamázam.

Určitý čas po zavedení cefalosporínov generácie II-III do praxe neexistovala medzi enterobaktériami prakticky žiadna získaná rezistencia voči nim. Avšak už na začiatku 80. rokov sa objavili prvé správy o kmeňoch s plazmidovou lokalizáciou determinantov rezistencie na tieto antibiotiká. Pomerne rýchlo sa zistilo, že táto rezistencia je spojená s produkciou enzýmov geneticky príbuzných širokospektrálnym beta-laktamázam (TEM-1 a SHV-1) mikroorganizmami, nové enzýmy sa nazývali beta-laktamázy s rozšíreným spektrom (ESBL). .

Prvým identifikovaným enzýmom s rozšíreným spektrom bola TEM-3 beta-laktamáza. K dnešnému dňu je známych asi 100 derivátov enzýmu TEM-1. Najčastejšie sa medzi nimi nachádzajú beta-laktamázy typu TEM E.coli A K.pneumoniae ich detekcia je však možná medzi takmer všetkými zástupcami Enterobacteriaceae a rad ďalších gramnegatívnych mikroorganizmov.

Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu TEM a SHV do skupiny 2be. Prakticky dôležité vlastnosti BLRS sú nasledovné:

- schopnosť hydrolyzovať cefalosporíny I-III a v menšej miere IV generáciu;

— karbapenémy sú odolné voči hydrolýze;

- cefamycíny (cefoxitín, cefotetan a cefmetazol) sú odolné voči hydrolýze;

- citlivosť na pôsobenie inhibítorov;

— plazmidová lokalizácia génov.

Medzi beta-laktamázami typu TEM a SHV boli opísané enzýmy so zvláštnym fenotypom. Nie sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (klavulanátu a sulbaktámu, ale nie tazobaktámu), ale ich hydrolytická aktivita voči väčšine beta-laktámov je nižšia ako u prekurzorových enzýmov. Enzýmy, nazývané "inhibitor-rezistentný TEM" (IRT), sú zahrnuté do skupiny 2br podľa Bushovej klasifikácie. V praxi mikroorganizmy vlastniace tieto enzýmy vykazujú vysokú odolnosť voči chráneným beta-laktámom, ale sú len stredne odolné voči cefalosporínom I-II generácie a citlivé voči III-IV generácii cefalosporínov. Treba však poznamenať, že niektoré beta-laktamázy kombinujú rezistenciu na inhibítory a rozšírené spektrum hydrolytickej aktivity.

Medzi enzýmy, ktorých počet zástupcov v posledných rokoch pomerne rapídne narástol, patria beta-laktamázy (cefotaximázy) typu CTX, ktoré predstavujú jasne definovanú skupinu odlišujúcu sa od ostatných enzýmov triedy A. Preferovaný substrát týchto enzýmov je naopak na deriváty TEM a SHV, nie je ceftazidím alebo cefpodoxím, ale cefotaxím. Cefotaximázy sa nachádzajú u rôznych zástupcov Enterobacteriaceae(hlavne pre E.coli A Salmonella enterica) v geograficky vzdialených oblastiach sveta. Súčasne bola vo východnej Európe opísaná distribúcia kmeňov príbuzných klonom. Salmonella typhimurium produkujúce enzým CTX-M4. Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu CTX do skupiny 2be. Pôvod enzýmov typu CTX je nejasný. Významný stupeň homológie sa zistil s chromozomálnymi beta-laktamázami K.oxytoca, C. diversus, P. vulgaris, S.fonticola. Nedávno sa zistil vysoký stupeň homológie s chromozomálnou beta-laktamázou. Kluyvera ascorbata.

Je tiež známe, že množstvo vzácnych enzýmov triedy A má fenotyp charakteristický pre ESBL (schopnosť hydrolyzovať cefalosporíny tretej generácie a citlivosť na inhibítory). Tieto enzýmy (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 a VEB-1) boli izolované z obmedzeného počtu kmeňov. rôzne druhy mikroorganizmov v rôznych oblastiach sveta od Južnej Ameriky po Japonsko. Uvedené enzýmy sa líšia v preferovaných substrátoch (určití zástupcovia cefalosporínov III generácie). Väčšina týchto enzýmov bola opísaná po publikácii Bush et al., a preto ich pozícia v klasifikácii nebola stanovená.

ESBL zahŕňa aj enzýmy triedy D. Ich prekurzory, širokospektrálne beta-laktamázy, ktoré hydrolyzujú prevažne penicilín a oxacilín, sú slabo citlivé na inhibítory, sú distribuované najmä v Turecku a Francúzsku medzi P.aeruginosa. Gény pre tieto enzýmy sú zvyčajne lokalizované na plazmidoch. Väčšina enzýmov vykazujúcich fenotyp s rozšíreným spektrom (preferenčná hydrolýza cefotaxímu a ceftriaxónu - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) je odvodená od beta- laktamáza OXA-10. Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu OXA do skupiny 2d.

Bush identifikuje niekoľko ďalších skupín enzýmov, ktoré sa výrazne líšia vlastnosťami (vrátane spektra účinku), ale zvyčajne sa nepovažujú za beta-laktamázy s rozšíreným spektrom. Pre enzýmy zo skupiny 2 sú prevládajúcimi substrátmi penicilíny a karbenicilín, nachádzajú sa medzi P.aeruginosa, Hydrofília Aeromonas, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus a niektorých ďalších gramnegatívnych a grampozitívnych mikroorganizmov sú gény častejšie lokalizované na chromozómoch.

Pre enzýmy skupiny 2e sú prevládajúcim substrátom cefalosporíny, za typický príklad sa považujú chromozomálne indukovateľné cefalosporinázy. P. vulgaris. Beta-laktamázy tejto skupiny sú tiež opísané v Bacteroides fragilis a menej často iné mikroorganizmy.

Skupina 2f zahŕňa vzácne enzýmy triedy A schopné hydrolyzovať väčšinu beta-laktámov vrátane karbapenémov. Livermore klasifikuje tieto enzýmy ako rozšírené spektrum beta-laktamáz, iní autori nie.

Okrem uvedených beta-laktamáz je potrebné spomenúť aj posledné dve skupiny enzýmov zaradených do Bushovej klasifikácie. Enzýmy skupiny 3 zahŕňajú zriedkavé, ale potenciálne mimoriadne dôležité metalo-beta-laktamázy triedy B, ktoré sa pravidelne vyskytujú medzi Stenotrophomonas maltophilia a zriedka sa vyskytujú v iných mikroorganizmoch ( B. fragilis, A. hydrophila, P.aeruginosa atď.). Charakteristickým znakom týchto enzýmov je schopnosť hydrolyzovať karbapenémy. Skupina 4 zahŕňa nedostatočne študované penicilinázy P.aeruginosa potláčaná kyselinou klavulanovou.

Výskyt ESBL sa v určitých geografických oblastiach značne líši. Podľa multicentrickej štúdie MYSTIC je teda najvyšší výskyt ESBL v Európe trvalo zaznamenaný v Rusku a Poľsku (viac ako 30 % spomedzi všetkých študovaných kmeňov enterobaktérií). V niektorých zdravotníckych zariadeniach Ruskej federácie je frekvencia výroby ESBL medzi Klebsiella spp. presahuje 90 %. V závislosti od špecifík lekárskej inštitúcie môže byť najbežnejšia rôzne mechanizmy rezistencia (meticilínová rezistencia, rezistencia na fluorochinolóny, hyperprodukcia chromozomálnych beta-laktamáz a pod.).

ESBL, ako už bolo spomenuté, majú široké spektrum aktivity, v tej či onej miere hydrolyzujú takmer všetky beta-laktámové antibiotiká, s výnimkou cefamycínov a karbapenémov.

Prítomnosť determinantu rezistencie na akékoľvek antibiotikum v mikroorganizme však nemusí vždy znamenať klinické zlyhanie liečby týmto liekom. Existujú teda správy o vysoká účinnosť Cefalosporíny III generácie pri liečbe infekcií spôsobených kmeňmi produkujúcimi ESBL.

Celosvetovo, s cieľom zlepšiť účinnosť a bezpečnosť antibakteriálnych a antivírusové látky a predchádzanie vzniku rezistencie na antibiotiká, vznikajú spolky a združenia, prijímajú sa deklarácie a rozvíjajú sa vzdelávacie programy o racionálnej antibiotickej terapii. Medzi najdôležitejšie z nich patria:

- „Akčný plán verejného zdravia na boj proti antibiotickej rezistencii“, navrhnutý Americkou spoločnosťou pre mikrobiológiu a niekoľkými agentúrami USA, 2000;

— Globálna stratégia WHO na zabránenie rezistencie na antibiotiká, 2001.

Okrem toho Kanada (2002) prijala Svetovú deklaráciu o boji proti antimikrobiálnej rezistencii, v ktorej sa uvádza, že rezistencia na antibiotiká koreluje s ich klinickým zlyhaním, je spôsobená človekom a tento problém môže vyriešiť iba človek, a nerozumné používanie antibiotík obyvateľstvom , mylné predstavy a podceňovanie problému rezistencie zo strany lekárov a lekárnikov, ktorí predpisujú antibiotiká, môžu viesť k šíreniu rezistencie.

U nás bola v roku 2002 v zmysle nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny č.489/111 z 24.12.2002 zriadená komisia na kontrolu racionálneho používania antibakteriálnych a antivírusových látok.

Hlavné úlohy pri štúdiu citlivosti na antibiotiká a rezistencie na antibiotiká sú nasledovné:

— rozvoj miestnych a regionálnych noriem na prevenciu a liečbu nemocničných a komunitných infekcií;

- zdôvodnenie opatrení na obmedzenie šírenia rezistencie na antibiotiká v nemocniciach;

— identifikácia počiatočných znakov vytvárania nových mechanizmov udržateľnosti;

— identifikácia vzorcov globálneho šírenia jednotlivých determinantov rezistencie a vypracovanie opatrení na jej obmedzenie.

— realizácia dlhodobej prognózy šírenia jednotlivých mechanizmov rezistencie a zdôvodnenie smerovania vývoja nových antibakteriálnych liečiv.

Antibiotická rezistencia a citlivosť na antibiotiká sa študujú jednak „bodovými“ metódami (v rámci tej istej inštitúcie, okresu, štátu), ako aj prostredníctvom dynamických pozorovaní šírenia rezistencie.

Je ťažké porovnávať údaje získané pomocou komerčných systémov testovania citlivosti na antibiotiká od rôznych výrobcov. Situáciu ďalej komplikuje existencia rôznych národných kritérií citlivosti. Len medzi európskymi krajinami teda existujú národné kritériá citlivosti vo Francúzsku, Veľkej Británii, Nemecku a mnohých ďalších. V jednotlivých inštitúciách a laboratóriách sa metódy odberu materiálu a hodnotenia klinického významu izolátov často výrazne líšia.

Treba si však uvedomiť, že použitie antibiotika nie vždy vedie k rezistencii na antibiotiká (svedčí o tom citlivosť Enterococcus faecalis na ampicilín, ktorý sa desiatky rokov nemení) a navyše nezávisí od dĺžky užívania (rezistencia sa môže vyvinúť počas prvých dvoch rokov užívania alebo aj v štádiu klinických skúšok).

Existuje niekoľko spôsobov, ako prekonať rezistenciu baktérií na antibiotiká. Jednou z nich je ochrana známych antibiotík pred zničením bakteriálnymi enzýmami alebo pred odstránením z bunky pomocou membránových púmp. Takto sa objavili „chránené“ penicilíny – kombinácie polosyntetických penicilínov s bakteriálnymi inhibítormi beta-laktamáz. Existuje množstvo zlúčenín, ktoré inhibujú produkciu beta-laktamázy, niektoré z nich našli uplatnenie v klinickej praxi:

- kyselina klavulanová;

- kyseliny penicilánové;

- sulbaktám (sulfón kyseliny penicilánovej);

- kyselina 6-chlórpenicilánová;

- kyselina 6-jódpenicilánová;

- kyselina 6-brómpenicilánová;

- kyselina 6-acetylpenicilánová.

Existujú dva typy inhibítorov beta-laktamázy. Do prvej skupiny patria antibiotiká, ktoré sú odolné voči enzýmom. Takéto antibiotiká majú okrem antibakteriálnej aktivity inhibičné vlastnosti na beta-laktamázu, ktoré sa objavujú pri vysokých koncentráciách antibiotík. Patria sem meticilín a izoxazolylpenicilíny, monocyklické beta-laktámy, ako je karbapeném (tienamycín).

Druhú skupinu tvoria inhibítory beta-laktamáz, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu pri nízkych koncentráciách a antibakteriálne vlastnosti pri vysokých koncentráciách. Príklady zahŕňajú kyselinu klavulanovú, halogénované kyseliny penicilánové, sulfón kyseliny penicilánovej (sulbaktám). Kyselina klavulanová a sulbaktám blokujú hydrolýzu penicilínu stafylokokmi.

Najpoužívanejšími inhibítormi beta-laktamázy sú kyselina klavulanová a sulbaktám, ktoré majú hydrolytickú aktivitu. Sulbaktám blokuje beta-laktamázy triedy II, III, IV a V, ako aj cefalosporinázy triedy I sprostredkované chromozómami. Podobné vlastnosti má aj kyselina klavulanová. Rozdiel medzi liekmi je v tom, že pri oveľa nižších koncentráciách sulbaktám blokuje tvorbu chromozómom sprostredkovaných beta-laktamáz a kyselina klavulanová blokuje tvorbu enzýmov spojených s plazmidom. Okrem toho má sulbaktám ireverzibilný inhibičný účinok na množstvo laktamáz. Zahrnutie inhibítora beta-laktamázy kyseliny klavulanovej do média zvyšuje citlivosť penicilín-rezistentných stafylokokov zo 4 na 0,12 μg/ml.

Kombinácie antibiotík sa tiež javia ako sľubné prístupy na prekonanie rezistencie baktérií na antibiotiká; vedenie cielenej a úzko cielenej antibiotickej terapie; syntéza nových zlúčenín patriacich do známych tried antibiotík; hľadanie zásadne nových tried antibakteriálnych liečiv.

Aby sa zabránilo vzniku rezistencie mikroorganizmov na liečivá, mali by sa dodržiavať tieto zásady:

1. Vykonajte terapiu s použitím antibakteriálnych liekov v maximálnych dávkach až do úplného prekonania ochorenia (najmä v závažných prípadoch); preferovaný spôsob podávania liečiva je parenterálny (berúc do úvahy lokalizáciu procesu).

2. Pravidelne nahradzujte široko používané lieky novovytvorenými alebo zriedkavo predpisovanými (rezervnými).

3. Teoreticky je opodstatnené kombinované užívanie viacerých liekov.

4. Lieky, na ktoré si mikroorganizmy vyvinú rezistenciu streptomycínového typu, sa nemajú predpisovať ako monoterapia.

5. Nenahrádzajte jeden antibakteriálny liek iným, ku ktorému existuje krížová rezistencia.

6. K antibakteriálnym liekom predpisovaným profylakticky alebo zvonka (najmä vo forme aerosólu) vzniká rezistencia rýchlejšie, ako keď sa podávajú parenterálne alebo perorálne. Lokálne používanie antibiotík by sa malo obmedziť na minimum. V tomto prípade sa spravidla používajú prostriedky, ktoré sa nepoužívajú systémová liečba a s nízkym rizikom rýchleho rozvoja rezistencie voči nim.

7. Vyhodnoťte typ antibakteriálneho lieku (asi raz ročne), ktorý sa najčastejšie používa na terapeutické účely, a analyzujte výsledky liečby. Je potrebné rozlišovať medzi antibakteriálnymi liekmi používanými najčastejšie a v závažných prípadoch, rezervou a hlbokou rezervou.

8. Systematizovať ochorenia v závislosti od lokalizácie ohniska zápalu a závažnosti stavu pacienta; vybrať antibakteriálne lieky na použitie v príslušnej oblasti (orgán alebo tkanivo) a na použitie v mimoriadne závažných prípadoch a ich použitie musí byť povolené kompetentnými osobami, ktoré sa špeciálne zaoberajú antibakteriálnou liečbou.

9. Pravidelne vyhodnocovať typ patogénu a odolnosť kmeňov mikroorganizmov cirkulujúcich v nemocničnom prostredí, načrtnúť kontrolné opatrenia na prevenciu nozokomiálnej nákazy.

10. Pri nekontrolovanom používaní antibakteriálnych látok sa zvyšuje virulencia infekčných agens a objavujú sa formy odolné voči liekom.

11. Obmedzte používanie v potravinárskom priemysle a veterinárnej medicíne tých liekov, ktoré sa používajú na liečbu ľudí.

12. Ako spôsob zníženia odolnosti mikroorganizmov sa odporúča použitie liekov s úzkym spektrom účinku.

VYHLÁSENIE

o boji proti antimikrobiálnej rezistencii, prijatá o svetový deň odboj (16. september 2000, Toronto, Ontário, Kanada)

Našli sme nepriateľa a ten nepriateľ sme my.

Uznaný:

1. Antimikrobiálne látky (AP) sú neobnoviteľné zdroje.

2. Rezistencia koreluje s klinickým zlyhaním.

3. Odpor vytvára človek a tento problém môže vyriešiť iba človek.

4. Antibiotiká sú sociálne drogy.

5. Nadmerné užívanie AP obyvateľstvom, mylné predstavy a podceňovanie problému rezistencie zo strany lekárov a lekárnikov, ktorí AP predpisujú, vedú k šíreniu rezistencie.

6. Používanie AP v poľnohospodárstve a veterinárnej medicíne prispieva k hromadeniu rezistencie v prostredí.

Akcie:

1. Monitorovanie rezistencie a epidemiologický dohľad by sa mali stať rutinou na klinike aj v nemocnici.

2. Na celom svete sa musí zastaviť používanie antibiotík ako stimulátorov rastu u hospodárskych zvierat.

3. Racionálne používanie AP je hlavným opatrením na zníženie odporu.

4. Tvorba vzdelávacích programov pre lekárov a farmaceutov, ktorí predpisujú AP.

5. Vývoj nového AP.

Ponúka:

1. Je potrebné vytvoriť špecializované inštitúcie na zavádzanie nových AP a kontrolu nad rozvojom rezistencie.

2. Výbory na kontrolu AP by mali byť zriadené vo všetkých zdravotníckych zariadeniach, v ktorých sa AP predpisujú, ako aj v krajinách a regiónoch, aby vytvorili a implementovali politiky na ich použitie.

3. Trvanie liečby a dávkovacie režimy AP by sa mali prehodnotiť v súlade so štruktúrou rezistencie.

4. Odporúča sa vykonať štúdie na určenie najaktívnejšieho lieku v skupinách antibiotík na kontrolu vývoja rezistencie.

5. Je potrebné prehodnotiť prístupy k využívaniu AP na preventívne a terapeutické účely vo veterinárnej medicíne.

7. Vývoj antibiotík, ktoré špecificky pôsobia na patogény alebo sú tropické pre rôzne orgány a systémy ľudského tela.

9. Venovať väčšiu pozornosť osvetovej práci medzi obyvateľstvom.

Globálna stratégia WHO na potlačenie antimikrobiálnej rezistencie

11. septembra 2001 vydala Svetová zdravotnícka organizácia Globálnu stratégiu na zamedzenie antimikrobiálnej rezistencie. Cieľom tohto programu je zabezpečiť účinnosť život zachraňujúcich liekov, akými sú antibiotiká, nielen pre súčasnú generáciu ľudí, ale aj do budúcnosti. Bez spoločnej akcie všetkých krajín môžu mnohé z veľkých objavov, ktoré urobili vedci z oblasti medicíny za posledných 50 rokov, stratiť svoj význam v dôsledku šírenia rezistencie na antibiotiká.

Antibiotiká sú jedným z najvýznamnejších objavov 20. storočia. Vďaka nim bolo možné liečiť a liečiť choroby, ktoré boli predtým smrteľné (tuberkulóza, meningitída, šarlach, zápal pľúc). Ak ľudstvo nedokáže ochrániť tento najväčší úspech lekárskej vedy, vstúpi do postantibiotickej éry.

Za posledných 5 rokov vynaložil farmaceutický priemysel viac ako 17 miliónov dolárov na výskum a vývoj liekov používaných na liečbu infekčné choroby. Ak sa u mikroorganizmov rýchlo vyvinie rezistencia na liečivá, väčšina týchto investícií sa môže stratiť.

Stratégia WHO zameraná na potlačenie antimikrobiálnej rezistencie sa vzťahuje na každého, kto je nejakým spôsobom zapojený do používania alebo predpisovania antibiotík, od pacientov po lekárov, od správcov nemocníc po ministrov zdravotníctva. Táto stratégia je výsledkom 3-ročnej práce odborníkov z WHO a spolupracujúcich organizácií. Jeho cieľom je podporovať obozretné používanie antibiotík s cieľom minimalizovať rezistenciu a umožniť budúcim generáciám používať účinné antimikrobiálne látky.

Informovaní pacienti budú môcť netlačiť na lekárov, aby im antibiotiká predpisovali. Vzdelaní lekári budú predpisovať len tie lieky, ktoré sú skutočne potrebné na liečbu pacienta. Správcovia nemocníc budú môcť vykonávať podrobné monitorovanie účinnosti liekov v teréne. Ministri zdravotníctva budú môcť zabezpečiť, aby väčšina liekov, ktoré sú skutočne potrebné, bola dostupná na použitie, pričom sa nepoužívali neúčinné lieky.

K rastu antibiotickej rezistencie prispieva aj používanie antibiotík v potravinárskom priemysle. K dnešnému dňu sa 50% všetkých vyrobených antibiotík používa v poľnohospodárstve nielen na liečbu chorých zvierat, ale aj ako stimulátory rastu pre dobytok a vtáky. Zo zvierat na človeka sa môžu preniesť rezistentné mikroorganizmy. Aby sa tomu zabránilo, WHO odporúča sériu opatrení vrátane povinného predpisovania všetkých antibiotík používaných u zvierat a postupného vyraďovania antibiotík používaných ako stimulátory rastu.

Antibiotická rezistencia je prirodzený biologický proces. Teraz žijeme vo svete, kde sa rýchlo šíri rezistencia na antibiotiká a rastúci počet život zachraňujúcich liekov sa stáva neúčinnými. Mikrobiálna rezistencia bola teraz zdokumentovaná proti antibiotikám používaným na liečbu meningitídy, pohlavne prenosných chorôb, nemocničných infekcií a dokonca aj proti novej triede antiretrovírusových liekov používaných na liečbu infekcie HIV. V mnohých krajinách je Mycobacterium tuberculosis rezistentné voči najmenej dvom najúčinnejším liekom používaným na liečbu tuberkulózy.

Tento problém platí rovnako pre vysoko rozvinuté, ako aj industrializované a rozvojové krajiny. Nadmerné používanie antibiotík v mnohých vyspelých krajinách, krátke trvanie liečby u chudobných – v konečnom dôsledku vytvára rovnakú hrozbu pre ľudstvo ako celok.

Odolnosť voči antibiotikám - globálny problém. Neexistuje žiadna krajina, ktorá by si to mohla dovoliť ignorovať, a žiadna krajina, ktorá by si nemohla dovoliť na to nereagovať. Iba simultánne opatrenia na obmedzenie rastu rezistencie na antibiotiká v každej jednotlivej krajine budú schopné pozitívne výsledky na celom svete.

Bibliografia

1. Antibakteriálna terapia: Praktická príručka / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousová, S.N. Kozlov. - M.: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinická farmakológia a farmakoterapia: Príručka pre lekárov. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Odolnosť mikróbov voči antibiotikám // Klinická antibiotická terapia. - 1999. - č. 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporíny v praxi modernej pediatrie. - Charkov: Prapor, 2007. - 184 s.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotiká (úrad, zastosuvannya, vzaєmodiya): Navch. pomocníka. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Praktický sprievodca protiinfekčnou chemoterapiou / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousová, S.N. Kozlov. — M.: Borges, 2002.

7. Jakovlev S.V. Antimikrobiálna chemoterapia. - M.: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Charakterizácia beta-laktamáz // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobiálna rezistencia na jednotkách intenzívnej starostlivosti // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Sprievodca antimikrobiálnou terapiou / J.A. Sanford a kol. (Výročná príručka).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Viac beta-laktamáz s rozšíreným spektrom // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Pneumokoková rezistencia na antibiotiká // Clin. microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mechanizmy rezistencie na beta-laktámové antibiotiká // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (dod.).

14. McGowan J.E.J. Antimikrobiálna rezistencia v nemocničných organizmoch a jej vzťah k používaniu antibiotík, Rev. Infikovať. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15 Norrby S.R. Antibiotická rezistencia: problém, ktorý si človek spôsobí sám // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakteriálna multirezistencia - dôraz na efluxné mechanizmy a Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - 34.

17. Červená kniha. Správa Výboru pre infekčné choroby / American Academy of Pediatrics (výročná).

18. Racionálne užívanie drog. Správa Konferencie expertov. Nairobi, 25. – 29. novembra. — Ženeva: WHO, 1987.

19. Tipér D.J. Spôsob účinku beta-laktámových antibiotík // Pharmacol. Ther. - 1985. - 27.

20. Svetová zdravotnícka organizácia. Manažment dieťaťa so závažnou infekciou alebo ťažkou podvýživou: usmernenia pre starostlivosť na úrovni prvého odporúčania v rozvojových krajinách. - Ženeva, 2000.

Antibiotiká sú jedným z najväčších úspechov lekárskej vedy, ktorý ročne zachráni životy desiatok a stoviek tisíc ľudí. Ako však hovorí ľudová múdrosť, v starkej je diera. To, čo zabíjalo patogény, už nefunguje tak, ako predtým. Aký je teda dôvod: antimikrobiálne látky sa zhoršili alebo je na vine rezistencia na antibiotiká?

Definícia rezistencie na antibiotiká

Antimikrobiálne lieky (ANT), bežne označované ako antibiotiká, boli pôvodne vyvinuté na boj proti bakteriálnej infekcii. A vzhľadom na skutočnosť, že rôzne choroby môžu byť spôsobené nie jednou, ale niekoľkými odrodami baktérií kombinovanými do skupín, pôvodne sa uskutočňoval vývoj liekov, ktoré sú účinné proti určitej skupine infekčných patogénov.

Ale baktérie, aj keď najjednoduchšie, ale aktívne sa rozvíjajúce organizmy, v priebehu času získavajú stále viac a viac nových vlastností. Pud sebazáchovy a schopnosť prispôsobiť sa rôznym životným podmienkam posilňujú patogénne mikroorganizmy. V reakcii na ohrozenie života sa u nich začne rozvíjať schopnosť odolávať, čím sa uvoľní tajomstvo, ktoré oslabuje alebo úplne neutralizuje účinok účinnej látky antimikrobiálnych látok.

Ukazuje sa, že raz účinné antibiotiká jednoducho prestanú plniť svoju funkciu. V tomto prípade hovoríme o vývoji antibiotickej rezistencie voči lieku. A tu nejde vôbec o účinnosť účinnej látky AMP, ale o mechanizmy zlepšenia patogénov, vďaka ktorým sa baktérie stávajú necitlivými na antibiotiká určené na boj proti nim.

Takže antibiotická rezistencia nie je nič iné ako zníženie citlivosti baktérií na antimikrobiálne látky, ktoré boli vytvorené na ich zničenie. Z tohto dôvodu liečba zdanlivo správne vybranými liekmi neprináša očakávané výsledky.

Problém rezistencie na antibiotiká

Nedostatočný účinok antibiotickej terapie spojený s rezistenciou na antibiotiká vedie k tomu, že ochorenie pokračuje v progresii a stáva sa závažnejším, pričom liečba je ešte náročnejšia. Zvlášť nebezpečné sú prípady, keď bakteriálna infekcia postihuje životne dôležité orgány: srdce, pľúca, mozog, obličky atď., Pretože v tomto prípade je oneskorenie smrti podobné.

Druhým nebezpečenstvom je, že niektoré ochorenia s nedostatočnou antibiotickou terapiou sa môžu stať chronickými. Človek sa stáva nosičom vylepšených mikroorganizmov, ktoré sú odolné voči antibiotikám určitej skupiny. V súčasnosti je zdrojom nákazy, s ktorou je zbytočné bojovať starými metódami.

To všetko tlačí farmaceutickú vedu k vynájdeniu nového, ďalšieho účinnými prostriedkami s inými účinnými látkami. Ale tento proces opäť ide v kruhu s vývojom rezistencie na antibiotiká na nové lieky z kategórie antimikrobiálnych látok.

Ak sa niekomu zdá, že problém rezistencie na antibiotiká vznikol pomerne nedávno, je na veľkom omyle. Tento problém je starý ako svet. No možno nie až tak veľa, a predsa má už 70-75 rokov. Podľa všeobecne uznávanej teórie sa objavil spolu so zavedením prvých antibiotík do lekárskej praxe niekde v 40. rokoch dvadsiateho storočia.

Hoci existuje koncepcia skoršieho vzniku problému mikrobiálnej rezistencie. Pred príchodom antibiotík sa tento problém zvlášť neriešil. Koniec koncov, je také prirodzené, že baktérie, podobne ako iné živé bytosti, sa snažili prispôsobiť nepriaznivým podmienkam prostredia a urobili to vlastným spôsobom.

Problém rezistencie patogénnych baktérií sa pripomenul, keď sa objavili prvé antibiotiká. Pravda, potom tá otázka ešte nebola taká naliehavá. V tom čase sa aktívne vyvíjali rôzne skupiny antibakteriálnych látok, čo bolo istým spôsobom spôsobené aj nepriaznivou politickou situáciou vo svete, vojenskými operáciami, keď vojaci zomierali na rany a sepsu len preto, že im nebolo možné podávať účinnú pomoc kvôli nedostatku potrebných liekov. Len ešte neexistovali.

Najväčší počet vývojov bol vykonaný v 50-60-tych rokoch dvadsiateho storočia a počas nasledujúcich 2 desaťročí boli vylepšené. Pokrok sa tým neskončil, ale od 80. rokov sa vývoj v súvislosti s antibakteriálnymi látkami výrazne znížil. Či už je to spôsobené vysokými nákladmi tohto podniku (vývoj a výroba nového lieku v našej dobe už dosahuje hranicu 800 miliónov dolárov), alebo banálnym nedostatkom nových nápadov týkajúcich sa „agresívnych“ účinných látok pre inovatívne lieky, ale v tomto ohľade sa problém rezistencie na antibiotiká dostáva na strašidelne novú úroveň.

Vývojom sľubných AMP a vytvorením nových skupín takýchto liekov vedci dúfali, že vyhrajú viacnásobné zobrazenia bakteriálna infekcia. Všetko sa ale ukázalo nie také jednoduché „vďaka“ antibiotickej rezistencii, ktorá sa u jednotlivých kmeňov baktérií vyvíja pomerne rýchlo. Nadšenie postupne vysychá, no problém zostáva dlho nevyriešený.

Zostáva nejasné, ako si mikroorganizmy môžu vyvinúť odolnosť voči liekom, ktoré ich mali zabiť? Tu musíte pochopiť, že k "zabíjaniu" baktérií dochádza iba vtedy, keď sa liek používa na určený účel. Ale čo vlastne máme?

Príčiny rezistencie na antibiotiká

Tu sa dostávame k hlavnej otázke, kto je vinný za to, že baktérie pri pôsobení antibakteriálnych látok neumierajú, ale sú priam znovuzrodené, pričom získavajú nové vlastnosti, ktoré ľudstvu ani zďaleka nepomáhajú? Čo vyvoláva také zmeny, ku ktorým dochádza pri mikroorganizmoch, ktoré sú príčinou mnohých chorôb, s ktorými ľudstvo bojuje už desaťročia?

Je zrejmé, že skutočným dôvodom rozvoja rezistencie na antibiotiká je schopnosť živých organizmov prežiť v rôznych podmienkach a prispôsobiť sa im rôznymi spôsobmi. Ale koniec koncov, baktérie nemajú schopnosť vyhnúť sa smrtiacemu projektilu tvárou v tvár antibiotiku, ktoré by im teoreticky malo priniesť smrť. Ako to teda je, že nielen prežívajú, ale súbežne so zlepšovaním farmaceutických technológií sa aj zlepšujú?

Musíte pochopiť, že ak existuje problém (v našom prípade vývoj rezistencie na antibiotiká u patogénnych mikroorganizmov), potom existujú provokujúce faktory, ktoré na to vytvárajú podmienky. Práve v tomto čísle sa teraz pokúsime prísť na to.

Faktory vývoja rezistencie na antibiotiká

Keď človek príde k lekárovi so zdravotnými sťažnosťami, očakáva kvalifikovanú pomoc od špecialistu. Pokiaľ ide o infekcie dýchacích ciest alebo iné bakteriálne infekcie, úlohou lekára je predpísať účinné antibiotikum, ktoré nedovolí ochoreniu progredovať, a určiť na tento účel potrebné dávkovanie.

Výber liekov u lekára je pomerne veľký, ale ako presne určiť liek, ktorý skutočne pomôže vyrovnať sa s infekciou? Na jednej strane je pre opodstatnené predpisovanie antimikrobiálneho lieku potrebné najskôr zistiť typ patogénu, podľa etiotropného konceptu výberu lieku, ktorý sa považuje za najsprávnejší. Ale na druhej strane to môže trvať až 3 a viac dní, pričom najdôležitejšou podmienkou úspešného vyliečenia je včasná terapia skoré dátumy choroba.

Lekárovi nezostáva nič iné, len v prvých dňoch po stanovení diagnózy konať takmer náhodne, aby chorobu nejako spomalil a zabránil jej šíreniu do iných orgánov (empirický prístup). Pri predpisovaní ambulantnej liečby lekár predpokladá, že pôvodcom konkrétneho ochorenia môžu byť určité druhy baktérií. To je dôvod pre počiatočnú voľbu lieku. Vymenovanie sa môže zmeniť v závislosti od výsledkov analýzy patogénu.

A je dobré, ak je lekársky predpis potvrdený výsledkami testov. V opačnom prípade sa stratí nielen čas. Faktom je, že pre úspešnú liečbu existuje ďalšia nevyhnutná podmienka - úplná deaktivácia (v lekárskej terminológii existuje pojem "ožarovanie") patogénnych mikroorganizmov. Ak sa tak nestane, mikróby, ktoré prežili, jednoducho „ochorejú“ a vytvoria si akúsi imunitu voči účinnej látke antimikrobiálneho lieku, ktorý im „ochorenie“ spôsobil. Je to rovnako prirodzené ako tvorba protilátok v ľudskom tele.

Ukazuje sa, že pri nesprávnom výbere antibiotika alebo neúčinnosti dávkovania a podávania lieku patogénne mikroorganizmy nemusia zomrieť, ale zmeniť alebo získať schopnosti, ktoré pre ne predtým neboli charakteristické. Rozmnožovaním tvoria takéto baktérie celé populácie kmeňov, ktoré sú rezistentné voči antibiotikám určitej skupiny, t.j. baktérie odolné voči antibiotikám.

Ďalším faktorom negatívne ovplyvňujúcim citlivosť patogénnych mikroorganizmov na účinky antibakteriálnych liečiv je používanie AMP v chove zvierat a vo veterinárnej medicíne. Používanie antibiotík v týchto oblastiach nie je vždy opodstatnené. Okrem toho sa určenie pôvodcu ochorenia vo väčšine prípadov neuskutočňuje alebo sa nevykonáva s oneskorením, pretože antibiotiká sa liečia najmä u zvierat, ktoré sú v dosť vážnom stave, keď čas je všetko, a nie je možno počkať na výsledky testov. A na dedine nemá veterinár vždy ani takúto možnosť, preto koná „naslepo“.

Ale to by nebolo nič, len je tu ďalší veľký problém - ľudská mentalita, keď je každý svojim lekárom. Navyše rozvoj informačných technológií a možnosť nakupovať väčšinu antibiotík bez lekárskeho predpisu tento problém len prehlbujú. A ak uvážime, že máme viac nekvalifikovaných lekárov samoukov ako tých, ktorí prísne dodržiavajú predpisy a odporúčania lekára, problém sa stáva globálnym.

Mechanizmy rezistencie na antibiotiká

V poslednom čase sa antibiotická rezistencia stala problémom číslo jeden vo farmaceutickom priemysle, ktorý sa podieľa na vývoji antimikrobiálnych látok. Ide o to, že je charakteristická pre takmer všetky známe odrody baktérií, a preto je antibiotická terapia čoraz menej účinná. Bežné patogény ako stafylokoky, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Proteus majú rezistentné kmene, ktoré sú bežnejšie ako ich predkovia vystavení antibiotikám.

Odolnosť voči rôznym skupinám antibiotík, ba dokonca aj voči jednotlivým liekom sa vyvíja rôznymi spôsobmi. Staré dobré penicilíny a tetracyklíny, ako aj novší vývoj vo forme cefalosporínov a aminoglykozidov, sa vyznačujú pomalým rozvojom rezistencie na antibiotiká, súbežne s tým ich terapeutický účinok. Čo sa nedá povedať o takýchto liekoch, ktorých účinnou látkou je streptomycín, erytromycín, rimfampicín a linkomycín. Odolnosť voči týmto liekom sa rýchlo rozvíja, a preto je potrebné vymenovanie zmeniť aj v priebehu liečby, bez čakania na jej dokončenie. To isté platí pre lieky oleandomycín a fusidín.

To všetko naznačuje, že mechanizmy vývoja antibiotickej rezistencie na rôzne lieky sú výrazne odlišné. Pokúsme sa zistiť, aké vlastnosti baktérií (prirodzených alebo získaných) neumožňujú antibiotikám produkovať ich ožarovanie, ako bolo pôvodne zamýšľané.

Na začiatok určme, že rezistencia baktérie môže byť prirodzená (ochranné funkcie, ktoré jej boli priznané na začiatku) a získaná, o čom sme hovorili vyššie. Doteraz sme hovorili najmä o skutočnej antibiotickej rezistencii spojenej s charakteristikami mikroorganizmu, a nie s nesprávnym výberom či predpisovaním lieku (v tomto prípade hovoríme o falošnej antibiotickej rezistencii).

Každá živá bytosť, vrátane prvokov, má svoju jedinečnú štruktúru a niektoré vlastnosti, ktoré jej umožňujú prežiť. To všetko je dané geneticky a odovzdáva sa z generácie na generáciu. Prirodzená odolnosť voči špecifickým účinným látkam antibiotík je podmienená aj geneticky. Navyše u rôznych typov baktérií je rezistencia nasmerovaná na určitý typ liekov, čo je dôvodom pre vývoj rôznych skupín antibiotík, ktoré ovplyvňujú konkrétny typ baktérií.

Faktory, ktoré spôsobujú prirodzený odpor, môžu byť rôzne. Napríklad štruktúra proteínového obalu mikroorganizmu môže byť taká, že sa s ním antibiotikum nedokáže vyrovnať. Ale antibiotiká môžu ovplyvniť iba molekulu proteínu, zničiť ju a spôsobiť smrť mikroorganizmu. rozvoj účinné antibiotiká znamená brať do úvahy štruktúru bakteriálnych proteínov, proti ktorým je liek namierený.

Napríklad antibiotická rezistencia stafylokokov voči aminoglykozidom je spôsobená skutočnosťou, že tieto nemôžu preniknúť cez mikrobiálnu membránu.

Celý povrch mikróbov je pokrytý receptormi, s určitými typmi, na ktoré sa AMP viažu. Malý počet vhodných receptorov alebo ich úplná absencia vedie k tomu, že nedochádza k väzbe, a teda nedochádza k antibakteriálnemu účinku.

Medzi inými receptormi sú tie, ktoré slúžia ako akýsi maják pre antibiotikum, signalizujúci umiestnenie baktérie. Neprítomnosť takýchto receptorov umožňuje mikroorganizmu skryť sa pred nebezpečenstvom vo forme AMP, čo je druh maskovania.

Niektoré mikroorganizmy majú prirodzenú schopnosť aktívne odstraňovať AMP z bunky. Táto schopnosť sa nazýva eflux a charakterizuje odolnosť Pseudomonas aeruginosa proti karbapenémom.

Biochemický mechanizmus rezistencie na antibiotiká

Okrem vyššie uvedených prirodzených mechanizmov rozvoja antibiotickej rezistencie existuje ešte jeden, ktorý nie je spojený so štruktúrou bakteriálnej bunky, ale s jej funkčnosťou.

Faktom je, že baktérie v tele môžu produkovať enzýmy, ktoré môžu mať negatívny vplyv na molekuly účinnej látky AMP a znížiť jej účinnosť. Pri interakcii s takýmto antibiotikom trpia aj baktérie, ich pôsobenie je výrazne oslabené, čo vytvára vzhľad liečby infekcie. Nositeľom bakteriálnej infekcie však pacient zostáva ešte nejaký čas po takzvanom „zotavení“.

V tomto prípade máme do činenia s modifikáciou antibiotika, v dôsledku ktorej sa stáva neaktívnym proti tomuto druhu baktérií. Produkované enzýmy odlišné typy baktérie sa môžu líšiť. Stafylokoky sa vyznačujú syntézou beta-laktamázy, ktorá vyvoláva prasknutie laktemového kruhu antibiotík. penicilínová séria. Produkcia acetyltransferázy môže vysvetliť rezistenciu gramnegatívnych baktérií na chloramfenikol atď.

Získaná rezistencia na antibiotiká

Baktériám, podobne ako iným organizmom, nie je evolúcia žiadnou neznámou. V reakcii na "vojenské" akcie proti nim môžu mikroorganizmy zmeniť svoju štruktúru alebo začať syntetizovať také množstvo enzýmovej látky, ktorá môže nielen znížiť účinnosť lieku, ale aj úplne zničiť. Napríklad aktívna produkcia alanín transferázy spôsobuje, že cykloserín je neúčinný proti baktériám, ktoré ho produkujú vo veľkých množstvách.

Antibiotická rezistencia môže vzniknúť aj v dôsledku modifikácie štruktúry proteínovej bunky, ktorá je zároveň jej receptorom, na ktorý sa musí AMP viazať. Tie. tento typ proteínu môže chýbať v bakteriálnom chromozóme alebo zmeniť jeho vlastnosti, v dôsledku čoho sa spojenie medzi baktériou a antibiotikom stáva nemožným. Napríklad strata alebo zmena proteínu viažuceho penicilín spôsobuje necitlivosť na penicilíny a cefalosporíny.

V dôsledku vývoja a aktivácie ochranných funkcií u baktérií, ktoré boli predtým vystavené deštruktívnemu pôsobeniu určitého typu antibiotík, sa mení permeabilita bunkovej membrány. To sa dá dosiahnuť redukciou kanálov, cez ktoré môžu účinné látky AMP prenikať do bunky. Práve tieto vlastnosti sú zodpovedné za necitlivosť streptokokov na beta-laktámové antibiotiká.

Antibiotiká môžu ovplyvniť bunkový metabolizmus baktérií. V reakcii na to sa niektoré mikroorganizmy naučili zaobísť sa bez chemických reakcií, ktoré antibiotikum ovplyvňuje, čo je tiež samostatný mechanizmus rozvoja rezistencie na antibiotiká, ktorý si vyžaduje neustále sledovanie.

Niekedy baktérie idú na určitý trik. Naviazaním na hustú látku sa spájajú do spoločenstiev nazývaných biofilmy. Ako súčasť komunity sú menej citliví na antibiotiká a môžu bezpečne tolerovať dávky, ktoré sú smrteľné pre jednu baktériu, ktorá žije mimo „kolektívu“.

Ďalšou možnosťou je spojiť mikroorganizmy do skupín na povrchu polotekutého média. Aj po delení buniek zostáva časť bakteriálnej „rodiny“ v rámci „skupiny“, na ktorú antibiotiká nezaberajú.

Gény rezistencie na antibiotiká

Existujú koncepty genetickej a negenetickej liekovej rezistencie. S tým druhým máme do činenia, keď uvažujeme o baktériách s neaktívnym metabolizmom, ktoré za normálnych podmienok nie sú náchylné na reprodukciu. Takéto baktérie si môžu vyvinúť antibiotickú rezistenciu na určité typy liekov, táto schopnosť sa však neprenáša na ich potomstvo, pretože nie je geneticky začlenená.

To je charakteristické pre patogénne mikroorganizmy, ktoré spôsobujú tuberkulózu. Človek sa môže nakaziť a dlhé roky si chorobu neuvedomuje, kým mu z nejakého dôvodu nezlyhá imunita. To je impulzom pre reprodukciu mykobaktérií a progresiu ochorenia. Ale na liečbu tuberkulózy sa používajú všetky rovnaké lieky, pretože bakteriálne potomstvo je na ne stále citlivé.

Rovnako je to aj so stratou bielkovín v zložení bunkovej steny mikroorganizmov. Opäť si spomeňte na baktérie, ktoré sú citlivé na penicilín. Penicilíny inhibujú syntézu proteínu, ktorý slúži na stavbu bunkovej membrány. Pod vplyvom AMP penicilínovej série môžu mikroorganizmy stratiť bunkovú stenu, ktorej stavebným materiálom je proteín viažuci penicilín. Takéto baktérie sa stávajú odolnými voči penicilínom a cefalosporínom, ktoré sa už nemajú na čo viazať. Tento jav je dočasný, nesúvisí s mutáciou génov a prenosom modifikovaného génu dedením. S príchodom bunkovej steny charakteristickej pre predchádzajúce populácie sa rezistencia na antibiotiká u takýchto baktérií vytráca.

Hovorí sa, že genetická rezistencia na antibiotiká nastáva, keď sa zmeny v bunkách a metabolizmus v nich vyskytujú na úrovni génov. Génové mutácie môžu spôsobiť zmeny v štruktúre bunkovej membrány, vyvolať produkciu enzýmov, ktoré chránia baktérie pred antibiotikami, a tiež zmeniť počet a vlastnosti bakteriálnych bunkových receptorov.

Existujú 2 spôsoby vývoja udalostí: chromozomálne a extrachromozomálne. Ak dôjde k génovej mutácii v tej časti chromozómu, ktorá je zodpovedná za citlivosť na antibiotiká, hovorí sa o chromozomálnej antibiotickej rezistencii. Sama o sebe sa takáto mutácia vyskytuje extrémne zriedkavo, zvyčajne je spôsobená pôsobením liekov, ale opäť nie vždy. Je veľmi ťažké kontrolovať tento proces.

Chromozomálne mutácie sa môžu prenášať z generácie na generáciu, čím sa postupne vytvárajú určité kmene (variety) baktérií, ktoré sú odolné voči určitému antibiotiku.

Vinníkmi extrachromozomálnej rezistencie na antibiotiká sú genetické prvky, ktoré existujú mimo chromozómov a nazývajú sa plazmidy. Práve tieto prvky obsahujú gény zodpovedné za produkciu enzýmov a priepustnosť bakteriálnej steny.

Antibiotická rezistencia je najčastejšie výsledkom horizontálneho prenosu génov, kedy baktérie prenášajú určité gény na iné, ktoré nie sú ich potomkami. Niekedy však možno pozorovať aj nesúvisiace bodové mutácie v genóme patogénu (veľkosť 1 zo 108 v jednom procese kopírovania DNA materskej bunky, ktorý sa pozoruje počas replikácie chromozómov).

Takže na jeseň roku 2015 vedci z Číny opísali gén MCR-1 nachádzajúci sa v bravčové mäso a črevá ošípaných. Charakteristickým znakom tohto génu je možnosť jeho prenosu do iných organizmov. O nejaký čas neskôr sa rovnaký gén našiel nielen v Číne, ale aj v iných krajinách (USA, Anglicko, Malajzia, európske krajiny).

Gény rezistencie na antibiotiká môžu stimulovať produkciu enzýmov, ktoré sa predtým v tele baktérií nevytvárali. Napríklad enzým NDM-1 (metal-beta-laktamáza 1), objavený v baktérii Klebsiella pneumoniae v roku 2008. Prvýkrát bol objavený v baktériách pôvodom z Indie. Ale v nasledujúcich rokoch bol enzým poskytujúci antibiotickú rezistenciu voči väčšine AMP nájdený aj v mikroorganizmoch v iných krajinách (Veľká Británia, Pakistan, USA, Japonsko, Kanada).

Patogénne mikroorganizmy môžu vykazovať rezistenciu na určité lieky alebo skupiny antibiotík, ako aj na rôzne skupiny liekov. Existuje niečo ako krížová antibiotická rezistencia, keď sa mikroorganizmy stanú necitlivými na lieky s podobnou chemickou štruktúrou alebo mechanizmom účinku na baktérie.

Antibiotická rezistencia stafylokokov

Stafylokoková infekcia sa považuje za jednu z najbežnejších infekcií získaných v komunite. Avšak aj v nemocničných podmienkach možno na povrchoch rôznych predmetov nájsť asi 45 rôznych kmeňov stafylokokov. To naznačuje, že boj proti tejto infekcii je pre zdravotníckych pracovníkov takmer prioritou.

Náročnosť tejto úlohy spočíva v tom, že väčšina kmeňov najpatogénnejších stafylokokov Staphylococcus epidermidis a Staphylococcus aureus je odolná voči mnohým typom antibiotík. A počet takýchto kmeňov každým rokom rastie.

Schopnosť stafylokokov k viacnásobným genetickým mutáciám v závislosti od podmienok biotopu ich robí prakticky nezraniteľnými. Mutácie sa prenášajú na potomkov a v krátkom čase vznikajú celé generácie infekčných agens rezistentných na antimikrobiálne lieky z rodu Staphylococcus.

Najväčším problémom sú kmene rezistentné na meticilín, ktoré sú odolné nielen voči beta-laktámom (beta-laktámové antibiotiká: niektoré podskupiny penicilínov, cefalosporínov, karbapenémov a monobaktámov), ale aj voči iným typom AMP: tetracyklínom, makrolidom, linkozamidom, aminoglykozidy, fluorochinolóny, chloramfenikol.

Po dlhú dobu bolo možné infekciu zničiť iba pomocou glykopeptidov. V súčasnosti sa problém antibiotickej rezistencie takýchto kmeňov stafylokokov rieši pomocou nového typu AMP - oxazolidinónov, ktorých významným predstaviteľom je linezolid.

Metódy stanovenia rezistencie na antibiotiká

Pri vytváraní nových antibakteriálnych liekov je veľmi dôležité jasne definovať ich vlastnosti: ako pôsobia a proti ktorým baktériám sú účinné. To sa dá určiť iba pomocou laboratórnych testov.

Testovanie rezistencie na antibiotiká možno vykonať pomocou rôzne metódy, z ktorých najobľúbenejšie sú:

• Disková metóda alebo AMP difúzia do agaru podľa Kirby-Bayera
• Metóda sériového riedenia
• Genetická identifikácia mutácií spôsobujúcich rezistenciu voči liekom.

Prvá metóda je zďaleka najbežnejšia kvôli jej nízkym nákladom a jednoduchosti vykonávania. Podstatou diskovej metódy je, že kmene baktérií izolované ako výsledok výskumu sa umiestnia do živného média s dostatočnou hustotou a prikryjú sa papierovými diskami napustenými roztokom AMP. Koncentrácia antibiotika na diskoch je rôzna, takže keď liečivo difunduje do bakteriálneho prostredia, možno pozorovať koncentračný gradient. Podľa veľkosti zóny neprítomnosti rastu mikroorganizmov je možné posúdiť aktivitu liečiva a vypočítať účinnú dávku.

Variantom diskovej metódy je E-test. V tomto prípade sa namiesto diskov používajú polymérové ​​platne, na ktoré sa aplikuje určitá koncentrácia antibiotika.

Nevýhodou týchto metód je nepresnosť výpočtov spojená so závislosťou koncentračného gradientu od rôznych podmienok (hustota média, teplota, kyslosť, obsah vápnika a horčíka a pod.).

Metóda sériového riedenia je založená na vytvorení niekoľkých variantov kvapalného alebo pevného média obsahujúceho rôzne koncentrácie testovaného liečiva. Každá z možností je naplnená určitým množstvom študovaného bakteriálneho materiálu. Na konci inkubačnej doby sa hodnotí rast baktérií alebo ich absencia. Táto metóda vám umožňuje určiť minimálnu účinnú dávku lieku.

Metódu je možné zjednodušiť tak, že sa ako vzorka odoberú iba 2 médiá, ktorých koncentrácia bude čo najbližšie k minimu požadovanému na inaktiváciu baktérií.

Metóda sériového riedenia sa považuje za zlatý štandard na stanovenie rezistencie na antibiotiká. Ale kvôli vysokým nákladom a zložitosti nie je vždy použiteľný v domácej farmakológii.

Technika identifikácie mutácií poskytuje informácie o prítomnosti modifikovaných génov v konkrétnom kmeni baktérií, ktoré prispievajú k rozvoju antibiotickej rezistencie na špecifické lieky, a v tomto ohľade k systematizácii vznikajúcich situácií, berúc do úvahy podobnosť fenotypových prejavov.

Táto metóda sa vyznačuje vysokými nákladmi na testovacie systémy na jej vykonanie, avšak jej hodnotou pre prognózovanie genetické mutácie u baktérií je nepopierateľné.

Bez ohľadu na to, aké účinné sú vyššie uvedené metódy na štúdium rezistencie na antibiotiká, nemôžu plne odrážať obraz, ktorý sa rozvinie v živom organizme. A ak zoberieme do úvahy aj fakt, že telo každého človeka je individuálne, procesy distribúcie a metabolizmu drog v ňom môžu prebiehať rôznymi spôsobmi, experimentálny obraz je veľmi vzdialený tomu reálnemu.

Spôsoby, ako prekonať rezistenciu na antibiotiká

Bez ohľadu na to, aký dobrý je ten alebo onen liek, ale s postojom, ktorý máme k liečbe, nemožno vylúčiť skutočnosť, že v určitom okamihu sa citlivosť patogénnych mikroorganizmov na ňu môže zmeniť. Vytvorenie nových liekov s rovnakými účinnými látkami tiež nerieši problém rezistencie na antibiotiká. A k novým generáciám liekov postupne slabne citlivosť mikroorganizmov s častými neopodstatnenými alebo nesprávnymi predpismi.

Prelomom v tomto smere je vynález kombinované lieky ktoré sa nazývajú chránené. Ich použitie je opodstatnené vo vzťahu k baktériám, ktoré produkujú enzýmy, ktoré sú deštruktívne pre bežné antibiotiká. Ochrana populárnych antibiotík sa vykonáva zahrnutím špeciálnych činidiel do zloženia nového lieku (napríklad inhibítory enzýmov, ktoré sú nebezpečné pre určitý typ AMP), ktoré zastavia produkciu týchto enzýmov baktériami a zabránia tomu, aby liek sa odstráni z bunky pomocou membránovej pumpy.

Ako inhibítory beta-laktamázy sa zvyčajne používa kyselina klavulanová alebo sulbaktám. Pridávajú sa do beta-laktámových antibiotík, čím sa zvyšuje ich účinnosť.

V súčasnosti sa vyvíjajú lieky, ktoré dokážu ovplyvniť nielen jednotlivé baktérie, ale aj tie, ktoré sa zjednotili v skupinách. Proti baktériám v biofilme možno bojovať až po jeho zničení a uvoľnení organizmov, ktoré boli predtým spojené chemickými signálmi. Pokiaľ ide o možnosť deštrukcie biofilmu, vedci uvažujú o takom type liekov, ako sú bakteriofágy.

Boj proti iným bakteriálnym „skupinám“ sa uskutočňuje ich prenosom do tekutého média, kde mikroorganizmy začínajú existovať oddelene a teraz sa s nimi dá bojovať bežnými liekmi.

Tvárou v tvár fenoménu rezistencie počas medikamentóznej liečby lekári riešia problém predpisovania rôznych liekov, ktoré sú účinné proti izolovaným baktériám, ale s iným mechanizmom účinku na patogénnu mikroflóru. Napríklad lieky s baktericídnym a bakteriostatickým účinkom sa používajú súčasne alebo sa jeden liek nahradí iným z inej skupiny.

Prevencia rezistencie na antibiotiká

Hlavným cieľom antibiotickej terapie je úplné zničenie populácie patogénnych baktérií v tele. Tento problém možno vyriešiť iba predpisovaním účinných antimikrobiálnych liekov.

Účinnosť lieku, respektíve, je daná spektrom jeho aktivity (či je identifikovaný patogén zaradený do tohto spektra), možnosťami prekonania mechanizmov antibiotickej rezistencie, optimálne zvoleným dávkovacím režimom, pri ktorom dôjde k odumretiu patogénu. vyskytuje sa mikroflóra. Okrem toho, pri predpisovaní lieku, pravdepodobnosť vývoja vedľajšie účinky a dostupnosť liečby pre každého jednotlivého pacienta.

Pri empirickom prístupe k liečbe bakteriálnych infekcií nie je možné brať do úvahy všetky tieto body. Vyžaduje si vysokú profesionalitu lekára a neustále sledovanie informácií o infekciách a účinné lieky bojovať proti nim, aby vymenovanie nebolo neopodstatnené a neviedlo k rozvoju rezistencie na antibiotiká.

Tvorba vybavená špičkovým vybavením zdravotnícke strediská umožňuje praktizovať etiotropnú liečbu, kedy sa najskôr v kratšom čase zistí patogén a následne sa predpíše účinný liek.

Možno zvážiť prevenciu rezistencie na antibiotiká a kontrolu predpisovania liekov. Napríklad pri ARVI nie je predpisovanie antibiotík nijako opodstatnené, ale prispieva k rozvoju antibiotickej rezistencie mikroorganizmov, ktoré sú zatiaľ v „spánkovom“ stave. Faktom je, že antibiotiká môžu vyvolať oslabenie imunitného systému, čo následne spôsobí množenie bakteriálnej infekcie, ktorá sa ukrýva v tele alebo sa doň dostala zvonku.

Je veľmi dôležité, aby predpísané lieky zodpovedali cieľu, ktorý sa má dosiahnuť. Aj liek predpísaný na profylaktické účely musí mať všetky vlastnosti potrebné na zničenie patogénnej mikroflóry. Náhodný výber lieku môže nielen nepriniesť očakávaný účinok, ale aj zhoršiť situáciu vývojom rezistencie určitého typu baktérií na liek.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať dávkovaniu. Malé dávky, neúčinné v boji proti infekcii, opäť vedú k vytvoreniu rezistencie patogénov na antibiotiká. Ale ani to by ste nemali preháňať, pretože počas antibiotickej terapie je vysoká pravdepodobnosť vzniku toxických účinkov a anafylaktických reakcií, ktoré sú pre pacienta život ohrozujúce. Najmä ak sa liečba vykonáva ambulantne pri absencii kontroly zo strany zdravotníckeho personálu.

Prostredníctvom médií je potrebné ľuďom sprostredkovať nebezpečenstvo samoliečby antibiotikami, ako aj neúplnú liečbu, kedy baktérie neumierajú, ale len sa stávajú menej aktívnymi s rozvinutým mechanizmom antibiotickej rezistencie. Rovnaký účinok majú lacné nelicencované lieky, ktoré nelegálne farmaceutické spoločnosti umiestňujú ako rozpočtové analógy už existujúcich liekov.

Za vysoko účinné opatrenie na prevenciu antibiotickej rezistencie sa považuje neustále sledovanie existujúcich infekčných patogénov a vývoja antibiotickej rezistencie u nich, a to nielen na úrovni okresu či kraja, ale aj v rámci celej republiky (a dokonca aj celej SR). svet). Bohužiaľ, toto je len sen.

Na Ukrajine neexistuje systém kontroly infekcií ako taký. Bolo prijatých len niekoľko ustanovení, z ktorých jedno (už v roku 2007!) týkajúce sa pôrodníckych nemocníc stanovuje zavedenie rôznych metód monitorovania nozokomiálnych nákaz. Všetko však opäť závisí od financií a takéto štúdium sa spravidla neuskutočňuje v teréne, nehovoriac o lekároch z iných odvetví medicíny.

IN Ruská federácia s väčšou zodpovednosťou sa riešil problém antibiotickej rezistencie a dôkazom toho je projekt „Mapa antimikrobiálnej rezistencie v Rusku“. Na výskume v tejto oblasti sa podieľali také veľké organizácie ako Výskumný ústav antimikrobiálnej chemoterapie, Medziregionálna asociácia mikrobiológie a antimikrobiálnej chemoterapie a Vedecko-metodické centrum pre monitorovanie antibiotickej rezistencie, zriadené z iniciatívy Spolkového zdravotníckeho úradu, ktoré zbierali tzv. informácie a ich systematizácia na vyplnenie mapy antibiotickej rezistencie.a sociálny rozvoj.

Informácie poskytované v rámci projektu sú neustále aktualizované a sú dostupné všetkým užívateľom, ktorí potrebujú informácie o antibiotickej rezistencii a účinnú liečbu infekčné choroby.

Pochopenie toho, aká dôležitá je dnes otázka znižovania citlivosti patogénov a hľadanie riešenia tohto problému, prichádza postupne. Ale toto je už prvý krok k účinnému boju proti problému nazývanému „antibiotická rezistencia“. A tento krok je mimoriadne dôležitý.

Je dôležité vedieť!

Prírodné antibiotiká nielenže neoslabujú obranyschopnosť organizmu, ale skôr ho posilňujú. Antibiotiká prírodného pôvodu už dlho pomáhajú bojovať proti rôzne choroby. Objavom antibiotík v 20. storočí a veľkovýrobou syntetických antibakteriálnych liečiv sa medicína naučila riešiť ťažké a nevyliečiteľné choroby.